Soutenance mémoire
Physiopathologie du diabète type 2
Définition du diabète type
Le diabète type 2 (DT2) est un trouble métabolique caractérisé par la présence d’une hyperglycémie attribuable à un défaut de sécrétion et/ou d’action de l’insuline. L’hyperglycémie chronique liée au diabète est associée à des dommages et des complications à long terme touchant les yeux, les reins, les nerfs le coeur et les vaisseaux sanguins (Sharma et al., 2016; ADA, 2017). Le diabète sucré est caractérisé par une glycémie à jeun de 7,0 mmol/L (1,26g/L), et correspond, à une glycémie d’environ 11,1 mmol/L ou plus, 2 heures après l’ingestion de 75 g de glucose. Les deux mesures sont les meilleurs marqueurs d’une rétinopathie (Colagiuri et al., 2011). Une relation similaire existe entre le taux d’HbA1c d’une valeur seuil d’environ 6,5% et la rétinopathie (International Expert Committee, 2009).
Bien que le diagnostic du diabète soit fondé sur le seuil de l’HbA1c pour la survenue d’une maladie micro-vasculaire, ce taux est également un facteur de risque cardiovasculaire continu et il est le meilleur prédicteur des complications macro-vasculaires que la glycémie à jeun ou après 2 heures (Sarwar et al., 2010; Selvin et al., 2010). La valeur de l’HbA1c peut être mesurée à tout moment de la journée, ce qui est plus commode que la mesure de la glycémie à jeun ou 2 heures après l’ingestion de 75 g de glucose. Comme le taux d’HbA1c indique la glycémie moyenne au cours des deux ou trois derniers mois, cela permet également d’éviter le problème de la variabilité quotidienne de la glycémie (ADA, 2014). Plusieurs processus sont impliqués dans le développement du diabète : destruction autoimmune des cellules β du pancréas avec, comme conséquence, une carence absolue en insuline, responsable du diabète de type 1, et la résistance à l’action de l’insuline qui caractérise le diabète de type 2 (ADA, 2017).
Epidémiologie du diabète
L’incidence du diabète est en croissance exponentielle dans le monde. Le DT2 compte plus de 95 % des cas et il est considéré, depuis quelques années, comme l’un des fléaux du 3èmemillénaire. L’estimation globale du DT2 en 2015 était de 415 millions (8,8%) d’adultes âgés de 20 à 75 ans. Ce nombre dépasserait les 642 millions (10,4%) en 2040(Guariguata et al., 2014; IDF, 2015) avec plus de 80% de nombre d’adultes atteints de DT2 dans les pays à faible et moyen revenu (Guariguata et al., 2014). Cette croissance dramatique est liée à des changements du mode de vie associés à la mondialisation et à l’urbanisation (Costanian et al., 2014). Le diabète de type 2 est la cause principale de morbidité et de mortalité dans le moyen Orient et l’Afrique du nord (région MENA). Sa prévalence est comprise entre 8% et 24% (IDF, 2014). En Afrique du Nord, la prévalence du diabète est de 6,6% au Maroc (Tazi et al., 2003) 9% en Tunisie (Bouguerra et al., 2007) et 14,2%,en Algérie (Zaoui et al., 2007), chez la population âgée de plus de 20 ans. En Algérie, le diabète reste une réalité préoccupante puisqu’il s’agit de la 2ème maladie chronique après l’hypertension artérielle. Le nombre de diabétiques en Algérie est passé d’un million de personnes en 1993, à plus de 2 millions 500 en 2007, soit 10% de la population en 2010 (INSP, 2009), alors que le DT2 représente 12,33% chez les personnes âgés de 37 à 70ans (Chentli et al., 2014). Sa prévalence est en augmentation dans les populations urbaines et rurales. En 2007, une étude réalisée dans la région de Tlemcen a montré que le DT1 et le DT2 représentaient 15,3% en milieu urbain, et 12,9% en milieu rural avec une prédominance chez les classes d’âge de30 à 50 ans. En milieu urbain, la prévalence du DT2 est relativement élevée dans les tranches d’âge 50-59 et 60-69 ans (Zaoui et al., 2007).
Glycation non enzymatique des protéines
Les produits de glycation avancée (AGE), les produits d’oxydation protéique avancée (AOPPs) et les produits spécifiques des réactions non enzymatiques sont considérés comme des marqueurs biologiques dans la pathogenèse du DT2 et ses complications vasculaires (Piwowar et al., 2009). En effet, la glycation des protéines est un ensemble complexe de réarrangements conduisant à la formation de produits finaux de glycation avancée (AGE). Ainsi, tous ces mécanismes et l’interaction des AGE avec leurs récepteurs (RAGE) contribuent à la production des espèces réactives de l’oxygène (ERO) (Fig.4). La glycation des protéines résulte de la formation d’une liaison covalente entre la fonction aldéhyde du glucose et les groupements amines libres des protéines (fonction amine N-terminale et/ou fonction ε-aminée des résidus lysine) (Nedic et al., 2013). Cette liaison (réaction de Maillard), après réarrangements, donne naissance à des produits dits d’Amadori qui présentent la particularité de posséder un groupement cétol qui peut, en présence de métaux de transition, céder un électron à l’oxygène moléculaire, conduisant à la formation d’anions superoxydes O2 •- (Gillery, 2006).
Ces produits d’Amadori peuvent être dégradés en α-dicarbonyles et en désoxyglucosones. Ces composés sont plus réactifs que le glucose lui-même et forment des AGE. La formation de ces derniers est dépendante des ERO et augmente avec le malondialdéhyde (MDA) ou la déplétion en glutathion réduit (GSH) (Jain & Palmer, 1997). La formation des AGE, dans le diabète, est un mécanisme important, par lequel l’exposition chronique à des niveaux élevés de glucose, entraine des complications vasculaires (Bansal et al., 2013). L’albumine fait partie des cibles protéiques extracellulaires privilégiées de la glycation. Du fait de sa concentration plasmatique élevée, cette modification entraîne une altération de la structure de cette protéine, qui diminue sa capacité d’épuration de radicaux libres et de chélation des métaux de transition (Baraka-Vidot et al., 2013). La sérum-albumine glycosylée reflète le taux de glycémie, étant donné que l’hémoglobine subit une augmentation de la glycosylation (HbA1c), pendant toute la durée de vie des globules rouges, dans des états d’hyperglycémie. La glycosylation des protéines peut entraîner, à son tour, un stress oxydatif par la libération directe de superoxyde et de peroxyde d’hydrogène (H2O2). L’albumine glycosylée est un indice plus sensible des variations, à court terme, de la glycémie que l’HbA1c, au cours du traitement du diabète (Roohk & Zaidi 2008).
La voie des polyols
Dans des conditions physiologiques normales, le glucose est métabolisé en glucose-6- phosphate par l’hexokinase, puis dirigé, soit dans la voie de la glycolyse, soit dans la voie des pentose-phosphates. Le métabolisme du glucose, par la voie des polyols, représente un faible pourcentage (3%) de l’utilisation totale du glucose dans les conditions normo-glycémiques (Ballinger, 2005).Cependant, au cours du diabète, l’hexokinase est inhibée, en présence de fortes concentrations de glucose qui, de ce fait, s’accumule dans les tissus non insulinodépendants, activant ainsi la voie des polyols. Cette voie fait intervenir principalement deux enzymes, l’aldose réductase et la sorbitol déshydrogénase. L’aldose réductase, qui n’est activée que pour de fortes concentrations en glucose, intervient en premier pour transformer le glucose en sorbitol, à l’aide du cofacteur NADPH, produit par la voie des pentoses phosphates. Or, ce cofacteur est essentiel à la régénération du gluthation oxydé (GSSG) en gluthation réduit (GSH). Il en résulte un déséquilibre entre la production élevée d’ERO et la quantité diminuée d’antioxydants disponibles, se traduisant ainsi par une augmentation du stress oxydatif.
Les ERO produits, tels que l’anion superoxyde, le radical hydroxyle et le radical peroxyle entrainent des dommages au niveau de nombreuses molécules: l’ADN, les lipides, les protéines, et leur existence prolongée favorise des dommages tissulaires et la mort cellulaire. Ces espèces peuvent également agir comme des messagers secondaires et activer un certain nombre de protéines kinases (Srivastava et al., 2005). De plus, l’augmentation du flux de la voie des polyols modifie le rapport NADPH/NADP et atténue la glutathion réductase (GRed) et la glutathion peroxydase (GPx). De ce fait, le rapport glutathion réduit/glutathion oxydé (GSH/GSSG) est diminué, entrainant ainsi un stress oxydatif (Giacco & Brownlee, 2010). La seconde enzyme, la sorbitol déshydrogénase, oxyde le sorbitol en fructose, en utilisant comme cofacteur le NAD oxydé (NAD+). Le sorbitol ne pouvant pas franchir la membrane plasmique, s’accumule dans la cellule et augmente la pression osmotique, entraînant une hyperhydratation intracellulaire. Il peut être oxydé par la sorbitol déshydrogénase en fructose, et dans ce cas, la production accrue de fructose, par cette voie, peut également stimuler la glycosylation non enzymatique des protéines (grâce au plus grand pouvoir réducteur du fructose par rapport au glucose) (El-Kabbani et al., 2004).
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Table des matières
Introduction
REVUE BIBLIOGRAPHIQUE
I-Définition du diabète type 2
I-1- Epidémiologie du diabète
I-2- Physiopathologie du diabète type 2
I-2-1 Les mécanismes de l’hyperglycémie
1-2-2- Les mécanismes du contrôle glycémique et de la fonction insulino-sécrétoire
II- DT2 et anomalies lipidiques
II-1- Anomalies des chylomicrons
II-2- Anomalies des VLDL
II-3- Anomalies des lipoprotéines de faible densité (LDL
II-4- Anomalies des lipoprotéines de haute densité (HDL
II-5- Glycation non enzymatique des protéines
III- DT2 et statut redox
III-1- Stress oxydatif
III-1-1- Sources des radicaux libres au cours de d’hyperglycémie
III-1-1-1- Les entités oxydantes et leur production
III-1-1-2- La voie des polyols
III-1-1-3- Gluco-oxydation
III-1-2- Système pro-oxydant
III-2- Système antioxydant
III-3- Insuline et régulation du statut Redox
III-4- Facteurs environnementaux et stress oxydant
IV- Diabète type 2 et inflammation
V- Prise en charge du diabète type
V-1- Mesure nutritionnelles au cours du DT
V-2- Objectifs des mesures diététiques
V-3- Alimentation du diabétique type
V-3-1- Apport en glucides
V-3-1-1- Nature des glucides alimentaires
V-3-1-2- Quantité de glucides ingérés à chaque repas
V-3-1-3- Fibres alimentaires
V-3-1-4- Les sucres
V-3-2- Apport en protéines
V-3-3- Apport en lipides
V-3-4- Apport en micronutriments
VI- Modèles alimentaires et diabète type
VI-1- Modèles végétarien
VI-2- Régime DASH
VI-3- Régimes mettant l’accent sur des aliments spécifiques
VI-4- Régime méditerranéen
VII- Diabète type 2 et activité physique (AP)
PATIENTS ET METHODES
1- Population étudié
2- Mesures anthropométriques
3- Evaluation du niveau socio-économique
4- Estimation de la dépense énergétique journalière
5- Enquête alimentaire
6- Suivi des conseils nutritionnels
6-1- Education hygiéno-diététique
6-2- Conseils nutritionnels
6-3- Suivi des conseils nutritionnels
7- Prélèvement sanguin et préparation des érythrocytes
8- Détermination de certains marqueurs du métabolisme du glucose
8-1- Teneurs sériques en glucose
8-2- Détermination du taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c)
8-3- Détermination de l’insuline et de l’indice d’insulino-résistance (HOMA-IR)
9- Détermination des teneurs sériques en créatinine, urée, acide urique et albumine
9-1- Dosage de la créatinine
9-2- Dosage de l’urée
9-3- Dosage de l’acide urique
9-4- Dosage de l’albumine
10- Détermination des teneurs sériques en protéines totales et en lipides
10-1- Dosage des protéines
10-2- Dosage des différents lipides
10-2-1- Dosage des triglycérides
10-2-2- Dosage des phospholipides
10-2-3- Dosage Du cholestérol total, libre et esters de cholestérol
11- Analyses des différentes fractions de lipoprotéines et de la lécithine cholestérol acyltransférase (LCAT
11-1- Détermination des différentes fractions de lipoprotéines sériques
11-1-1-Séparation des lipoprotéines
11-1-2-Purification des lipoprotéines
11-1- 3- Détermination des teneurs et la composition des lipoprotéines sériques
11-2- Détermination des teneurs sériques en apo A-I et apo B
11-3- Mesure de l’activité de la lécithine : cholestérol acyltransférase (LCAT
12- Evaluation du statut redox
12-1- Détermination des hydroperoxydes sériques
12-2- Evaluation des substances réactives à l’acide thiobarbiturique (TBARS) du sérum, des érythrocytes et des lipoprotéines
12- 3- Détermination des dérivés carbonylés sériques et érythrocytaires
12-4- Dosage du monoxyde d’azote sérique
13- Détermination de l’activité des enzymes antioxydantes érythrocytaires
13-1 Superoxyde dismutase
13-2- Catalase
13-3- Glutathion peroxydase
13-4- Glutathion réductase
14- Analyse des marqueurs de l’inflammation
14-1- Dosage semi-quantitatif de la protéine C-réactive (CRP
14-2- Facteur de nécrose tumorale-alpha (Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α))
14-3- Résistine
15- Analyse statistique
RESULTATS
1-Caractéristiques anthropométriques des patients DT2
2- Evaluation du niveau socio-économique
3- Dépense énergétique journalière et bilan d’énergie
4- Consommation alimentaire
4-1- Apport énergétique total (AET) et répartition quantitative et qualitative des macronutriments
4-2- Répartition de l’AET et des glucides alimentaires entre les différents repas de la journée
4-3- Estimation de l’apport en cholestérol et en fibres
4-4- Estimation du rapport ɷ6/ɷ
4-5- Apports en sels minéraux et en vitamines
4-6- Consommation des différents groupes d’aliments
5- Teneurs sériques de glucose, de l’hémoglobine glycosylée, de l’insuline et Indice de HOMA-IR
6- Concentrations sériques en albumine, créatinine, urée et acide urique
7- Concentrations sériques en lipides et rapports d’athérogénicité
8-Teneurs et composition en apolipoprotéines et en lipides des différentes lipoprotéines sériques et activité de la lécithine : cholestérol acyltransférase
8-1-Teneurs et composition en apolipoprotéines et en lipides des VLDL sériques
8-2- Teneurs et composition en apolipoprotéines et en lipides des LDL sériques
8-3- Teneurs et composition en apolipoprotéines et en lipides des HDL2 sériques
8-4- Teneurs et composition en apolipoprotéines et en lipides des HDL3 sériques
8-5- Activité de la Lécithine : cholestérol acyltransférase (LCAT)
9- Statut redox
9-1- Teneurs en substances réactives à l’acide thiobarbiturique (TBARS) du sérum, des érythrocytes et des différentes lipoprotéines
9-2- Teneurs sériques en hydroperoxydes
9-3- Teneurs en dérivés carbonylés sériques et érythrocytaires
9-4- Teneurs sériques en monoxyde d’azote
9-5- Activité des enzymes antioxydantes érythrocytaires
10- Les marqueurs de l’inflammation
11- Etude des corrélations entre des différentes variables chez les DT2 au cours du temps
11-1- Corrélations entre la consommation de certains groupes d’aliments et des fibres avec les différents paramètre
11-2- Corrélations entre HbA1c, HOMA-IR, résistine et TNF-α avec les différents paramètres étudiés chez les patients DT2
DISCUSSION
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
REFFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
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