Soutenance mémoire
Le paludisme reste de nos jours un véritable problème de santé publique dans le monde, malgré de grandes avancées réalisées dans la lutte contre ce fléau au cours de la décennie écoulée. En effet, l’organisation mondiale de la santé (OMS) a recensé en 2013, 198 millions de cas de paludisme à travers le monde entraînant 584 000 décès. Le fléau est plus important en Afrique où 90% des décès sont recensés avec 78% constitués d’enfant de moins de 5 ans [1]. Au Mali, en 2012, 2.1millions de cas de paludisme ont été recensés dans les établissements de santé soit 42% des consultation ambulatoire tout âge confondu causant 1833 cas de décès soit 51% du nombre total de décès recensés dans les établissements de santé [2]. Cette situation est d’autant plus alarmante que les parasites responsables du paludisme développent constamment des résistances aux antipaludéens les plus efficaces. D’autre part, les candidats vaccins en cours d’expérimentation bien que ayant les critères d’un bon vaccin classique (bien toléré et immunogène) restent largement insatisfaisant en terme d’efficacité dans la protection contre les épisodes cliniques palustres. Une meilleure compréhension de la biologie du parasite, de la pathogenèse et des mécanismes d’action des immunités anti-palustres permettra d’améliorer les stratégies de lutte contre cette affection. Les travaux de thèse ici présentés s’inscrivent dans ce cadre. Notre étude se fixe comme but d’explorer certains mécanismes innés pouvant expliquer la protection contre le paludisme observée chez des sujets porteurs de certains polymorphismes du globule rouge, notamment l’α-thalassémie, le trait drépanocytaire et l’hémoglobine C. En effet, malgré leurs effets délétères sur les globules rouges (à l’état homozygote), ces variants de l’hémoglobine se sont maintenus à des fréquences très élevées dans les populations humaines vivant dans des zones d’endémie palustre. La propagation de différents haplotypes de l’hémoglobine S de façon parallèle et indépendante dans ces zones serait la conséquence d’une pression sélective exercée par le paludisme au cours de milliers d’années au profit des sujets qui en sont porteurs. L’hémoglobine S dans sa forme hétérozygote protège contre au moins les formes graves du paludisme. Les protections des sujets porteurs de l’α-thalassémie et de l’hémoglobine C contre le paludisme ont elles aussi été rapportées par des études épidémiologiques de terrain.
Généralité sur le paludisme
Le paludisme est une maladie infectieuse du sang causée par des parasites protozoaires appartenant au genre Plasmodium. Il est responsable d’un grand nombre de décès chez les jeunes enfants dans le monde. Les parasites du genre Plasmodium furent mis en évidence la première fois par le médecin-militaire français Alphonse Laveran en 1880, dans le sang d’un sujet infecté à Constantine en Algérie. Depuis, 5 espèces de Plasmodium ont été identifiées comme responsables du paludisme chez l’homme: P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale et P. knowlesi. P. knowlesi a été décrite récemment chez l’homme en Malaisie en 2004 [3] Globalement, la majorité des infections palustres est causée soit par P. falciparum ou par P. vivax, et la grande mortalité palustre est associée à l’infection par P. falciparum [4]. La situation mondiale du paludisme s’est considérablement améliorée au cours de la dernière décennie. En effet, l’OMS estime qu’entre 2000 et 2010, des réductions de plus de 50 % des cas de paludisme signalés ont été enregistrées dans 43 des 99 pays touchés par la maladie, alors que 8 autres pays ont affiché des tendances à la baisse de 25 à 50 %. Pareillement, l’incidence estimée du paludisme a été réduit de 17 % depuis 2000 et le taux de mortalité spécifiquement dû au paludisme a diminué de 26 % [5]. Cependant, le paludisme reste toujours un problème majeur de santé publique dans le monde. En effet le paludisme menace encore globalement 3.4 milliard de personnes. L’OMS estimait à 207 millions le nombre d’épisodes palustres enregistré en 2012 entrainant 627000 décès. Près 80% de cas et 90% des décès étaient recensés en Afrique et 77% des décès concernait les enfants de moins de 5 ans.[4]
Agents pathogènes
Classification (Taxonomie)
Les plasmodies appartiennent au Règne des Protistes, au Phylum (ou embranchement) des Protozoa, au sous-phylum des Apicomplexa (sporozoa), à la Classe des Haemosporidea, à la Sous-classe des Coccidia, à l’Ordre des Haemosporida, au Sousordre des Haemosporina, à la Famille des Plasmodidae et au Genre Plasmodium. Le genre Plasmodium comprend 172 espèces qui infectent les oiseaux, les reptiles et les mammifères. Les autres genres du même groupe comprennent Hepatocystis, Haemoproteus et Leucocytozoon, dont aucun n’est infectieux pour l’homme. Le genre Plasmodium est subdivisé en 10 sous-genres. Les parasites des humains et des primates font tous partie soit du sous-genre Plasmodium (Plasmodium) soit du sous-genre P. (Laverania), alors que toutes les autres espèces infectant les mammifères font partie du sous-genre hétérogène P. (Vinckeia). Les différents sous-genres se distinguent les uns des autres par des caractères morphologiques et des particularités du cycle biologique.
Cycle vital du Plasmodium
Le cycle de transmission du paludisme fait intervenir trois acteurs : le parasite, le vecteur et l’être humain, tous trois en relation dynamique avec les facteurs environnementaux et les conditions socio-économiques. Ces différents facteurs conditionnent l’épidémiologie du paludisme dans une région donnée. Le parasite du paludisme a un cycle hétéroxène à deux hôtes puisqu’il comporte obligatoirement un passage alterné par un vertébré (hôte intermédiaire qui est l’homme) et un moustique (hôte définitif).
Cycle Plasmodium chez l’Anophèle vecteur :
Le 20 août 1897, Ronald Ross (1857-1932), médecin chirurgien du service de santé britannique en Inde démontrait la transmission du Plasmodium par le moustique chez les mammifères [6]. Il obtint ainsi le Prix Nobel de médecine en 1902 pour cette découverte et proposait que cette date du 20 août devienne à l’avenir la journée mondiale du moustique. Giovanni Battista Grassi et collaborateurs ont par la suite confirmé cette découverte chez l’homme par la découverte des moustiques du genre Anopheles comme vecteur pour P. vivax et P. falciparum [7]. Lorsque l’anophèle pique une personne infectée, le parasite pénètre dans le moustique avec le sang et subit des transformations complexes pendant une période de 14 à 21 jours avant d’être prêt à réinfecter un autre hôte humain.
Par la piqûre, le moustique absorbe des globules rouges dont certains portent le Plasmodium sous la forme de gamétocytes. Les formes asexuées des parasites ainsi que les hématies sont digérées alors que les gamétocytes mâles et femelles subsistent et poursuivent le cycle sexué du Plasmodium. Les gamétocytes sont haploïdes, comme tous les autres stades chez l’homme. Ils sont présents dans le sang périphérique à la fois sous forme de gamétocyte mâle et femelle. Les gamètes mâles et femelles s’unissent dans l’estomac du moustique pour donner un zygote, ookinète (ou œuf mobile) qui traverse la paroi de l’estomac et s’installe à la périphérie de cet organe en devenant un oocyte. L’oocyte se divise et donne naissance à plusieurs milliers de sporozoïtes [8]. Ceux-ci gagnent les glandes salivaires du moustique. On estime que les glandes salivaires d’un moustique peuvent contenir jusqu’à 6 000 sporozoïtes et que le nombre de sporozoïtes inoculés au cours d’un repas sanguin est le plus souvent compris entre 20 et 30, pouvant quelques fois approcher le millier [9, 10]. Les vecteurs en causes sont des moustiques du genre Anopheles dont les femelles sont hématophages et responsables de la transmission. Les anophèles appartiennent au Phylum (ou embranchement) des Arthropoda, à la classe des Insecta, à la sous-classe des Neoptera ; à l’ordre des Diptera, au sous-ordre des Nematocera, à la famille des Culicidae, à la sous-famille des Anophelinae qui compte 3 genres : Chagasia, Bironella et le genre Anopheles.
Survie et multiplication du Plasmodium chez l’homme, retransmission
Lorsqu’un moustique infecté pique un homme, il injecte le parasite avec sa salive sous la forme de sporozoïtes, éléments infectants, vermiformes de 4 à 5 μm de long, qui sont entraînés dans la circulation générale. Chez l’homme, la piqûre de 5 moustiques infectés suffit pour assurer un taux d’infection de 100% chez des volontaires [11]. Il est maintenant bien établit que les sporozoïtes du Plasmodium, une fois chez l’homme, atteignent le foie et migrent à travers les cellules de Küpffer et plusieurs hépatocytes avant de finalement infecter un hépatocyte [12]. Ils pénètrent dans les cellules hépatiques grâce à leur complexe apical. Dans le foie, les sporozoïtes se divisent de très nombreuses fois (schizogonie). Cette phase, cliniquement muette, peut durer entre 7 jours et quelques semaines, suivant les espèces plasmodiales. Cette multiplication aboutit à un éclatement des hépatocytes et à la mise en circulation de plusieurs milliers de mérozoïtes capables d’envahir par endocytose les globules rouges. Dans ces derniers, chaque mérozoïte se divise pour donner naissance à 8 à 34 nouveaux parasites (mérozoïtes), capables à leur tour d’envahir d’autres globules rouges.
Ce cycle dure de 48 à 72 heures selon les espèces. Après un certain nombre de cycles, spontanément (programmation génétique ?) ou sous l’effet d’une pression médicamenteuse, quelques parasites se différencient en gamétocytes mâles et femelles dont le potentiel sexué est bloqué jusqu’à leur absorption par l’anophèle.
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Table des matières
Chapitre I : Introduction
I – Généralité sur le paludisme
1. Agents pathogènes
2. Endémicité et indices paludométriques
3- Physiopathologie du paludisme (paludisme simple paludisme grave)
4- PfEMP-1 et gènes var
5- Les récepteurs (ou contre-ligands) de PfEMP-1
6- Protection innée et acquise contre le paludisme
II- Hémoglobinopathies et paludisme : Cas de l’HbAS, de l’HbC et de l’α-thalassémie
1- L’Hypothèse d’Haldane
2- Quelques définitions
3- Protection antipaludique conférée par les hémoglobinopathies: Données épidémiologiques (cas de l’HbS, l’Hb C et de l’α-thalassémie)
4- Mécanismes identifiées ou suspectées dans la protection conférée par les hémoglobinopathies
contre le Paludisme
III : Rate et Paludisme
1-Anatomie et physiologie de la rate
2- Influence de la rate sur l’issu de l’infection palustre
IV : Déformabilité des globules rouges et physiopathologie du paludisme
1- Définition et facteurs déterminant la déformabilité des globules rouges
2- Les Méthodes conventionnelles d’étude de la déformabilité des GR
3- Déformabilité des globules rouges parasités par le Plasmodium falciparum
Chapitre II : Problématique générale de la thèse, questions posées, axes de travail
Chapitre III : RESULTATS OBTENUS
1- Organisation pratique et articulation générale des travaux de thèse
2- Article I : Cytoadhérence des GR infectés de sujets porteurs d’α-thalassémie
2.1- Démarche – Rappel des hypothèses de travail
2.2- Conditions de réalisation de l’étude.
2.3- Participation personnelle à ces travaux
2.4- Résultats obtenus.
2.5- Autres résultats importants présentés dans cet article
3- Article II – Cytoadhérence d’isolats primaires de Plasmodium falciparum isolées d’enfants Maliens porteurs d’HbAA, de HbAS ou de HbAC
3.1- Démarche– Rappel des hypothèses de travail
3.2- Participation personnelle aux travaux de l’article
3.3- Résultats obtenus
1- Article III: Exploration de la rétention splénique mécanique des GR contenant des formes jeunes de Plasmodium falciparum dans le contexte de l’HbS.
4.1- Démarche générale et hypothèses de travail.
4.2- Participation personnelle aux travaux de l’article
4.3- Démarche expérimentale et principaux résultats
Chapitre IV : Discussion générale
I- Cytoadhérence et protection des sujets α-thalassémiques contre le paludisme grave
II- Phénotype de cytoadhérence des isolats primaires de Plasmodium falciparum et hémoglobinopathies
IV- Proposition de mécanisme générique responsable de la protection des sujets porteurs d’hémoglobinopathie contre les manifestations graves du paludisme
V- Quelles implications pour ces études de protections et de leurs mécanismes dans lutte contre le paludisme ?
Chapitre V : Conclusion
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