Soutenance mémoire
Polypes et cancers colorectaux
Le cancer colorectal (CCR) est l’une des premières causes de mortalité et morbidité liées au cancer en Europe et aux USA (Siegel et al., 2015 ; Ferlay et al., 2013). En France, il se situe au 3ème rang des cancers et au 2ème rang des décès par cancer tous sexes confondus (INCa, 2015) ; 17 000 décès annuels lui sont imputables (INCa, 2010). Les estimations prévoient, pour 2015, une incidence dans les pays développés de 780 000 nouveaux cas, responsables de 350 000 décès (Ferlay et al., 2010), et 45 000 nouveaux cas annuels en France à l’horizon 2020 (INCa, 2015). Malgré l’amélioration du dépistage et des moyens diagnostiques ces vingt dernières années, la survie à 5 ans, tous stades confondus, stagne aux alentours de 50% (Mitry et al., 2008).
Facteurs de risque
Age
L’âge moyen au diagnostic de CCR est de 70 ans. Le risque de développer un CCR commence à augmenter à partir de 50 ans et s’accroît ensuite nettement jusqu’à 80 ans. C’est pour cette raison qu’un dépistage organisé du cancer colorectal a été mis en place en France pour les personnes âgées de 50 à 74 ans (INCa).
Habitudes de vie et environnement
L’incidence du CCR est plus élevée dans les pays industrialisés. Le régime alimentaire (alimentation trop calorique, riche en graisses animales, consommation importante de viande rouge), le manque d’activité physique, l’obésité et des facteurs environnementaux comme l’exposition à des toxiques (tabac, alcool) augmentent le risque de développer un CCR (World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2010). Une consommation suffisante et variée de fruits et légumes frais, ainsi qu’un régime riche en fibres seraient au contraire protecteurs vis-à-vis du CCR, mais les données des différentes études sont contradictoires (Schatzkin et al., 2000 ; Alberts et al., 2000 ; Flood et al., 2008 ; Leenders et al., 2015).
Inflammation chronique
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) augmentent le risque de survenue d’un CCR (Konda et al., 2008). En effet, la recto-colite hémorragique et la maladie de Crohn sont associées à un risque relatif de développer un CCR 1,5 à 4 fois supérieur à celui de la population générale, ce risque étant corrélé à l’étendue des lésions et à la durée d’évolution (Herrinton et al., 2012 ; Beaugerie et al., 2013 ; Lutgens et al., 2013). De même, l’association entre l’infection à Schistosoma mansoni et le CCR a été décrite (Uthman et al., 1991).
Antécédent personnel de tumeur colorectale
Les patients avec un antécédent de CCR ou d’adénome de taille supérieure à 1 cm ont un risque élevé de développer un CCR.
Prédisposition génétique au cancer colorectal
Si la grande majorité des CCR surviennent de façon sporadique (environ 70%), certains sont génétiquement déterminés. Les formes familiales de CCR représentent jusqu’à 30% des CCR, dont 5% avec histoire familiale ou présentation clinique indicatrice d’une prédisposition majeure au CCR, due à une anomalie moléculaire germinale dans un gène à forte pénétrance. A ce jour, quatorze gènes responsables de prédisposition génétique au CCR ont été identifiés (Peters et al., 2015) .
Le syndrome de Lynch (ou HNPCC, Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer), est la forme la plus fréquente de prédisposition héréditaire au cancer colorectal, de transmission autosomique dominante, responsable d’environ 2,8% de l’ensemble des CCR, avec une incidence de 1/500 à 1/1000 naissances (Lynch et de la Chapelle, 2003 ; Jasperson et al., 2010 ; Stoffel et Boland, 2015). Pour les patients atteints d’un syndrome de Lynch, le risque cumulé de développer un CCR est de 28 à 75% chez les hommes et de 24 à 52% chez les femmes. Le CCR survient le plus souvent de façon précoce, avec un âge moyen au diagnostic de 44 ans, et il existe chez ces patients une forte incidence de CCR synchrones et métachrones (environ 25 à 30% des patients présentent un second cancer dans les dix ans qui suivent l’exérèse du premier cancer) (Vasen et al., 2010 ; Jasperson et al., 2010 ; Bonadona et al., 2011). Le syndrome de Lynch est aussi associé à un risque augmenté de survenue d’autres cancers (risque cumulé de 15%) : endomètre, intestin grêle, bassinet et voies urinaires excrétrices, estomac, ovaires, voies biliaires (Vasen et al., 2010 ; Bonadona et al., 2011). Des tumeurs du système nerveux central (glioblastomes) et des tumeurs des annexes cutanées sont observées au sein de deux variantes phénotypiques du syndrome de Lynch que sont le syndrome de Turcot et le syndrome de Muir-Torre (Stoffel et Boland, 2015). Ce syndrome est lié à des anomalies germinales d’un gène de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR, MisMatch Repair) : dans la plupart des cas MLH1 ou MSH2, et à un moindre degré MSH6 et PMS2. Les mutations ponctuelles sont les plus fréquentes ; les autres anomalies moléculaires sont des réarrangements des gènes MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2, des délétions du gène EPCAM, plus récemment décrites, responsables d’une inactivation du gène MSH2 par hyperméthylation, et des épimutations du gène MLH1 (Hitchins, 2013 ; Kang et al., 2015). Les tumeurs développées dans le cadre du syndrome de Lynch sont caractérisées par un phénotype mutateur, avec une instabilité des séquences répétitives de type microsatellite, secondaire à une perte de la fonction de réparation des mésappariements de l’ADN .
La polypose adénomateuse familiale (PAF) est un autre syndrome de prédisposition au CCR, responsable d’environ 1% des CCR, de transmission autosomique dominante, dont l’incidence est estimée à 1/10 000 naissances dans les populations d’Europe du Nord (Barrow et al., 2013). Les patients atteints de PAF développent le plus souvent lors de la seconde décennie des centaines voire milliers de polypes colorectaux, dont certains progresseront de façon inéluctable vers l’adénocarcinome s’ils ne sont pas réséqués (Lynch et de la Chapelle, 2003 ; Jasperson et al., 2010). Dans certains cas, le nombre de polypes est moindre (polypose atténuée), posant le problème du diagnostic différentiel avec la polypose associée au gène MUTYH (PAM, polypose associée à MUTYH). Il existe une grande variabilité de la sévérité de la polypose et de l’apparition de manifestations extra-coliques (ostéomes, polypes gastriques et de l’intestin grêle, kystes épidermoïdes, carcinomes thyroïdiens, etc.). La PAF est due à des mutations germinales du gène APC (Adenomatous Polyposis Coli) (Powell et al., 1992 ; Jasperson et al., 2010), dont le produit, la protéine APC, joue un rôle central dans le fonctionnement de la voie Wnt en régulant le taux de β caténine (Pinto et Clevers, 2005).
Histoire naturelle du cancer colorectal
Pour assurer son renouvellement perpétuel, l’épithélium colique maintient physiologiquement un équilibre entre prolifération, différenciation et mort cellulaire. La transformation néoplasique survient lors d’une dérégulation de ces mécanismes au profit de la prolifération cellulaire. La tumorigenèse du côlon et du rectum (Figure 2) commence par une hyperprolifération de l’épithélium colique, qui correspond à la première anomalie décelable : le foyer de cryptes aberrantes (ACF, aberrant crypt foci) (Pretlow et al., 1992). Les ACF forment ensuite des tumeurs bénignes, les adénomes, dont il existe différents types histologiques, et qui sont caractérisés par la présence d’une dysplasie glandulaire de bas grade, puis de haut grade. Environ 5% des adénomes progressent vers un cancer (Stryker et al., 1987). On estime que 90% des CCR sont des adénocarcinomes. Le développement d’un carcinome est d’abord superficiel, puis intra-muqueux, infiltrant le chorion sans envahir la sous-muqueuse (carcinome in situ). Le carcinome invasif peut envahir la sous-muqueuse, avec un risque d’embole lymphatique tumoral. Le carcinome s’étend ensuite progressivement en profondeur dans la paroi colique, dans la sous-muqueuse, la musculeuse, puis la sous-séreuse et la séreuse. Le CCR peut également s’étendre localement, notamment dans le pelvis pour le cancer du rectum. Certains clones acquièrent la capacité de disséminer et de former des métastases à distance. Dans 75% des cas, les CCR métastasent au niveau du foie. Les autres localisations sont pulmonaires, osseuses ou cérébrales. Les métastases sont observées dans 40 à 60% des cas (de façon synchrone dans 25% des cas) (Phelip et al., 2014). La séquence adénome carcinome dure 10 ans en moyenne, mais est de durée variable selon les différents cancers (Carethers et Jung, 2015).
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Table des matières
INTRODUCTION
PARTIE I – CONTEXTE SCIENTIFIQUE
I.1 Polypes et cancers colorectaux
I.1.1 Facteurs de risque
I.1.2 Histoire naturelle du cancer colorectal
I.1.3 Anatomie pathologique des tumeurs coliques
I.1.4 Bases moléculaires des cancers colorectaux
I.1.5 Différentes voies de cancérogenèse
I.1.6 Conséquences cliniques du diagnostic de tumeur colique
I.2 Les mucines dans le côlon normal et tumoral
I.2.1 Généralités sur les mucines
I.2.2 Le cluster MUC 11p15
I.2.3 Expression des gènes de mucines dans l’intestin normal et pathologique
PARTIE II – OBJECTIFS DE LA THESE ET EXPOSE DES TRAVAUX
II.1 Premier travail
II.1.1 Introduction
II.1.2 Résumé
II.1.3 Article
II.1.4 Etudes complémentaires
II.1.5 Discussion
II.2 Deuxième travail
II.2.1 Introduction
II.2.2 Résumé
II.2.3 Article
II.2.4 Etudes complémentaires
II.2.5 Discussion
PARTIE III – CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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