Place du pharmacien dans la prise en charge du diabète de type 2

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Coma hyperosmolaire

Cette complication métabolique apparaît particulièrement chez les personnes âgées où la sensation de soif est diminuée. Il se caractérise par :
Sur le plan biologique : par une hyperglycémie supérieure ou égale à 6 g/L, une hyperosmolalité plasmatique (supérieure à 350 mOsm/kg). On note une absence d’acidose et de cétonémie
Sur le plan clinique : par une déshydratation profonde.
Le traitement a deux objectifs. Le premier consiste en une réhydratation par l’apport de liquides et d’électrolytes. Puis, le second repose sur une diminution de la glycémie par l’administration d’insuline [17].

Acidose lactique

L’acidose lactique est une complication rare mais grave observée chez des diabétiques traités par biguanides. On observerait de 1 à 8,4 cas d’acidose lactique pour 100 000 patients traités par biguanide (metformine essentiellement). Elle s’explique sur le plan physiopathologique par un blocage de la néoglucogénèse par les biguanides pouvant entraîner une hyperproduction de lactates. L’acidose lactique apparaît en général en cas d’insuffisance d’élimination des biguanides (insuffisance hépatique ou le plus souvent rénale). Au niveau clinique, le patient souffre d’asthénie et de crampes pendant quelques heures à quelques jours (point d’appel pour les professionnels de santé, qui doivent être vigilants). Puis survient le tableau de grande acidose métabolique : polypnée, instabilité tensionnelle, oligo-anurie, hypothermie et troubles de la conscience variables [18].

Complications dégénératives

Complications microvasculaires

L’atteinte microvasculaire correspond à une atteinte des artérioles et des capillaires avec comme lésion fondamentale l’épaississement de la membrane basale.
La glycation des protéines des membranes cellulaires est le phénomène à l’origine de l’épaississement de l’endothélium vasculaire. Ce processus joue un rôle important dans la survenue des complications à long terme du diabète.
Les facteurs principaux de la microangiopathie sont l’hyperglycémie chronique et la durée du déséquilibre.
Les principaux tissus cibles sont :
– la rétine ;
– les glomérules rénaux ;
– les nerfs périphériques.

Rétinopathie diabétique

La rétinopathie diabétique se manifeste par des lésions des petits vaisseaux qui irriguent la rétine. C’est la première cause de malvoyance et de cécité chez les diabétiques de moins de 60 ans. Le risque croît avec l’évolution du diabète puisque plus de 75% des sujets présentent les symptômes après deux décennies d’ancienneté de diabète [19]. Globalement, 2 % des diabétiques deviennent aveugles [20]. Cette complication peut passer inaperçue, car le patient ne ressent pas de gêne particulière. La baisse visuelle est le signe clinique le plus fréquent et apparaît très tardivement. Elle se développe sur deux modes évolutifs souvent associés : l’ischémie, due à une obstruction des capillaires rétiniens et l’œdème secondaire à la dégradation de la barrière hématorétinienne. Seul un examen ophtalmique réalisé à intervalles réguliers, et de manière systématique, permet de la diagnostiquer et de réaliser une prise en charge précoce. L’examen ophtalmologique du patient diabétique repose sur un interrogatoire et un examen clinique [21]. L’examen du fond d’œil est réalisé par un ophtalmologiste, après dilatation pupillaire. L’angiographie rétinienne est indiquée seulement en cas d’anomalies au fond d’œil. Les anomalies recherchées au fond d’œil sont les suivantes :
– Hémorragies rétiniennes
– Microanévrismes
– Anomalies microvasculaires intrarétiniennes (AMIRS)
– Nodules cotonneux
– Exsudats secs
– Néovaisseaux
– Anomalies du calibre veineux
– Œdème maculaire [22].
La fréquence du dépistage de la rétinopathie diabétique varie en fonction du type de diabète. Dans le diabète de type 2, un dépistage annuel est conseillé dès la découverte du diabète alors que dans le diabète de type 1, un bilan est conseillé à l’âge de dix ans. Ce bilan comprend différentes mesures telles que la mesure de l’acuité visuelle et la mesure de la pression intraoculaire, mais également différents examens tels que l’examen du cristallin et un examen du fond d’œil après dilatation pupillaire [23].

Néphropathie diabétique

La néphropathie diabétique, est une maladie rénale progressive causée par une angiopathie des capillaires dans les glomérules rénaux, une atteinte des petits vaisseaux des glomérules du rein, c’est la première cause d’insuffisance rénale terminale dans la plupart des pays occidentaux. Environ 15% des diabétiques de type 2 développent une insuffisance rénale après 10 à 25 ans d’évolution. Lorsque la fonction du rein est perdue, la médecine fait recours à la dialyse ou à la transplantation rénale [24].
Il est démontré que la néphropathie diabétique non traitée s’aggrave et comporte une détérioration accélérée de la fonction rénale. L’évolution naturelle de la néphropathie diabétique de type 2 est représentée dans la figure 5 ainsi que ces stades sur le tableau II [25].

Neuropathie diabétique

L’hyperglycémie chronique finit par nuire au fonctionnement du système nerveux. Elle atteint les grandes fibres myélinisées de type Aα et ß responsable de la sensibilité proprioceptive et vibratoire ainsi que les petites fibres Aα et ß responsables de la sensibilité thermoalgésiques [27]. La personne ressent alors des picotements, des douleurs et une perte de sensibilité, d’abord aux extrémités (orteils et doigts), puis le long des membres. La neuropathie augmente la probabilité d’infection et empêche la cicatrisation des plaies qui peuvent générer des ulcères intraitables. Selon l’OMS [28], le risque d’amputation est dix fois plus élevé chez les diabétiques [29]. Au Etats unies, plus de la moitié des amputations localisées au niveau des membres inférieurs sont la conséquence des ulcérations liée au diabète [30].

Complications macrovasculaires

Il s’agit des atteintes des gros axes artériels : coronaires, aorte, membres inférieurs.
La symptomatologie est dépendante du site des lésions :
• angor d’effort en cas de coronaropathie
• artériopathie oblitérante des membres inférieurs en cas d’atteinte des artères des membres inférieurs.
•accidents vasculaires cérébraux en cas d’atteinte des troncs supra-aortiques [31]. L’association du diabète à d’autres facteurs de risque cardiovasculaires favorise la survenue de ces complications. L’hypertension artérielle est un facteur de risque majeur pour les accidents vasculaires cérébraux. La dyslipidémie est principalement responsable d’atteinte coronarienne. Le tabagisme favorise l’insuffisance coronaire et l’artérite des membres inférieurs [32].

Infections

On développera dans cette partie essentiellement le pied du diabétique et les infections buccales.

Complications du pied diabétique

Le pied est une cible privilégiée du diabète du fait des microtraumatismes par contrainte avec macération et attrition qu’il endure en permanence et du caractère distal de la neuropathie et de l’artériopathie. Une étude fait état d’une prévalence d’ulcères du pied cicatrisés ou non de 6 % mais on admet que 15 % des diabétiques de type 2 présenteront des ulcérations du pied dans leur vie. La fréquence des amputations des membres inférieurs, dont plus de la moitié concernent des diabétiques, prouve la gravité de ces lésions puisque 85 % des amputations chez le diabétique de type 2 sont précédées d’une ulcération du pied. Les troubles trophiques du pied sont la conséquence de la combinaison de trois des principales complications du diabète.
• la neuropathie dans toutes ses composantes : la neuropathie sensitive est responsable d’une insensibilité du pied aux traumatismes (chaussage inadapté, soins de pédicurie agressifs) et d’une perte d’alerte douloureuse favorisant une ostéoarthropathie du pied, des déformations et un hyper-appui. La neuropathie végétative fragilise les téguments (sécheresse cutanée)
• l’artérite diabétique distale et les troubles de la circulation capillaire réduisent l’oxygénation tissulaire, ralentissent la cicatrisation et exposent au risque de gangrène avec amputation
L’augmentation du risque infectieux liée aux perturbations métaboliques aggrave le tableau en favorisant la dissémination profonde osseuse et/ou générale.
Les lésions les plus emblématiques sont le mal perforant plantaire, longtemps indolent, les ulcérations péri-unguéales et le pied de Charcot qui est une déformation trapézoïdale ou cubique du pied avec inversion de la courbure plantaire (figure 6).

Insulinosensibilisateurs

Biguanides (metformine)

La metformine est un alcaloïde isolé de Galega officinalis (Lilasfrançais), une plante utilisée en médecine populaire de longue date.
Son activité hypoglycémiante a été étudiée par le diabétologue français Jean Stern, qui a publié ses travaux en 1957 [35].
La metformine présente des effets anti-hyperglycémiants. Elle permet de réduire en particulier la glycémie basale et post-prandiale. Ne stimulant pas la sécrétion d’insuline, elle ne provoque pas d’hypoglycémie. Son mécanisme d’action n’est pas complètement élucidé, elle peut agir par l’intermédiaire de trois paramètres. Tout d’abord, la metformine contribue à la réduction de la production hépatique de glucose (inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse, stimulation de la synthèse intracellulaire du glycogène Ŕ action sur la glycogène-synthase Ŕ, augmentation de la sensibilité à l’insuline). Composé hydrophile, elle pénètre dans les hépatocytes riches en Organic cation transporter 1 (OCT1) où elle va inhiber le complexe 1 de la chaîne respiratoire mitochondriale responsable d’une baisse de la production d’adénosite triphosphate (ATP) et d’une augmentation de la concentration en adénosite monophosphate (AMP) [37].

Glitazones ou thiazolidinediones

La première thiazolidinediones, la troglitazone, a été commercialisée aux États-Unis en 1997 et retirée en 2000 en raison de son hépatotoxicité. Deux autres thiazolidinediones ont été mises sur le marché français en 2002, la Rosiglitazone et la Pioglitazone. Ces molécules potentialisent l’action de l’insuline sans en stimuler la sécrétion [38].
Les thiazolidinediones agissent comme agonistes des récepteurs nucléaires PPAR-a (pour peroxisome proliferator-activated receptorgamma) essentiellement présents dans les adipocytes. Ces médicaments sont considérés comme des agents insulinosensibilisateurs, et augmentent significativement les taux d’adiponectine. Ils provoquent une augmentation du poids en stimulant l’adipogenèse. Les glitazones diminuent la glycémie moins rapidement que la metformine, cependant elles offrent une meilleure durabilité de l’effet anti-hyperglycémiant au long cour, Elles ne provoquent pas d’hypoglycémie, ce qui est un autre avantage sur le plan métabolique [35].
Les spécialités contenant de la rosiglitazone (Avandia®, Avandamet®) ont été retirées du marché (tableau IV).
Ce retrait fait suite aux recommandations de l’Agence européenne des médicaments (EMA) qui a conclu que le rapport bénéfice/risques de la rosiglitazone était défavorable en raison de l’augmentation du risque cardiovasculaire [39].

Glinides
Les glinides (répaglinide et natéglinide) sont des molécules proches des sulfamides, ils ont le même mécanisme d’action que les sulfamides hypoglycémiants, à durée d’action courte, (stimulant l’insulinosécrétion), mais agissent sur un site distinct. Leur durée d’action est plus courte que les sulfamides hypoglycémiants.
Le répaglinide, dérivé de l’acide carbamoylméthylbenzoïque, stimule la sécrétion d’insuline en fermant les canaux potassiques ATP- dépendants de la membrane de la cellule bêta-pancréatique. Il agit sur un récepteur spécifique différent de celui des sulfamides hypoglycémiants. Le natéglinide, dérivé de la phénylalanine, agit sur le récepteur des sulfamides hypoglycémiants et stimule ainsi la sécrétion d’insuline. Par comparaison aux sulfamides hypoglycémiants, les glinides génèrent un pic insulinique plus précoce, mais moins prolongé, permettant de limiter le risque d’hypoglycémie à distance des repas. En cas de contrôle de la glycémie insuffisant, les glinides peuvent être associés à d’autres antidiabétiques oraux, comme la metformine, ou à l’insuline, si l’indication se présente [42].
Inhibiteurs des alpha-glucosidases
Les alpha-glucosidases sont des enzymes qui interviennent dans l’hydrolyse des saccharides à l’exception du lactose, en monosaccharides. L’acarbose a été le premier inhibiteur des alpha-glucosidases intestinales commercialisé pour le traitement du DT2. D’autres ont suivi (voglibose, miglitol), en particulier dans les pays asiatiques. Ces médicaments agissent spécifiquement dans le tractus intestinal, en inhibant les enzymes alpha-glucosidases qui coupent les disaccharides en monosaccharides. Par cet effet, les inhibiteurs des alpha-glucosidases réduisent l’hyperglycémie post-prandiale, tout en épargnant la sécrétion insulinique en réponse au repas. D’une façon générale, l’efficacité en termes de réduction du taux d’HbA1c est cependant assez limitée [35]. Les effets indésirables le plus incommodant est la survenue de troubles digestifs) de type flatulence, diarrhée, ou inconfort abdominal. Ils sont liés à la fermentation des hydrates de carbone non digérés. Afin de les éviter, l’acarbose et le miglitol doivent être prescrits de manière progressive. Le traitement par les alphaglucosidases doit être arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas ces médicaments, même à dose faible [43].
Médicaments à effet « incrétine»
Les incrétines constituent une option thérapeutique assez récente pour la prise en charge du diabète de type 2. Le manque de recul sur leur bénéfice et leur tolérance à long terme limite encore leur utilisation. Elles sont par conséquent recommandées en deuxième intention et en association. Les incrétines sont des hormones sécrétées par les cellules intestinales endocrines suite à une prise alimentaire. Elles permettent de réguler l’homéostasie glucidique par différents mécanismes :
• la stimulation de la sécrétion d’insuline dépendante du glucose par les îlots de Langerhans du pancréas (cellules bêta) ;
• l’inhibition de la sécrétion post-prandiale de glucagon par les cellules alpha pancréatiques ;
• le ralentissement de la vidange et de la sécrétion d’acide gastrique, ce qui confère un effet satiétogène ;
• la diminution de l’appétit et l’augmentation de la satiété par un effet au niveau du système nerveux central (figure 9).
Les analogues du Glucagon-like peptide-1 ou incrétinomimétiques sont indiqués dans le traitement du diabète de type 2 en association :
• à la metformine ou aux sulfamides hypoglycémiants dans le cadre d’une bithérapie.
• à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant (chez des patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux) dans le cadre d’une trithérapie.
Les inhibiteurs de la Dipeptidylpeptidase IV ou incrétinopotentialisateurs sont indiqués chez les patients diabétiques de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie:
• en monothérapie chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l’exercice physique seuls et pour lesquels la metformine est contre-indiquée ou n’est pas correctement tolérée (sitagliptine).
• en bithérapie orale, en association à la metformine ou à un sulfamide hypoglycémiant, lorsque la metformine est contre-indiquée ou n’est pas tolérée.
• en trithérapie orale en association à un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine.
• en association avec l’insuline (avec ou sans metformine) lorsque les règles hygiéno-diététiques, ainsi qu’une dose stable d’insuline ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie (sitagliptine) [45-46].
Inhibiteurs du co-transporteur sodium glucose type 2 (SGLT2) ou GLIFLOZINES
Cette classe thérapeutique d’antidiabétique oraux est la plus récente sur la marche. Ces médicaments, en inhibant la réabsorption du glucose dans le néphron, exercent un effet « glucosurique » (Figure 10). Par ce mécanisme simple, indépendant de l’insuline, ils abaissent la glycémie et réduisent les taux d’HbA1c, sans accroître le risque hypoglycémique. Par ailleurs, ils offrent l’avantage de réduire le poids corporel, effet appréciable chez des patients en surpoids ou obèses. Ils abaissent la pression artérielle, notamment chez les personnes avec hypertension artérielle, un facteur de risque fréquemment rencontré chez les patients DT2.
Les Gliflozines peuvent être utilisés en combinaison avec la plupart des autres médicaments antidiabétiques, mais devraient avoir une place privilégiée chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque Cardiovasculaire (Tableau V).
Insulinothérapie
Le caractère progressif du diabète de type 2 mène au long cours, dans de nombreux cas, à la nécessité d’introduire une insulinothérapie, lorsque le traitement uniquement par antidiabétiques oraux ne suffit plus, néanmoins, l’insuline peut tout à fait être utile et indiquée plus tôt dans le cours de la maladie, par exemple, dans la phase initiale après la pose du diagnostic, ou aussi, lors de courtes phases d’aggravation du contrôle glycémique, due à des facteurs déclenchants clairs (p. ex. infection, corticothérapie, etc.).
Après sa découverte en 1921, l’insuline d’aujourd’hui a beaucoup gagné en qualité et en diversité. Pour cela et grâce aux progrès dans le domaine de la biologie, de la génétique et de l’immunologie, l’insulinothérapie est facilitée par la disponibilité de nouvelles insulines de synthèse aussi proches que celles produite par le pancréas humain et aussi par l’adoption de nouvelles voies d’administration de l’insuline, la recherche d’autres voies d’administration (inhalé, nasale, orale en comprimés sublinguale ou en gélules intestinales, rectale,…). Toutes ces voies d’administrations ont pour objectif de réduire les contraintes liées à l’injection de l’insuline [48].
Définition et synthèse de l’insuline
L’insuline est une hormone peptidique sécrétée par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas. Elle est constituée de 51 acides aminés répartis en deux chaînes. Elle est synthétisée sous forme d’un précurseur, la pro-insuline (81 à 86 acides aminés) où les deux chaînes A et B sont réunies par un peptide de 31 acides aminés, le peptide C. La figure 11, montre L’insuline humaine constituée de deux chaînes d’acides aminés (A et B) reliées entre elles par deux ponts disulfures au niveau des cystéines.
L’insuline et le peptide C sont stockés dans les granules de sécrétion et libérés dans la cellule grâce à une protéolyse partielle.
Sous l’action du glucose, le stimulant le plus important, un phénomène d’exocytose se produit, avec libération équimoléculaire dans la circulation (figure 12).
L’insuline possède une demi-vie très courte. De plus, cette hormone cellulaire pancréatique se trouve dans la circulation sans être liée à une protéine de transport, ce qui facilite son élimination.
La synthèse et le transport cellulaire de l’insuline peut être fait en 4 étapes :
1. Début de la traduction : formation de pré-pro-insuline puis de Pro-insuline (clivage du peptide signal) dans la lumière du réticulum endoplasmique.
2. La pro-insuline est transportée dans des vésicules intermédiaires vers le cis-Golgi.
3. La conversion complète a lieu dans le Golgi et les vésicules issues du trans-Golgi.
4. Formation et stockage des vésicules de sécrétions matures contenant les cristaux d’insuline. À droite, maturation de l’insuline. La pro-insuline est clivée au niveau de l’extrémité C terminale de deux dipeptides (Arg31-Arg3 et Lys64-

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Table des matières

INTRODUCTION
Chapitre I : Généralités sur le diabète
I.1. Définition
I.2. Différents types de diabète
I.2.1. Diabète de type 1
I.2.2. Diabète de type 2
I.3. Épidémiologie
I.4. Physiopathologie du diabète
I.4.1. Régulation de l’homéostasie glucidique et rôle du pancréas
I.4.2. Insulinorésistance
I.4.3. Insulinosécrétion
I.5. Dépistage du diabète type 2
I.6. Modalités de suivi du diabète de type 2
I.7. Complications
I.7.1. Complications aigues
I.7.1.1. Hypoglycémie
I.7.1.2. acidocétose diabétique
I.7.1.3. Coma hyperosmolaire
I.7.1.4. Acidose lactique
I.7.2. Complications dégénératives
I.7.2.1. Complications microvasculaires
I.7.2.1.1. Rétinopathie diabétique
I.7.2.1.2. Néphropathie diabétique
I.7.2.1.3. Neuropathie diabétique
I.7.2.2. Complications macrovasculaires
I.7.2.3. Infections
I.7.2.3.1. Complications du pied diabétique
I.7.2.3.2. Parodontopathie et infections buccales
Chapitre II : La prise en charge médicamenteuse du diabète de type 2
I. Antidiabétique oraux
I.1. Insulinosensibilisateurs
I.1.1. Biguanides
I.1.2. Glitazones ou thiazolidinediones
I.2. Insulinosécréteurs
I.2.1. Sulfamides hypoglycémiants ou sulfonylurées
I.2.2. Glinides
I.2.3. Inhibiteurs des alpha-glucosidases
I.2.4. Médicaments à effet « incrétine»
I.2.5. Inhibiteurs du co-transporteur sodium glucose type 2 (SGLT2) ou GLIFLOZINES
II. Insulinothérapie
II.1. Définition et synthèse de l’insuline
II.2. Mécanisme d’action de l’insuline
II.3. Différentes formes d’insuline
Chapitre III : Place du pharmacien dans la prise en charge du diabète de type 2
I. Diététique : régime hygiéno-diététique
I.1. Contrôle de la glycémie
I.2. Habitudes alimentaires
I.3. Alimentation équilibrée
I.4. Index glycémique
I.5. Alimentation variée
II. Activité physique
III. Savoir conseiller un lecteur de glycémie
III.1. Accueil Du Patient
III.2. Rendez-vous
III.3. Choix du lecteur de glycémie
III.4. Fonctionnement du lecteur de glycémie
III.5. Contre-indication à l’emploi des lecteurs de glycémie
IV. Conseils sur le pied diabétique
V. Conseils à donner au patient diabétique désirant jeuner
VI. Accompagnement thérapeutique du patient diabétique de type 2
CONCLUSION
REFERENCE

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