PLACE DES NANOPARTICULES D’OR DANS LE DIAGNOSTIC ET LE TRAITEMENT DU CANCER

Les nanoparticules à deux dimensions nanométriques

     Lorsque deux des dimensions de la nanoparticule sont de l’ordre de quelques nanomètres et la troisième beaucoup plus grande, on obtient des objets forme creuse (nanotubes) ou pleine (nano fils, nanowhiskers). Parmi les nanotubes, les plus connus sont les nanotubes de carbone à simple ou multi-parois. Le caractère frappant de ces objets qui est à l’origine de leur appellation est leur dimension: leur longueur peut atteindre plusieurs micromètres alors que leur diamètre est de l’ordre du nanomètre et est compris typiquement entre 1 à 10nm (Figure 2). La deuxième caractéristique des nanotubes est la structure cristalline du carbone [10]. On rencontre aussi des nanotubes de nitrure, de bore, de structure iso électronique à celle des nanotubes de carbone et des nanotubes naturels, sous la forme d’aluminosilicates tubulaires. Quant au nanowhiskers, un grand nombre d’études ont été faites sur ce type de matériaux, appliquant le concept à une large gamme de composés chimiques (métaux, oxydes, arséniures, silice), mais peu de résultats ont été obtenus dans l’utilisation en tant que charge dispersée dans une matrice de polymère. Seuls les nanowhiskers de cellulose extraits de la carapace de certains crustacés (tunicidés) et les nanowhiskers de phlogopite, un aluminosilicate plein tubulaire, ont été testés en tant que renforts dans des matrices de polymères.

Les nanoparticules polymériques

     Les premières nanoparticules polymériques ont été développées par Couvreur et al dans les années 1980 et furent à base de polyalkylcyanoacrylates. Plusieurs polymères sont utilisés avec succès pour fabriquer des nanoparticules, les plus usuelles étant le poly (acide lactique), le poly (acide glycolique), et leur copolymères le poly (acide-Co-glycolique), respectivement abrégés en anglais PLA, PGA et PLGA. Ces polymères ont des propriétés intéressantes. Ils sont biocompatibles et biodégradables dans l’organisme. Ils ont servi depuis longtemps à la fabrication de dispositifs médicaux et d’implants sous cutanés. Les nanoparticules polymériques sont plus stables que les liposomes, que ce soit in vivo ou durant le stockage. Cependant la bonne biocompatibilité des polymères n’exclut pas qu’ils soient cytotoxiques une fois structurés sous forme de nanoparticules. De plus, la présence de solvants organiques toxiques résiduels au sein des nanoparticules est également problématique. Des polymères à base de polypeptides, poly nucléotides ou de polysaccharides sont également utilisés pour l’obtention de nanoparticules [12].

Préparation des nanoparticules d’or

    C’est Michael Faraday qui fut le premier à préparer les nanoparticules d’or par la réduction d’ions AuCl4- par un agent phosphoré [1]. Depuis ces travaux, nombreuses sont les méthodes de synthèse des nanoparticules d’or utilisant différents types de réducteurs et conduisant à des tailles et des morphologies différentes. Le principe général de la synthèse des nanoparticules d’or est la réduction d’un sel d’or de degré d’oxydation III dans un milieu aqueux ou biphasique en présence d’un stabilisateur. Une fois les ions Au(III) réduits en Au(0) sous l’action d’un réducteur chimique, les ions réduits vont avoir tendance à s’agréger pour former des nanoparticules. Si aucun ligand efficace n’est présent dans le milieu, alors cette agrégation continue jusqu’à précipitation d’or métallique. Le contrôle de l’agrégation fait intervenir plusieurs paramètres : la quantité et les propriétés des agents réducteurs et stabilisants ainsi que la vitesse d’agitation, la concentration ou encore la rapidité d’addition du réducteur [71]. Principalement, la cinétique de réduction dépend de la nature du réducteur ainsi que de sa concentration mais aussi de la nature et de la quantité de ligand stabilisant les particules en formation. De nombreuses méthodes de synthèse ont été élaborées en faisant varier la nature du sel de l’or (HAuCl4, AuPC6H5CH2NH2 [72] et surtout celle du réducteur employé (NaSCN+K2CO3 [73], phosphore blanc [74, 75, 76], acide ascorbique + K2CO3 , [77], PPh3 [78,79], NaBH4 , citrate de sodium). Parmi ces méthodes, nombreuses sont celles qui ont mené à des nanoparticules instables ou des protocoles complexes qui ont limité leur développement et leurs applications. Les principaux modes de préparation des nanoparticules d’or sont les méthodes chimiques et les méthodes physiques.

Propriétés des nanoparticules d’or

     Rappelons qu’une nanoparticule est une particule dont la taille est de l’ordre du nanomètre : 1 nm = 10-9 m, soit un milliardième de mètre. Par extension, on parle de nanoparticules lorsque celles-ci ont une taille comprise entre le nanomètre et la centaine de nanomètres. Ces nanoparticules contiennent donc un nombre fini d’atomes : 40-50 atomes pour une particule de 1 nm à plusieurs millions d’atomes pour une particule de 100 nm. On peut d’ores et déjà noter que d’un point de vue géométrique, la diminution de taille provoque une augmentation du rapport surface/volume puisque celui-ci varie en 1/r (πr2/ (4πr3/3)). La proportion d’atomes de surface augmente donc par rapport aux atomes de volume, à mesure que la taille des particules diminue.

Fonctionnalisation des nanoparticules d’or

     Pour améliorer l’accumulation des nanoparticules d’or au niveau de leur site d’action, leur surface peut être fonctionnalisée par des ligands de ciblage spécifique (anticorps, protéines, peptides, acide folique par exemple), de manière à favoriser leur capture par les cellules de la zone tumorale. L’élaboration de ce type de structure suppose la préparation de molécule comprenant à la fois la partie organique responsable de la reconnaissance mais également un motif permettant une action ciblée. La partie organique peut être composée de molécules biologiques capables de se lier à des cellules cancéreuses par le biais de liaisons covalentes. L’unité inorganique est quant à elle composée de nanoparticules d’or dont la taille est comprise entre 5 et 20 nm. Le lien entre ces deux entités est assuré par un aminothiol jouant le rôle d’espaceur. Il faut noter qu’on peut greffer directement la molécule biologique sur les nanoparticules c’est le cas d’une molécule de chromophore lorsqu’elle est fixée directement à la surface des nanoparticules [97]. Ainsi il existe une multitude de fonctionnalisations possibles suivant les études à mener et les applications envisagées. On peut ainsi fonctionnaliser les nanoparticules d’or avec du chromophore, celle-ci peut se faire par le greffage covalent d’une chaîne, alkyle par exemple, portant à son autre extrémité le chromophore. Le plus souvent, il s’agit d’une chaîne alkyle fixée par l’intermédiaire d’une fonction thiol ou citrate. En faisant varier la longueur de la chaîne, ce type de fonctionnalisation permet d’étudier la luminescence du ligand en fonction de la distance entre le chromophore et la surface de la nanoparticule [98 – 100]. On peut aussi procéder par adsorption directe du chromophore à la surface du métal [97]. Les nanoparticules d’or peuvent être fonctionnalisées par des molécules fluorescentes présentant la fonction phosphole. Il s’agit du ligand 1,2,5-triphenylphosphole TPP et du ligand xanthénique associé XTPDP (9,9’- dimethyl-4,14-di(16,19-diphenylphosphol) xanthene) possédant deux fonctions phosphole. Ces nanoparticules peuvent être utilisées comme des marqueurs fluorescents jouant un rôle capital dans le domaine de la recherche en biologie [71].

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Table des matières

INTRODUCTION
I-Nanoscience et Nanotechnologie
I-1-Définition des nanoparticules
I-2-Classification des nanoparticules
I-2-1-Classification des nanoparticules selon leur morphologie
I-2-1-1-Les nanoparticules à trois dimensions nanométriques
I-2-1-2-Les nanoparticules à deux dimensions nanométriques
I-2-1-3-Les nanoparticules à une dimension nanométrique
I-2-2-Classification des nanoparticules selon leur nature
I-2-2-1-les nanoparticules organiques
I-2-2-2-Les nanoparticules inorganiques
I-2-3-Classification des nanoparticules selon leur comportement biologique
I-2-3-1-Première génération: les nanoparticules «nues»
I-2-3-2 Seconde génération: les nanoparticules furtives
I-2-3-3 -Troisième génération: les nanoparticules ciblantes
II-Les nanoparticules d’or
II-1-L’or
II-1-1-Généralités
II-1-2-Les propriétés physico-chimiques de l’or
II-2-Préparation des nanoparticules d’or
II-2-1-Préparation par méthode chimique
II-2-1-1-Méthode de Turkevich
II-2-1-2-Méthode de Brust
II-2-2-Préparation par la méthode physique
II-2-2-1-Ablation laser en phase aqueuse
II-2-2-2-Méthode radiolytique
II-3-Propriétés des nanoparticules d’or
II-3-1-Propriétés physiques
II-3-2-Propriétés optiques
II-3-3-Propriétés chimiques
II-4-Les nanoparticules multifonctionnelles
II-4-1-Fonctionnalisation des nanoparticules d’or
II-4-2-Fonctionnalisation des nanoparticules d’or avec l’acide folique
III-Les nanoparticules d’or et le cancer
III-1-Généralités sur le cancer
III-1-1-Diagnostic et traitement classique du cancer
III-1-2-La nanothérapie: un nouveau protocole thérapeutique
III-2- Actions spécifiques des nanoparticules d’or
III-2-1-Imagerie de cellules cancéreuses: diagnostic
III-2-2-Effet photo-thermique sélectif pour la thérapie du cancer
III-2-3-La radiothérapie avec des nanoparticules d’or
III-2-4-La vectorisation par les nanoparticules d’or
V-Discussion
CONCLUSION

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