Soutenance mémoire
Composé d’oxygène (21 %), d’azote (78 %) et de gaz rares, l’air que nous inhalons représente l’un des éléments fondamentaux nécessaires à tout être vivant. Le volume qui peut être inhalé par un sujet au repos, estimé entre 5 et 8 litres par minute, augmente considérablement s’il est en activité. On comprend donc l’importance que revêt toute pollution de cet air tendant à modifier cet équilibre. Selon la définition donnée par le Conseil de l’Europe « Il y a pollution de l’air lorsque la présence d’une substance étrangère ou une variation importante dans la proportion de ses constituants est susceptible de provoquer un effet nuisible, compte-tenu des connaissances du moment ou de créer une gêne ». La pollution atmosphérique sera donc provoquée par des agents polluants solides, liquides ou gazeux en suspension dans l’air, qui ne font pas partie de sa composition ou qui s’y trouvent en quantité anormale. Elle peut être de différentes natures d’où toute sa complexité. On distingue généralement deux types : la pollution naturelle et la pollution d’origine humaine. La pollution atmosphérique d’origine naturelle qui découle des émanations atmosphériques par exemple des incendies de forêts, des éruptions volcaniques, de l’érosion de sols, des émanations d’origine océanique, végétale et animale. La pollution atmosphérique d’origine anthropique qui est plus concentrée à proximité des habitations découle des activités industrielles (cimenteries, raffineries, etc..), des activités domestiques et du trafic automobile. Les activités domestiques sont génératrices de fumées à partir du bois de chauffage, de gaz mais aussi du tabac, de l’encens brûlé et des ordures incinérées. Cependant, au niveau des villes, la pollution atmosphérique d’origine automobile est surtout prépondérante aussi bien dans les pays développés que dans ceux en développement où la croissance du parc automobile est rapide et non maîtrisée.
LES PRINCIPAUX POLLUANTS
Sur le plan physico-chimique, les polluants issus de l’automobile sont, soit des gaz de nature inorganique (monoxyde et dioxyde de carbone, oxydes d’azote), ou organique (composés organiques volatils (COV) ), soit sous forme d’aérosols constitués de particules de matière solide (fumées et poussières) ou de particules de matière solide et liquide (brouillard photochimique oxydant). On distingue généralement les polluants primaires, issus directement du fonctionnement de la source mobile, des polluants dits secondaires formés indirectement par photo oxydation liée au rayonnement solaire. Parmi les polluants atmosphériques qui affectent la santé des populations et dont les véhicules à moteur sont la source principale. On trouve : le monoxyde de carbone (CO), les oxydes d’azote (NOx), les oxydes de soufre (SOx), les hydrocarbures (HC) qui, par des réactions photochimiques avec NO2 , forment de l’ozone (O3) et les matières particulaires en suspension qui contiennent du plomb (Pb) entre autres.
Les oxydes d’azote
Ce sont des constituants normaux de l’atmosphère qui résultent de la combinaison de l’azote et de l’oxygène de l’air au cours des combustions réalisées à haute température. Ces composés oxygénés de l’azote sont souvent appelés NOx dont le principal représentant est le NO2 qui se présente sous forme d’un gaz brun-rouge, irritant et peu soluble dans les surfaces aqueuses. Le NO2 se transforme en nitrates (NO3- ), qui sont les produits finaux d’oxydation mais aussi par la nitrosation d’amines endogènes et exogènes et d’aromatiques conduit à la formation de nitrosamines et de nitroaromatiques.
Dans la plupart des grandes villes du monde, la pollution atmosphérique causée par les véhicules à moteur est, ou deviendra, un problème majeur pour la santé physique et mentale de la population. C’est le cas des villes comme Londres, Genève, Ouagadougou, Abidjan, Cotonou, Dakar, etc. A Dakar, 77 % des émissions de NOX proviennent du secteur du transport [15]. Les oxydants comme le NO2 attaquent les constituants de la cellule notamment les membranes en formant avec les lipides qui les constituent des peroxydes toxiques. Des études expérimentales effectuées chez l’animal ont montré leur réactivité avec l’épithélium des voies aériennes. C’est ainsi que suite à l’inhalation de NO2 chez le singe, il est observé un épaississement des petites bronches accompagné d’une prolifération du tissu conjonctif autour de la bronche [18] . Une autre étude chez le rat a révélé une diminution des cils vibratoires de l’épithélium bronchique qui jouent un rôle essentiel dans l’élimination des particules qui atteignent les bronches et bronchioles [3]. Par ailleurs, les expérimentations humaines ont permis de confirmer la capacité que possédait le NO2 à pénétrer dans les voies respiratoires profondes. Les effets toxiques observés sur la muqueuse respiratoire peuvent aller de l’irritation aux crises d’asthme par élévation de la réactivité bronchique souvent accompagnée de toux [39]. Il est aussi observé une action irritante sur les muqueuses oculaires (conjonctives) et une diminution de la résistance aux microbes pathogènes [38]. En raison de son insolubilité dans les milieux aqueux par inhalation, le NO2 est absorbé dans les proportions allant de 80 à 90 %. La dose maximale parvient aux tissus pulmonaires à la jonction entre la voie respiratoire et la zone où s’effectuent les échanges gazeuses. Par ailleurs, des acides nitriques et nitreux ou leurs sels peuvent être présents dans le sang ou dans l’urine, suite à une exposition au NO2 [53]. Les personnes occupant certains postes de travail sont exposées de manière intermittente, à des concentrations élevées d’oxydes d’azote en particulier NO et NO2. Cependant, les effets pathologiques sur les poumons, résultant d’une exposition professionnelle aux oxydes d’azote, varient selon le niveau d’exposition. C’est pourquoi des normes ont été édictées pour l’exposition des professionnels. Les valeurs limites d’exposition au NO2 recommandées par l’OMS sont respectivement 400 µg/m3 (0,21 ppm) pour une heure d’exposition et 150 µg/m3 (0,08 ppm) pour 24 heures d’exposition [53]. La plupart des études épidémiologiques effectuées sur une communauté donnée, s’intéressent aux effets aigus d’une exposition de courte durée à des concentrations élevées de NO2. Il n’y a malheureusement que peu de données sur les effets à long terme d’expositions répétées à des niveaux de concentrations élevées. Les données toxicologiques ont mis en évidence des hypothèses à tester sur les populations humaines mais les limites des études cliniques et épidémiologiques n’ont pas encore permis de le faire de manière satisfaisante [46] .
Dioxyde de soufre (SO2)
Le dioxyde de soufre ( SO2 ) est émis lors de la combustion des combustibles fossiles contenant des impuretés soufrées (fioul, gasoil, charbon,..). Ses principales sources sont l’industrie, les chauffages individuels et collectifs. Aujourd’hui, dans la plupart des pays développés, le trafic automobile notamment les véhicules diesel n’est plus responsable de la pollution par le SO2 . En effet, il ne constitue qu’une faible part des émissions totales surtout depuis que le taux de soufre dans le gasoil est passé de 0,2% à 0,05% . Depuis une quinzaine d’années, le développement de l’énergie électronucléaire, la régression du fuel lourd et du charbon, une bonne maîtrise des consommations énergétiques et la réduction de la teneur en soufre des combustibles (et carburants) ont permis la diminution des concentrations ambiantes en SO2 en moyenne de plus de 50 %. Cependant dans les pays d’Afrique Subsaharienne, où aucune mesure technique n’est effectivement appliquée, on observe des émissions de SO2 dues au transport pour une ville comme Dakar à 25% alors qu’elles sont en moyenne de 2 à 6% dans les pays développés [7, 15]. Le dioxyde de soufre est un gaz, qui au contact de l’oxygène, produit des anhydrides d’acides (oxydes ) sulfureux et sulfuriques. Il est très soluble en milieu aqueux et se transforme en acide sulfurique au contact de l’humidité de l’air et participe aux phénomènes des pluies acides. Il contribue également à la dégradation de la pierre et des matériaux de nombreux monuments. Le SO2 est un gaz irritant très hydrosoluble et agit en synergie avec d’autres substances, notamment les particules en suspension. Lorsqu’il est inhalé, il est retenu par les surfaces aqueuses du nez et des voies respiratoires supérieures provoquant des irritations oculaires, cutanées et respiratoires. Une teneur relativement faible atteindra les poumons, puis est solubilisée par le sang, après sa métabolisation au niveau du foie en sulfate, il est éliminé essentiellement sous cette dernière forme par voie urinaire. L’exposition prolongée augmente l’incidence des pharyngites et bronchites chroniques. De nombreuses études épidémiologiques ont démontré que l’exposition au dioxyde de soufre à des concentrations d’environ 1 000 µg/m3 peut engendrer ou exacerber des affections respiratoires (toux chronique, dyspnée, augmentation des infections) et entraîner une augmentation du taux de mortalité par maladie respiratoire ou cardio vasculaire. En milieu urbain on note une augmentation des crises lors d’épisodes d’intense pollution. En quinze ans, le nombre de décès dus à l’asthme n’a cessé d’augmenter dans tous les pays industrialisés. Selon l’INSERM, il est passé en France de 1489 en 1980 à 2146 en 1989. Au total, un adulte sur 12 est asthmatique contre 1 sur 10 chez les enfants. Aux allergènes classiques, responsables des crises d’asthme (acariens, pollens, etc..), s’ajoutent les polluants atmosphériques divers (SO2, ozone, NO2, particules en suspension, etc…) qui peuvent atteindre des pics alarmants . Un sujet sain ne ressent aucun effet en-dessous d’une concentration de 5 ppm de SO2 alors que l’asthmatique présente des problèmes de constriction des bronches à partir d’une concentration de 1 ppm.. En Octobre 1948, 43 % des quelques 10 000 habitants de Donora, Pennsylvanie ont été affectés par des teneurs élevées de SO2. Un cas semblable s’est produit par la suite à Londres en 1952 où les concentrations de SO2 et de fumées ont dépassé 500 µg/m3 et a fait près de 4000 victimes [35]. Les personnes principalement affectées sont celles qui avaient déjà des maladies cardiovasculaires et pulmonaires, les personnes âgées et les enfants de moins de 5 ans [35]. Ces études de mortalité aiguë due à la présence de SO2 dans l’atmosphère suggèrent une relation dose-réponse entre la moyenne journalière des concentrations de ce polluant et la mortalité, en particulier lorsque ces moyennes dépassent 500 µg/m3 . Le niveau d’effet observé le plus bas a été déterminé par l’OMS [55]. Ainsi, une exposition moyenne de 24 heures à une concentration de SO2 égale à 500 µg/m3 entraîne une mortalité en excès alors qu’une exposition à 250 µg/m3 entraîne une augmentation des maladies respiratoires aiguës chez les adultes et une diminution de la fonction pulmonaire chez les enfants. Cependant, une exposition moyenne annuelle à une concentration de SO2 égale à 100 µg/m3 entraîne une augmentation des symptômes ou maladies respiratoires et une diminution de la fonction pulmonaire [55]. Des résultats récents suggèrent cependant qu’il peut y avoir des effets délétères sur la santé même à des concentrations très faibles [55]. C’est pourquoi la réglementation dans les pays de l’Union Européenne a prévu des normes à respecter pour éviter les effets toxiques du SO2 :
■ valeur limite pour la protection des écosystèmes : 20 µg/m3 en moyenne sur l’année civile et 20 µg/m3 en moyenne du 01/10 au 31/03.
■ valeur limite en 2002 pour la protection de la santé humaine :
– 440 µg/m3 en moyenne horaire sur l’année civile, avec 24 heures de dépassement autorisées ;
– 125 µg/m3 en moyenne journalière avec 3 jours de dépassement autorisés.
■ seuil d’information et de recommandation : 300 µg/m3 en moyenne sur 1 heure.
■ seuil d’alerte : 500 µg/m3 en moyenne horaire dépassés pendant 3 heures consécutives.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE LES MEDICAMENTS
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LE MEDICAMENT
I – DEFINITIONS
I.1. – Définitions générales
I.1.1. – Première définition
I.1.2. – Deuxième définition
I.1.3. – Loi n°9757 du 28 Juin 1964, article L511 du CSP modifié
I.2. – Selon le mode de fabrication
I.2.1. – Les médicaments magistraux
I.2.2. – Les médicaments officinaux
I.2.3. – Les spécialités
I.3. – Selon le degré de toxicité
I.4. – Selon leur catégorie
I.5. – Selon la classe thérapeutique
II – LES MEDICAMENTS GENERIQUES
II.1. – Historique
II.2. – Définitions
II.3. – Conditions d’obtention du brevet
II.4. – Différents types de génériques
II.4.1. – Commodity generics ou génériques classiques
II.4.2. – Branded generics
II.5. – Produits génériques et bio-équivalence
II.5.1. – Bio-équivalence
II.5.2. – Biodisponibilité
II.6. – Cas particuliers : Médicaments essentiels génériques, concept de mise en œuvre des médicaments essentiels
II.6.1. – Les médicaments essentiels
II.6.2. – Directives pour l’établissement d’un programme national pour les médicaments essentiels
II.6.3. – Critères de sélection des médicaments essentiels
III – POLITIQUE PHARMACEUTIQUE AU SENEGAL
III.1. – Caractéristique du secteur pharmaceutique
III.1.1. – Marché pharmaceutique
III.1.2. – Le secteur pharmaceutique public
III.1.3. – Le secteur pharmaceutique privé
III.2. – Stratégies de la politique pharmaceutique
IV – QUALITE DES MEDICAMENTS
IV.1. – Les critères de qualité
IV.1.1. – L’identité
IV.1.2. – La pureté
IV.1.3. – L’innocuité
IV.1.4. – L’activité
IV.1.5. – L’acceptabilité
IV.1.6. – L’uniformité
IV.1.7. – La biodisponibilité
IV.1.8. – La stabilité
IV.1.9. – La conservation ou conditionnement
V – CONTROLE DE LA QUALITE DES MEDICAMENTS
V.1. – Intérêt
V.2. – Les limites
V.3. – Les différentes étapes
V.3.1. – Le contrôle des matières premières
V.3.2. – Le contrôle en cours de fabrication
V.3.3. – Le contrôle du produit fini
V.3.4. – Etude de la stabilité
V.4. – Cas des Médicaments Génériques
VI – CRITERES DE VALIDATION DES METHODES D’ANALYSE
DEUXIEME PARTIE
PARTIE EXPERIMENTALE : VALIDATION DU DOSAGE DE LA CODEINE PAR CHROMATOGRAPHIE LIQUIDE HAUTE PERFORMANCE DANS PAREGORIQUE® COMPRIME
I – CADRE DE L’ETUDE
II – DESCRIPTION DE L’ETUDE
III – MATERIEL ET METHODES
III.1. – Matériels et réactifs
III.2. – Echantillonnage
III.3. – Préparation des solutions de travail
III.4. – Analyses chromatographiques
IV – PROTOCOLE EXPERIMENTAL ET PARAMETRES DE VALIDATION
IV.1. – Protocole expérimental…
IV.2. – Spécificité
IV.3. – Linéarité
IV.4. – Exactitude
IV.5. – Fidélité
V – EXPLOITATION DES RESULTATS
VI – RESULTATS ET DISCUSSIONS
VI.1. – Spécificité
VI.2. – Linéarité
VI.2.1. – Codéine seule
VI.2.2. – Codéine dans le produit
VI.3. – Comparaison codéine seule et codéine dans le produit
VI.4. – Exactitude
VI.5. – Fidélité
VI.6. – Bilan général
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
