Soutenance mémoire
Préparation de monofluoroalcènes par substitution allylique métallocatalysée des 3,3-difluoropropènes
Préparation de monofluoroalcènes par substitution allylique métallocatalysée des 3,3-difluoropropènes
Introduction
Les peptides et les protéines sont, au cours des dernières années, devenus des candidats de choix comme médicaments en vertu de leur capacité à donner une action ciblée et efficace.126 Cependant, ceux-ci ne sont que très rarement administrés par voie orale, car ils sont rapidement dégradés dans l’estomac par hydrolyse des amides par les peptidases, ce qui s’associe à une perte drastique de leur activité.127 L’administration dite « parentérale » doit donc être privilégiée, soit généralement par voie intraveineuse. Or, du point de vue du patient, surtout dans le cas d’un traitement quotidien, l’administration par voie orale est hautement préférable.128 La stabilité de ces peptides dans le tractus gastro-intestinal pourrait être augmentée en remplaçant certaines des liaisons peptidiques par un motif non hydrolysable, par exemple le monofluoroalcène.16a,129 Ces nouveaux composés sont appelés des pseudopeptides et leur utilité n’est plus à démontrer. Cette stratégie a notamment été mise à l’œuvre dans l’élaboration d’un composé actif à titre d’inhibiteur de fusion du VIH (Figure 2.1).Le choix du monofluoroalcène comme isostère de la liaison amide, outre le fait qu’il soit non hydrolysable, s’explique par la forte analogie qui existe entre les deux motifs, autant sur le plan structurel qu’électronique
D’abord d’un point de vue structurel, la liaison amide et le monofluoroalcène présentent une taille similaire (amide : C=O = 1,228 Å, C-N = 1,368 Å; fluoroalcène : C-F = 1,376 Å, C=C = 1,333 Å) de même qu’un certain niveau de rigidité. Cette rigidité s’explique d’une part par la liaison double C=C présente dans le monofluoroalcène et d’autre part par la liaison C-N qui présente un caractère double dans l’hybride de résonance des amides, attribuable à la contribution de la forme limite de résonance de type imidate zwitterionique. D’un point de vue électronique, on remarquera la présence d’une forte densité électronique centrée respectivement sur l’atome d’oxygène et l’atome de fluor des deux motifs. Quoique de module nettement inférieur à celui de la liaison amide, le vecteur de polarité global du monofluoroalcène présente cependant la même orientation. De plus, le monofluoroalcène conserve l’aptitude à faire une liaison hydrogène par le biais de l’atome du fluor.97b Prises ensemble, ces propriétés électroniques font du monofluoroalcène un isostère de la liaison amide plus fidèle qu’un simple alcène.131,132 Les monofluoroalcènes Z miment la forme transoïde de la liaison amide, alors que les monofluoroalcènes E agissent à titre d’analogues figés du conformère cisoïde.133 D’ordre général, en plus de leur application dans les pseudopeptides, les monofluoroalcènes sont fréquemment employés en chimie médicinale,65a,131,134 mais aussi en chimie des matériaux.L’intérêt pour les molécules présentant un monofluoroalcène dans leur structure est la motivation derrière le développement de méthodes plus efficaces pour leur préparation. Plusieurs approches peuvent être considérées et notre groupe de recherche a établi une liste exhaustive de toutes les méthodes existantes pour la synthèse des monofluoroalcènes, autant pour les monofluoroalcènes di-, tri- et tétrasubstitués.16 Alors que certaines voies de synthèse reposent sur l’utilisation de précurseurs préalablement fluorés, d’autres méthodes voient le lien C-F se construire au cours du processus (Schéma 2.1).Notre laboratoire s’intéresse à la préparation de fluoroalcènes depuis plusieurs années déjà. La première approche ayant été développée repose sur la fonctionnalisation de gem-difluoroalcènes pour éventuellement mener à des dérivés de la famille des β-fluorostyrènes (Schéma 2.2).136 Une des variantes de cette voie de synthèse aura permis la préparation d’une série d’analogues fluorés du Tamoxifène,137 lequel est un modulateur des récepteurs de l’œstrogène utilisé en première ligne dans le traitement des cancers du sein hormonodépendants.
Schéma 2.2. Contributions de notre laboratoire relatives à la synthèse de β-fluorostyrènes à partir d’alcènes gem-difluorés et application à la synthèse d’analogues du Tamoxifène.
La seconde approche étudiée par notre groupe de recheche est la substitution allylique des 3,3-difluoropropènes, celle-ci pouvant être subdivisée en deux volets.139 Quoique déjà étayée à la section 1.2.2, rappelons les points clés de cette chimie. Le premier scénario est celui dans lequel des nucléophiles lithiés sont employés, où une SN2’ associée à l’éjection d’un fluorure est alors permise.58 Les nucléophiles sont toutefois fortement basiques, ce qui limite leur compatibilité envers différents groupements fonctionnels. Le second repose sur l’utilisation d’un catalyseur de palladium et permet la substitution nucléophile via le passage par un intermédiaire de type π-allyle.56 Des β-aminomonofluoroalcènes ont pu être préparés par le biais de ces deux méthodes et celles-ci s’avèrent complémentaires (Schéma 2.3). En effet, seuls les amidures de lithium dérivés d’amines aromatiques mènent à de bons rendements dans le système non catalysé tandis que seules les amines aliphatiques donnent de bons résultats dans la réaction catalysée au palladium.
Schéma 2.3. Complémentarité de la méthode reposant sur l’utilisation de sels de lithium et de celle catalysée au palladium pour la synthèse de β-aminomonofluoroalcènes.
Au moment d’entamer ces travaux, le système catalysé au palladium n’avait pas encore été étendu à l’emploi d’autres types de nucléophiles et nous cherchions à développer un système plus général pour la préparation des monofluoroalcènes β-substitués. Un regard aux travaux de Brown et Gouverneur nous a appris qu’alors que la substitution nucléophile des 3-fluoropropènes peut se faire par le biais de la catalyse au palladium (voir Schéma 1.22, p. 21),52 la même transformation est permise sous l’action d’un catalyseur de platine (voir Schéma 1.23, p. 21).53 Non seulement la substitution est-elle possible avec les amines aliphatiques et aromatiques, la gamme de nucléophiles inclut également les malonates et les phénolates. Vu la forte analogie avec notre système, nous nous sommes donc interrogés à savoir si une espèce de platine serait apte à catalyser la substitution nucléophile des 3,3-difluoropropènes (Schéma 2.4), tout en gardant en tête que le lien C-F à rompre est ici vraisemblablement plus fort.6
Schéma 2.4. Identification d’une voie de synthèse potentielle des monofluoroalcènes β-substitués par analogie de la catalyse au palladium et au platine.
Alors qu’il a déjà été observé que le platine est apte à faire une addition oxydante dans les liens C(sp2)-F via les couples Pt(0)/Pt(II) et Pt(II)/Pt(IV), ceci est pratiquement exclusivement limité aux substrats perfluorés.20a-c,g Le produit final de la réaction et le catalyseur de platine devraient donc être compatibles dans la transformation que nous proposons.
Résultats et discussion
Catalyse au platine
Une série de 3,3-difluoropropènes a dû être préparée aux fins de la présente étude (Schéma 2.5). La stratégie employée est la même que celle qui avait été privilégiée lors des travaux sur la substitution allylique des 3,3-difluoropropènes catalysée au palladium.56 La séquence réactionnelle débute par la conversion d’une cétone en sa N-n-butylimine correspondante, qui est ensuite exposée au Selectfluor afin d’en permettre la double α-fluoration. L’hydrolyse de l’imine pour retrouver la cétone suivie d’une réaction d’oléfination de Wittig complète la voie de synthèse. Le dérivé de la thiochroman-4-one 2.8 a toutefois dû être préparé via une séquence réactionnelle modifiée vu l’incompatibilité des thioéthers avec le Selectfluor.140 Deux monofluorations séquentielles de la thiochroman-4-one à l’aide du NFSI via le passage pas des énolates de lithium ont été privilégiées.
Nous avons par la suite décidé de concentrer nos premiers efforts sur l’utilisation de nucléophiles aminés dans cette nouvelle réaction de substitution allylique des 3,3-difluoropropènes catalysée au platine. Nous avons opté pour la réaction entre le 3,3-difluoropropène 2.1 et la morpholine comme modèle pour l’optimisation des conditions réactionnelles, soit le même système qui avait été employé à l’époque pour l’optimisation de la réaction catalysée au palladium.56 Le β-aminomonofluoroalcène attendu 2.12 est donc bien caractérisé, tout comme le sont les éventuels produits secondaires. Pour ce qui est du catalyseur, nous avons opté pour le Pt(PPh3)4, notamment car il s’agit d’un complexe organométallique commercial, ce qui donnerait un attrait supplémentaire à notre méthode. Toutefois, comme la qualité du produit commercial s’est avérée inconstante, notamment en raison d’une présence importante d’oxyde de phosphine, nous avons préféré préparer le catalyseur nous-mêmes selon une procédure bien établie par simple souci de reproductibilité (Schéma 2.6).141 Ce catalyseur nous a d’ailleurs permis de reproduire quelques résultats rapportés par Brown et Gouverneur.
Comme point de départ pour l’optimisation (Tableau 2.1), nous avons donc choisi un système en tout point similaire à celui de Gouverneur, soit avec le Pt(PPh3)4 comme catalyseur dans le THF à température ambiante pendant 18 heures, ce qui n’a toutefois pas mené à la formation du monofluoroalcène 2.12 (entrée 1). Un rendement modéré de 56 % a cependant été déterminé par RMN lorsque la réaction a été effectuée à 70 °C, avec conversion complète de 2.1 (entrée 2). À ce point, nous avons immédiatement souhaité abaisser la charge catalytique (entrées 3 et 4). Ainsi, une charge catalytique de 1 % mol s’est avérée tout aussi efficace, avec un rendement RMN de 59 %. Le catalyseur de platine est toutefois essentiel à la formation du produit puisque 2.12 n’a nullement été formé lorsqu’il a été omis (entrée 5). Le prochain paramètre auquel nous nous sommes intéressés a été la stœchiométrie des réactifs. Alors que dans les conditions initiales nous utilisions 2 équivalents de morpholine, faire passer cette proportion à 5 équivalents n’a pas mené à une augmentation significative du rendement (entrée 6). Cependant, l’utilisation d’un seul équivalent de morpholine a résulté en une légère chute du rendement (entrée 7), ce Rendement isolé après purification par chromatographie sur gel de silice.
pourquoi nous avons conservé 2 équivalents de morpholine pour la suite de l’optimisation. Nous avons par la suite entrepris de déterminer le meilleur solvant pour la réaction d’amination allylique (entrées 8 à 17). On notera par ailleurs que la présence d’eau s’est montrée compatible avec la transformation (entrée 11). Le meilleur résultat a toutefois été obtenu dans un mélange équivolumique de THF et de toluène (entrée 15). L’effet de la température a été étudié et nous avons noté qu’une diminution (entrée 18) et une augmentation (entrées 19 et 20) de la température mènent tous deux à une diminution du rendement. Ceci laissait présager qu’une température différente risquait d’être optimale pour chaque combinaison d’amine et de 3,3-difluoropropène. Enfin, nous n’avons noté aucun impact positif de la présence d’un ligand bidenté ou encore d’une base organique ou inorganique sur la transformation (Tableau 2.2).
Tableau 2.2. Effet d’additifs sur l’amination allylique catalysée au platine.
Ceci étant dit, suite au processus d’optimisation, le monofluoroalcène 2.12 a donc pu être obtenu dans un rendement isolé de 68 % (Tableau 2.1, entrée 15). Ce résultat est toutefois inférieur à ce qui avait été obtenu précédemment en chimie du palladium, soit 72 %.56 Plusieurs amines ont par la suite été employées avec le 3,3-difluoropropène 2.1 (Schéma 2.7). Concernant les amines aliphatiques secondaires, l’utilisation de l’ester méthylique de la L-proline dans le THF a fourni le monofluoroalcène 2.13 dans un rendement isolé de 61 %. Quoique structurellement fort similaire, la pyrrolidine n’a pour sa part mené à la formation de 2.3 que dans un rendement RMN de 30 % dans les conditions réactionnelles de base. Cependant, augmenter la quantité de pyrrolidine a provoqué une hausse du rendement RMN à 50 % et 72 % pour l’utilisation de 5 et 10 équivalents, respectivement, ces dernières conditions ayant d’ailleurs permis d’isoler le produit attendu dans un rendement de 62 %. Un problème similaire avait été noté pour la même transformation catalysée au palladium.56 La formation de monofluoroalcènes s’est produite dans de bons à excellents rendements lors de l’utilisation d’amines acycliques. Ainsi, le monofluoroalcène 2.14 a été obtenu dans un rendement de 63 % consécutivement à l’utilisation de la diéthylamine, alors que deux N-alkylbenzylamines ont fourni 2.15 et 2.16 dans des rendements de 92 % et 59 %, respectivement. La transformation s’est toutefois avérée un échec avec plusieurs nucléophiles aminés, dont notamment la diallylamine et le 2-(méthylamino)éthanol. Ces deux amines secondaires ont le potentiel de se coordonner au catalyseur à titre de ligands bidentés, ce qui pourrait empoisonner le catalyseur et donc expliquer la faible réactivité. Un problème similaire a été observé lorsque nous avons tenté de préparer, sans succès, les monofluoroalcènes 2.19 et 2.20 avec la n-butylamine et l’allylamine, respectivement. Ici, comme les amines primaires sont plus petites que les amines secondaires, nous croyons qu’elles ont le potentiel de se lier au centre métallique et donc, encore une fois, d’empoisonner le catalyseur. Enfin, une très faible réactivité a été observée pour l’aniline et la N-méthylaniline, deux représentantes des amines aromatiques. Leur nucléophilie moindre en comparaison des amines aliphatiques pourrait être responsable de ce manque de réactivité.
aromatique, nous nous sommes concentrés sur l’utilisation de cette dernière. Le meilleur solvant que nous ayons trouvé pour cette réaction est le THF et nous avons remarqué qu’une diminution de la quantité de nucléophile à seulement 1,1 équivalent était favorable. Malgré tout, un rendement de 2.2 de seulement 27 % a pu être estimé par RMN, avec une conversion du produit de départ s’élevant à 74 % (Schéma 2.8).
Rendement estimé par RMN 19F avec le 2-fluoro-4-nitrotoluène comme étalon interne.
Schéma 2.8. Meilleur résultat pour l’amination allylique avec la N-méthylaniline.
Maintenant que nous connaissions les limites de notre système en termes d’amines pouvant être employées, nous avons tourné notre attention vers les 3,3-difluoropropènes afin de déterminer quelles modifications par rapport au 3,3-difluoropropène cyclique 2.1 allaient être tolérées. Chaque nouveau 3,3-difluoropropène a été mis en réaction avec la morpholine et la N-methylbenzylamine (Schéma 2.9), soit respectivement l’amine modèle et celle ayant mené au meilleur rendement avec 2.1. À noter toutefois que la plupart des réactions ont dû être effectuées à 110 °C. La présence du groupement méthoxy en position 6 dans le 3,3-difluoropropène 2.4 n’a pas grandement affecté la réactivité dans la mesure où les produits 2.22 et 2.23 ont pu être obtenus dans de bons rendements. La taille du cycle non aromatique semble cependant avoir un grand impact sur la réactivité. Dans le cas du dérivé de l’indan-1-one 2.5, lequel présente un cycle à 5 membres, la réaction doit d’office être effectuée à 110 °C et les rendements des produits 2.24 et 2.25 restent néanmoins inférieurs ce qui a été observé en série tétral-1-one (cycle à 6 membres). Le dérivé de la benzosubérone 2.6, avec un cycle à 7 membres, n’a pour sa part montré aucune réactivité dans notre système avec une conversion n’excédant pas 5 % même à 110 °C. Il avait déjà été remarqué que 2.6 présentait une faible réactivité dans le système catalysé au palladium.56 Nous n’avons pas d’explication claire pour ce phénomène, mais une orientation défavorable des liens C-F une fois le complexe η2 entre l’alcène et le catalyseur formé pourrait gêner l’étape d’addition oxydante.85 Finalement, nous nous sommes intéressés à l’impact qu’aurait un hétéroatome sur la réactivité s’il était intégré à même le cycle non aromatique du 3,3-difluoropropène, comme dans les composés 2.7 et 2.8, respectivement dérivés de la chroman-4-one et de la thiochroman-4-one. L’amination allylique de ces substrats s’est effectuée sans grand problème avec des rendements allant de modérés à excellents pour les monofluoroalcènes 2.28-2.31.
|
Table des matières
Chapitre 1 : Introduction
1.1 Les composés organofluorés
1.1.1 Le fluor
1.1.2 Le lien C-F
1.1.3 Applications des composés organofluorés
1.2 État de l’art
1.2.1 Défis de la chimie des composés organofluorés
1.2.1.1 Création d’un lien C-F
1.2.1.2 Élaboration de composés préalablement fluorés
1.2.1.3 Bris d’un lien C-F
1.2.2 Réactivité des fluorures allyliques
1.2.3 Réactivité des fluorures propargyliques
1.3 Concepts généraux de catalyse
1.3.1 Catalyse organométallique par addition oxydante / élimination réductrice
1.3.2 Catalyse par les métaux π-acides
1.3.3 Catalyse par les donneurs de liaisons hydrogène
1.4 Réactions communes servant de sources d’inspiration
1.4.1 Réaction de Tsuji-Trost
1.4.2 Réaction de substitution nucléophile bimoléculaire
1.4.3 Alkylation de Friedel-Crafts
1.4.4 Réaction d’hydratation d’alcynes
1.5 Objectifs de la thèse
1.5.1 Préparation de monofluoroalcènes au départ de fluorures allyliques
1.5.2 Activation C-F des fluorures propargyliques permise par les liaisons hydrogène
1.5.3 Hydratation et hydroalkoxylation des gem-difluorures propargyliques
Chapitre 2 : Préparation de monofluoroalcènes par substitution allylique métallocatalysée des 3,3-difluoropropènes
2.1 Introduction
2.2 Résultats et discussion
2.2.1 Catalyse au platine
2.2.2 Catalyse au nickel
2.3 Conclusion
2.4 Partie expérimentale
2.4.1 Commentaires généraux
2.4.2 Synthèse des α,α-difluorocétones
2.4.3 Synthèse des 3,3-difluoropropènes
2.4.4 Synthèse d’une amine benzylique
2.4.5 Amination allylique des 3,3-difluoropropènes
Chapitre 3 : Préparation de monofluoroalcènes par substitution allylique des 3-chloro-3-fluoropropènes
3.1 Introduction
3.2 Résultats et discussion
3.2.1 Substitution allylique des 3-chloro-3-fluoropropènes cycliques
3.2.2 Substitution allylique des 3-chloro-3-fluoropropènes acycliques
3.2.3 Réactions subséquentes des monofluoroalcènes
3.3 Conclusion
3.4 Partie expérimentale
3.4.1 Commentaires généraux
3.4.2 Synthèse des α-fluorocétones
3.4.3 Synthèse des α-chloro-α-fluorocétones
3.4.4 Synthèse des 3-chloro-3-fluoropropènes
3.4.5 Synthèse d’une α-bromo-α-fluorocétone
3.4.6 Synthèse d’un 3-bromo-3-fluoropropène
3.4.7 Substitution allylique des 3-chloro-3-fluoropropènes
3.4.8 Transformations subséquentes des monofluoroalcènes
Chapitre 4 : Synthèse et réactivité de monofluoroalcènes borylés
4.1 Introduction
4.2 Résultats et discussion
4.2.1 Préparation de β-borylmonofluoroalcènes
4.2.2 Préparation de γ-borylmonofluoroalcènes
4.2.3 Transformations des β-borylmonofluoroalcènes
4.3 Conclusion
4.4 Partie expérimentale
4.4.1 Commentaires généraux
4.4.2 Synthèse des 3-fluoro-3-halogénopropènes
4.4.3 Borylation allylique des 3-chloro-3-fluoropropènes
4.4.4 Borylméthylation allylique des 3-chloro-3-fluoropropènes
4.4.5 Transformations subséquentes des β-borylmonofluoroalcènes
Chapitre 5 : Réaction de Friedel-Crafts des fluorures propargyliques permise par les liaisons hydrogène
5.1 Introduction
5.2 Résultats et discussion
5.2.1 Réactivité des fluorures propargyliques
5.2.2 Réactivité d’autres substrats propargyliques
5.3 Conclusion
5.4 Partie expérimentale
5.4.1 Commentaires généraux
5.4.2 Synthèse des alcools propargyliques
5.4.3 Synthèse des fluorures propargyliques
5.4.4 Réaction de Friedel-Crafts des fluorures propargyliques
5.4.5 Synthèse d’autres substrats propargyliques
5.4.6 Réaction de Friedel-Crafts d’autres substrats propargyliques
Chapitre 6 : Hydratation et hydroalkoxylation catalysées à l’or des gem-difluorures propargyliques
6.1 Introduction
6.2 Résultats et discussion
6.2.1 Hydratation des gem-difluorures propargyliques
6.2.2 Hydroalkoxylation intramoléculaire des gem-difluorures propargyliques
6.3 Conclusion
6.4 Partie expérimentale
6.4.1 Commentaires généraux
6.4.2 Synthèse des alcools propargyliques
6.4.3 Synthèse des ynones et des ynals
6.4.4 Synthèse des gem-difluorures propargyliques
6.4.5 Hydratation des gem-difluorures propargyliques
6.4.6 Réduction d’une 3,3-difluorocétone
6.4.7 Hydratation de substrats non-fluorés
6.4.8 Hydroalkoxylation intramoléculaire des gem-difluorures propargyliques et transformations subséquentes
6.4.9 Étude computationnelle par DFT
Chapitre 7 : Conclusion et travaux futurs
7.1 Retour sur les objectifs
7.1.1 Préparation de monofluoroalcènes par substitution de fluorures allyliques
7.1.2 Activation C-F des fluorures propargyliques permise par les liaisons hydrogène
7.1.3 Hydratation et hydroalkoxylation des gem-difluorures propargyliques
7.2 Perspectives
7.2.1 Nouveaux systèmes pour la substitution allylique des 3,3-difluoropropènes
7.2.2 Approfondissement de la réactivité des 3-chloro-3-fluoropropènes
7.2.3 Poursuite de l’étude sur les monofluoroalcènes borylés
7.2.4 Nouveaux systèmes d’activation C-F permise par les liaisons hydrogène
7.2.5 Hydrofonctionnalisation des fluorures propargyliques catalysée à l’or
Télécharger le rapport complet
