Soutenance mémoire
Polyarthrite rhumatoïde
Physiopathologie et mécanismes lésionnels
C’est l’inflammation de la membrane synoviale qui va aboutir à des lésions du cartilage, de l’os, puis éventuellement des tendons situés à proximité de l’articulation. Ces lésions irréversibles sont la conséquence de mécanismes enzymatiques (production d’enzymes protéolytiques dégradant le cartilage), immunologiques (production de facteurs rhumatoïdes, hyperactivité des lymphocytes T CD4+) et inflammatoires (production de diverses interleukines).Plusieurs phases peuvent être schématiquement caractérisées lors de l’évolution de la maladie: initiation, recrutement cellulaire et inflammation, prolifération synoviale, destruction de l’articulation et réparation.Lors de la phase d’initiation interviennent des facteurs environnementaux, immunitaires,hormonaux et psychologiques. Le mécanisme de déclenchement du processus pathologique demeure inconnu mais il s’agirait d’une réponse inflammatoire non spécifique à un stimulus encore non identifié entrainant une accumulation locale de monocytes et de macrophages et par conséquent une production de cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-1, le TNF alpha et l’IL-6. Les peptides antigéniques qui déclencheraient spécifiquement la PR pourraient être des auto-antigènes situés dans l’articulation (collagène de type II, protéoglycanes, protéines de la matrice) ainsi que des peptides d’origine exogène, issus de bactéries ou de virus.La phase de recrutement et d’inflammation débute par une néo-angiogenèse nécessaire au recrutement et à l’activation de lymphocytes T, de macrophages et probablement d’autres cellules présentatrices d’antigènes. Le recrutement et l’activation de ces cellules puis l’amplification de la réaction inflammatoire conduit à un déséquilibre entre les cytokines anti-inflammatoires (IL-10, IL-4, IL-13) et les cytokines pro-inflammatoires (TNF alpha, IL1, IL6, IL8, IL18). Tout ceci a pour conséquence le développement de la synovite rhumatoïde et peut induire une troisième phase qui est celle de la prolifération synoviale et de la destruction cartilagineuse et osseuse.
La phase de réparation, responsable de la fibrose articulaire, a lieu parallèlement à la phase de destruction mais ne la compense pas. Elle fait participer des facteurs de croissance et le TGF béta
Diagnostic
Le diagnostic de la PR doit être le plus précoce possible afin d’optimiser au maximum l’efficacité des traitements mis en place lors de la phase initiale de la maladie. En effet, lorsqu’il n’y a pas encore de lésions irréversibles, les traitements de fond actuels peuvent limiter la progression de la maladie. On parle alors de « fenêtre d’opportunité thérapeutique ».La démarche diagnostique, internationalement reconnue, repose sur un faisceau d’arguments cliniques, biologiques et d’imagerie et comporte 3 étapes :
• Reconnaître un rhumatisme inflammatoire périphérique débutant pouvant correspondre à une PR
• Ecarter un autre rhumatisme inflammatoire par diagnostic différentiel ;
• Evaluer le risque de développement d’une polyarthrite chronique et érosive.
Les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) « Polyarthrite rhumatoïde :
diagnostic et prise en charge initiale» et « Polyarthrite rhumatoïde : prise en charge en phase d’état » publiées en 2007 ont été suspendues en 2011. Il n’existe donc pas à l’heure actuelle de recommandations nationales. Néanmoins, une note de cadrage a été publiée en décembre 2011 contenant les informations relatives au projet de recommandation de bonne pratique sur le thème « Polyarthrite rhumatoïde : diagnostic et prise en charge globale » qui est en cours de réalisation par la HAS.
On distingue classiquement la polyarthrite rhumatoïde débutante de la phase d’état. L’évolution générale tend en effet vers une aggravation et une extension des atteintes par poussées successives.
Diagnostic d’une polyarthrite rhumatoïde débutante
Diagnostic clinique
La PR débutante se caractérise par une oligoarthralgie distale d’apparition progressive intéressant les poignets, les doigts (surtout 2ème et 3ème métacarpophalangiennes (MCP) et interphalangiennes proximales (IPP) mais épargnant les interphalangiennes distales (IPD)) et parfois les avants-pieds. Ces atteintes articulaires sont symétriques, fixes et responsables de réveils nocturnes et de dérouillage matinal (supérieur à 30 minutes).
Le signe clinique à la palpation est la synovite. Les articulations sont alors légèrement enflées et les doigts prennent notamment un aspect en « fuseau » caractéristique. Les poignets peuvent être marqués par des tuméfactions et des ténosynovites cubitales qui ont une grande valeur diagnostique.
Les polyarthrites d’emblée sont rares et se retrouvent surtout chez les hommes. Une monoarthrite du poignet ou du genou peut précéder l’apparition d’une PR de plusieurs mois voir même de plusieurs années.
Le plus souvent (70% des cas), aucun signes extra-articulaires ou axiaux ne sont observés au cours de la phase précoce, on parle alors de polyarthrite « nue ».
C’est souvent la persistance et l’aggravation progressive de ces signes après plusieurs semaines qui conduit à une consultation et au diagnostic.
Diagnostic radiologique
Afin de rechercher une érosion ou un pincement articulaire, un bilan d’imagerie par radiographies des mains et des poignets (de face), des pieds (de trois quarts et de face) et de toute autre articulation symptomatique est nécessaire. Une radiologie du thorax peut également être effectuée, comme le soulignent certains auteurs.Les modifications observables des articulations sont rares au début de la maladie. Elles n’apparaissent que plus tard ce qui permet de prendre comme point de référence le bilan radiologique effectué au stade précoce. Ces examens sont surtout réalisés dans le but d’éliminer d’autres diagnostics et de repérer d’éventuelles érosions caractéristiques des articulations des mains et des pieds marquant ainsi un mauvais pronostic de la maladie.L’échographie et l’IRM sont des techniques en plein essor pour améliorer le diagnostic, l’évaluation et le suivi de la PR. Ainsi, plusieurs publications montrent que ces techniques sont plus sensibles que l’examen clinique pour détecter précocement une synovite articulaire et plus sensible que la radiographie standard pour détecter les premières érosions osseuses.
Diagnostic biologique
L’examen biologique retrouve dans 90% des cas un syndrome inflammatoire aspécifique et une possible anémie inflammatoire. Une augmentation de la vitesse de sédimentation (VS) et du taux de protéine C réactive (CRP) est ainsi observée. La réalisation d’une électrophorèse sérique permet d’objectiver une augmentation des alpha-2-globulines et, parfois, des immunoglobulines.Si le liquide synoviale est prélevé, il est stérile et inflammatoire (> 2 000 éléments/mm3 à prédominance de polynucléaires neutrophiles) avec une absence de microcristaux.Le diagnostic biologique repose également sur un dosage immunologique des auto-anticorps :
• Facteur rhumatoïde (FR) :
Le FR est une immunoglobuline, de type IgM le plus souvent, dirigée contre les IgG humaines ou animales.
Au début de la maladie, la séroposivité au FR est observée dans 50 à 60% des cas. La présence d’un taux significatif de FR au stade précoce est considérée par certains auteurs comme un élément de mauvais pronostic11. Le FR serait en effet impliqué dans certaines complications extra-articulaires comme les vascularites où il se déposerait dans la paroi des vaisseaux formant ainsi des complexes immuns activant le complément et entrainant l’inflammation vasculaire.
Le FR peut être présent dans le sérum sans que les patients ne manifestent de signes cliniques et ceci même plusieurs années avant le début de la PR. A l’inverse, le FR peut être présent chez des sujets qui ne développeront jamais la maladie. La présence du FR n’est donc pas forcément synonyme de PR et elle n’est ni suffisante ni nécessaire pour affirmer le diagnostic.En outre, la spécificité du FR varie entre 75 et 85% en fonction du contexte clinique. Cette spécificité est forte en présence d’un tableau de polyarthrite et faible en son absence, le FR étant retrouvé dans de nombreuses pathologies (Tableau 1). La sensibilité du FR est, quant à elle, estimée entre 70 et 80%.La détection du FR se fait actuellement par néphélométrie laser ou par la technique ELISA qui est plus répandue et plus sensible (seuil : 20 UI/mL).Des précisions concernant la détection du FR et ses propriétés immunologiques sont présentées dans l’Annexe A : le facteur rhumatoïde.
Anticorps anti-peptides citrullinés (anti-CCP)
Les anticorps anti-CCP sont des immunoglobulines G dirigées contre la filagrine, protéine jouant un rôle dans l’assemblage des filaments intermédiaires des kératinocytes.La sensibilité des anticorps anti-CCP est de l’ordre de 60 à 70% et leur spécificité est supérieure à 95% ce qui rend leur détection très intéressante en vue du diagnostic de PR. Cependant, il est possible de retrouver ces anticorps dans d’autres maladies inflammatoires comme le syndrome de Gougerot-Sjögren où ils présents dans 5% des cas. Tout comme le FR, les 11 anticorps anti-CCP peuvent être retrouvés chez des patients des mois voir des années avant le début des premiers symptômes de la maladie.
La présence de ces anticorps aurait également une valeur pronostique, leur présence étant généralement associée à une PR persistante et érosive.La détection des anticorps anti-CCP se fait actuellement par la technique ELISA.
Anticorps anti-nucléaires (AAN)
Les AAN sont retrouvés dans 15 à 30% des cas, à un titre généralement faible. Les anticorps anti-ADN natifs, caractéristiques de la maladie lupique, ne sont retrouvés que très rarement au cours de la PR.Même s’il n’y a pas de corrélation entre les AAN et la gravité des lésions articulaires, leur présence est généralement associée à des manifestations extra-articulaires comme le syndrome de Gougerot-Sjögren.Enfin, certains traitements de fond comme les dérivés thiolés, la sulfasalazine et les anti-TNF alpha peuvent également engendrer la présence d’AAN dans le sérum des patients sans pour autant induire de manifestations cliniques.
Diagnostic d’une polyarthrite rhumatoïde en phase d’état
Diagnostic clinique
A ce stade, les manifestions de la maladie peuvent être d’ordre articulaires et extra-articulaires. Les lésions articulaires déjà installées tendent à s’aggraver et à s’étendre par poussées et de nouvelles articulations, jusqu’alors indemnes, sont atteintes. Les poussées évolutives sont généralement entrecoupées d’accalmies voire de rémissions.Les manifestations articulaires se localisent sur plusieurs articulations :
• L’atteinte des mains est la plus caractéristiques et la plus fréquente, touchant environ
90% des patients. Les déformations les plus fréquemment observées sont :
o Une déformation des doigts en « boutonnière » (flexion des IPP et extension des IPD) retrouvée chez environ 50% des patients (voir Figure 1 ci-dessous) ;
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Table des matières
Introduction
Présentation de la polyarthrite rhumatoïde
1. Définition
2. Epidémiologie
3. Physiopathologie et mécanismes lésionnels
4. Diagnostic
5. Facteurs de risque et pronostiques
Prise en charge d’un malade atteint de polyarthrite rhumatoïde
1. Prise en charge médicamenteuse
2. Prise en charge non médicamenteuse
3. Suivi de la PR
4. Rôle du pharmacien dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde
Impacts socio-économiques de la polyarthrite rhumatoïde et des biothérapies
1. Le contexte réglementaire lié à la polyarthrite rhumatoïde
2. La polyarthrite rhumatoïde, une maladie complexe aux multiples conséquences
3. Conséquences économiques de la polyarthrite rhumatoïde
4. Impacts socio-économiques des biothérapies utilisées dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
5. Prise en compte des données médico-économiques dans les recommandations d’utilisation des biothérapies
6. Qu’attendre des médicaments biosimilaires ?
Conclusion
Bibliographie
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