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Catabolisme enzymatique
Il existe deux processus enzymatiques principaux :
o une réaction de méthylation par la COMT (catéchol O méthyl transférase). Cet enzyme se trouve essentiellement dans le milieu extra neuronal du système sympathique et dans le cytoplasme de cellules hépatiques. Son action conduit à la formation des dérivés méthoxylés qui sont :
– la Métadrénaline pour l’Adrénaline
– la Normétadrénaline pour la Noradrénaline
– la 3 Methyldopamine pour la Dopamine
o une désamination par la MAO (Monoamine Oxydase) qui aboutit à la constitution d’aldéhydes à leur tour rapidement transformés.
L’action conjuguée de ces deux enzymes conduits à d’autres métabolites, en particulier :
– l’AVM (Acide Vanyl Mandelique) pour l’adrénaline et la noradrénaline
– l’AHV (Acide Homo Vanillique) pour la dopamine.
Excrétion
Une partie de catécholamines est éliminée dans les urines sous la forme de Métanephrine et Normétanephrine constituant des dérivés méthoxylés.
Mécanisme d’action
Les catécholamines exercent leurs actions par l’intermédiaire des récepteurs dopaminergiques et adrénergiques (les récepteurs α et β).
Les récepteurs β sont subdivisés en récepteurs β1 et β2.
Les récepteurs β1 entraînent des effets inotropes et chronotropes positifs ainsi qu’une stimulation de sécrétion rénine par l’appareil juxtaglomérulaires rénal et une lipolyse des adipocytes.
Les récepteurs β2 sont à l’origine d’une bronchodilatation, d’une vasodilatation des certains territoires artériels, de la relaxation des cellules musculaires lisses intestinales et du myomètre et de l’augmentation de la libération des neurotransmetteurs à partir des terminaisons nerveuses sympathiques périphériques.
Les récepteurs α sont également subdivisés en récepteurs α1 et α2.
Leurs actions sont des vasoconstrictions, ils inhibent la sécrétion d’insuline et de la lipolyse et ils ont aussi une action de relaxation des cellules musculaires lisses intestinales.
Les récepteurs dopaminergiques sont subdivisés en deux types : DA1 et DA 2. Les récepteurs DA1 sont à l’origine d’une vasodilatation des territoires artériels, rénaux mésentériques et cérébraux. Les récepteurs DA2 inhibent la sécrétion Noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques.
Effets biologiques
Effets de la Noradrénaline et de l’Adrénaline
La Noradrénaline possède principalement des effets α excitateurs; l’Adrénaline a des effets à la fois α et β excitateurs.
Les catécholamines pressives sont la Noradrénaline et l’Adrénaline : elles agissent sur pratiquement tout les facteurs de la pression artérielle :
Au niveau cardiaque
La stimulation des récepteurs β1, surtout par l’Adrénaline, entraîne une augmentation du débit cardiaque par l’effet inotrope et chronotrope positif.
Au niveau vasculaire
L’activation des récepteurs α1, principalement par la Noradrénaline, entraîne une vasoconstriction quasi généralisée, épargnant les lits coronaires et cérébraux tandis que celle des récepteurs β2, stimulés par l’Adrénaline, a un effet vasodilatateur sur les circulations musculaires, cérébrale et cardiaque. Du fait de la prédominance des récepteurs α, les catécholamines produisent globalement une augmentation des résistances périphériques.
De plus, la veinoconstruction, augmentant le retour veineux, contribue à l’augmentation du débit cardiaque.
Au niveau rénal
Les catécholamines stimulent la production de rénine, donc la formation d’angiotensine II qui contribue à la vasoconstriction et aboutit à la sécrétion d’aldostérone et à une rétention sodée.
Elles accroissent également la réabsorption du sodium filtré par une action directe. Tout ceci entraîne une augmentation de la volémie et participe aussi à l’élévation du débit cardiaque.
En somme : toute les actions directes et indirectes de l’Adrénaline et de la Noradrénaline conduisent à augmenter le débit cardiaque et les résistances artérielles et à provoquer ainsi une hypertension artérielle.
Effets de la Dopamine
Elle a une action hypotensive au niveau du système nerveux central.
Cependant, une production excessive de Dopamine par un phéochromocytome n’a pas d’action centrale car la Dopamine ne passe pas la barrière hémoencéphalique.
La Dopamine a un effet modulateur inhibiteur au niveau du relai ganglionnaire sympathique. De plus, comme on l’a déjà vu, la dopamine inhibe la libération de la Noradrénaline par la terminaison nerveuse sympathique en agissant sur les récepteurs DA2 présynaptiques.
Au niveau rénal et mésentérique, la Dopamine a une action vasodilatatrice par une stimulation des récepteurs DA1 post synaptiques. Elle augmente la filtration rénale et la natriurèse.
La Dopamine intervient dans le contrôle de la sécrétion de rénine par un mécanisme probablement indirect pour aboutir à un hyporéninisme. Elle fait donc indirectement baisser l’aldostérone, mais elle est également capable de la diminuer par une action directe semble-t-il au niveau de la zone glomérulée du cortex surrénalien.
Les principales actions suscitées de la Dopamine concourent à une baisse de la tension artérielle.
Anatomie Pathologie (12) (13) (14)
Aspect macroscopique et localisation
Le phéochromocytome est une pathologie tumorale, le plus souvent unique (90%), se présentant comme une masse blanchâtre ou rougeâtre de 5-6 cm de diamètre, avec une masse moyenne de 40 grammes (des extrêmes allant de un gramme à plusieurs kilogrammes).
La tumeur est bénigne dans 90% des cas et se développe le plus souvent à partir du tissu chromaffine de la médullosurrénale. Elle peut aussi se développer à partir du tissu chromaffine de n’importe quel ganglion de la chaîne sympathique, telles les cellules chromaffines situées près du rein. Les autres localisations sont : le ganglion sympathiques para- vertébral, la vessie (crise associées à la miction), d’autres ganglions sympathiques abdominaux (cœliaque mésentérique supérieur ou inférieur), thoracique (dans le médiastin postérieur, le cœur et les régions para cardiaques), au cou (dans le ganglion sympathique, la paroi carotidienne, les nerfs crâniens ou le glomus jugulaire).
Moins de 10% des tumeurs sont malignes, plus fréquente dans les tumeurs extra-surrenaliens et est évidente par la présence des métastases à distance : osseuses, hépatiques, ganglionnaire, pulmonaires, rénales.
Une hyperplasie médullosurrénale bilatérale a été décrite chez les porteurs d’anomalies génétiques de famille atteintes de polyendocrinopathie multiple néoplasique de type II (NEM-II).
Aspect microscopique
A l’examen histologique, on trouve des travées de cellule contenant des granulations chromaffines. Des cellules ovalaires, groupées en amas ou en nids, sont marquées par la chromogranine A et par un autre marquage moins utilisé : l’ Enolase Neurone Spécifique.
Dans les formes malignes, les critères diagnostic histologiques sont pris en défaut car les anomalies cytologiques, la rupture capsulaire et l’envahissement vasculaire peuvent se voir dans les formes bénignes.
C’est pourquoi les métastases ne sont parfois diagnostiquées qu’autour de la surveillance post opératoire annuelle des dérivés méthoxylés urinaires.
Clinique (15) (16) (17) (18)
HTA et triade symptomatique
Plus de 80% des patients porteurs d’un phéochromocytome présentent une HTA permanente et/ou paroxystique.
L’hypertension permanente se caractérise par sa brutalité d’apparition, sa sévérité et sa résistance aux traitements habituels.
L’hypertension paroxystique, lorsqu’elle existe peut être isolée ou survenir sur un fond d’hypertension permanente. Elle se développe en générale au cours des crises riches en séméiologie, les plus typiques réalisant la triade classique : céphalées, palpitations, sueurs.
Céphalées : C’est le plus fréquent des symptômes retrouvés dans les séries de la littérature, concernant environ 60% des patients. Elles débutent de façon brutale, sont habituellement pulsatiles, très intenses parfois accompagnées de nausées voire des vomissements, et sont de courte durée.
Palpitations : le plus souvent une tachycardie est constatée, mais une bradycardie est possible ainsi que différents troubles du rythme.
Parfois, on peut retrouver un phénomène déclanchant ces crises : médicaments : METOCLOPRAMIDE (PRIMPERAN*), antidépresseurs tricyclique, émotionnel, mécaniques (par augmentation de la tension intra abdominale ou par pression directe sur la tumeur). Au cours de l’évolution, ces paroxysmes augmentent soit en fréquence, soit en intensité, soit en durée.
Valeur diagnostique de la triade
En réalisant une étude séméiologique chez 2585 hypertendus parmis lesquels 11 personnes avaient un phéochromocytome. PLOUIN a cherché la valeur diagnostique de cette triade.
Un symptôme unique semble sans valeur d’orientation puisque 72.4% des hypertendus en signale un. En revanche, la triade est rapportée par seulement 6.5% des hypertendus, ceux-ci constituant donc un sous groupe suspect où l’on diagnostique 5.9% de phéochromocytomes.
La sensibilité de la triade est évaluée à 90.9%, sa spécificité à 93.8%, sa valeur d’exclusion à 99.9%, ce qui signifie qu’en son absence, la probabilité d’un phéochromocytome est <1/1000. L’association avec une hypotension orthostatique (d’au moins 10mmHg pour la systolique en l’absence de traitement) améliore encore la spécificité.
En somme pour PLOUIN, bien que la triade soit 100 fois plus fréquente que le phéochromocytome lui-même, elle apporte une sensibilité et une spécificité diagnostique acceptable.
Autres symptômes
Aux trois symptômes principaux, il faut ajouter de nombreux autres signes qui peuvent être observés parmi lesquels :
– une sensation douloureuse constrictive ascendante abdominothoracique
– une anxiété
– des tremblements
– une pâleur
– des troubles digestifs
– une asthénie extrême
– une dyspnée
– des troubles vasomoteurs des extrémités
– l’association à une hypotension orthostatique est également un bon élément d’orientation dans le diagnostic des phéochromocytomes puisqu’elle est trouvée dans trois quarts des cas.
A côtés de ces signes cliniques, on peut noter dans le bilan biologique :
– une intolérance au glucose, voire un diabète (les effets « diabétogènes » des catécholamines peuvent être expliqués par leur effet stimulant sur la glycogénolyse hépatique. On évoque aussi un effet inhibiteur α sur la sécrétion insulinique pancréatique).
– une polyglobulie
– hypokaliémie (la stimulation adrénergique des cellules rénales juxtaglomérulaires et la diminution des volumes circulants entraînant une stimulation du système rénine angiotensine susceptible d’entraîner une hypokaliémie.
Il semble exister aussi un deuxième mécanisme bien distinct, par un effet de l’Adrénaline sur les récepteurs spécifiques β2 responsable également de cette perturbation électrolytique).
Formes cliniques (19)
Formes chez l’enfants
Dans ce cas, l’hypertension artérielle est toujours permanente et présente souvent des critères de malignité cérébrorétinienne. Le phéochromocytome est 2 ou 3 fois plus souvent multiple, bilatéral ou ectopique que chez l’adulte.
Formes chez la femme enceinte
Il faut évoquer le diagnostic devant un tableau trompeur de toxémie gravidique à uricémie normale. Les symptômes apparaissent en général au cours du troisième trimestre de la grossesse et le danger est maximal entre la période de début du travail et celle des 48 à 72 premières heures post partum.
Cette circonstance de découverte de la tumeur est particulièrement dramatique : si le diagnostic est ignoré, la mortalité maternelle et fœtale est élevée.
La mortalité maternelle est diminuée si le diagnostic est fait pendant la grossesse mais la mortalité fœtale reste très élevée.
Formes familiales et association pathologique
Environ 10% des phéochromocytomes sont familiaux, parfois dans le cadre d’un néoplasie endocrinien multiple (NEM). Dans ces formes, il faut souligner la grande fréquence des localisations bilatérales ou multifocales. Le mode de transmission est autosomique dominant à forte pénétrance.
Les associations pathologiques reconnues sont celles d’un phéochromocytome dans le cadre :
– d’une phacomatose : maladie de Recklinghausen ; Syndrome de Von Hippel Lidau
– d’une néoplasie endocrinienne multiple (NEM) :
o Syndrome de Sipple (NEM 2A) qui associe phéochromocytome et cancer médullaire de la thyroïde.
o Syndrome de Steinert qui associe phéochromocytome, cancer médullaire de la thyroïde et hyperparathyroïdie.
o Syndrome de Gorlin (NEM 2B) qui associe phéochromocytome, cancer médullaire de la thyroïde, prolifération neuro-muqueuse buccolinguale et syndrome marfanoïde.
– Le phéochromocytomee peut aussi être associé à d’autres tumeurs endocrines (carcinoïdes ; corticosurrénalomes …)
Les formes malignes
Moins de 10% de ces phéochromocytomes sont malignes et 90% sont considérés comme bénins et évoluent en deux temps. Le délai entre le diagnostic initial et la récidive métastatique peut varier de quelques mois à plusieurs années.
Les métastases sont situées par ordre de fréquence décroissante au niveau des os, du foie, des ganglions des poumons et des reins. Le seul critère de malignité est la présence de métastases qui se différencient des localisations multiples ou des récidives par leur siège en des points où il n’existe pas de résidu embryologique de tissu chromaffine.
Formes cliniques en fonction du type de sécrétion prédominante
On distingue ainsi trois formes cliniques :
– Le phéochromocytome à Noradrénaline : la Noradrénaline a un effet α excitateur prédominant ce qui explique dans cette forme l’hypertension artérielle habituelle, et l’absence de trouble métabolique ou trouble du rythme cardiaque le plus souvent.
– Le phéochromocytome à Adrénaline : il est très rare, toujours surrénalien, avec un effet β1 adrénergique cardiaque important. Par ailleurs son effet α2 présynaptique inhibe la libération de Noradrénaline : ceci est responsable de la dysautonomie fonctionnelle. On constate souvent :
o une hypotension artérielle aggravée par orthostatisme,
o une hypertension artérielle paroxystique qui peut être suivie de collapsus cardiovasculaire,
o des troubles métaboliques,
o des manifestations cardiaques (troubles du rythme en particulier, insuffisance cardiaque)
– Le phéochromocytome à Dopamine : il n’entraîne pas d’hypertension artérielle. Les circonstances de découverte sont variables, mais souvent le tableau est atypique, pseudonéoplasique ou simulant une maladie de système.
Les catécholamines libres urinaires
L’étude de la distribution des valeurs de catécholamines urinaires chez des patients porteurs d’un phéochromocytome et chez des témoins hypertendus essentiels montre qu’il existe une zone de chevauchement entre les valeurs basses obtenues chez certains phéochromocytomes et des valeurs élevées chez des témoins probablement en situation de « stress ».
Cependant, cette mesure reste intéressante en particulier si le phéochromocytome ne s’accompagne pas d’une hypertension artérielle permanente. En effet, dans ce cas, un résultat normal de Métanéphrines urinaires ne permet pas d’éliminer le diagnostic. Il faut alors demander au patient de recueillir ses urines dans les heures qui suivent un malaise pour dépister une élévation transitoire des catécholamines libres urinaires : les catécholamines libérées par la tumeur au moment des symptômes n’ont pas le temps d’être catabolisées, et sont donc retrouvées sous forme inchangée dans les urines.
Les méthoxyamines : Métadrénaline et Normétadrénaline
La plupart des auteurs privilégient cette recherche car elle a une sensibilité qui atteint 98% et une « fiabilité diagnostique » largement supérieure à celles des catécholamines et de l’AVM.
Il est conseillé d’effectuer le recueil de 2 ou3 diurèses de 24h consécutives pour éviter les périodes sécrétoires silencieuses.
Que ce soit pour les catécholamines libres ou les dérivés méthoxylés, il est important d’utiliser des techniques sélectives qui permettent des dosages séparés des 2 catécholamines ou des 2 méthoxyamines : cela amène des renseignements sur la sécrétion tumorale prédominante et exige une purification poussée ce qui écarte un grand nombre d’interférences et améliore donc la sensibilité discriminative du test. Avec les nouvelles méthodes, l’interférence médicamenteuse principale qui subsiste est celle de α méthyldopa.
Dopamine et ses métabolites
Ces dosages ne sont pas effectués en routines. Ils peuvent être utiles en cas de phéochromocytome sans hypertension artérielle et de phéochromocytome malin pour certains auteurs.
Les Dosages Sanguins (23)
Ils sont réalisés à l’aide de techniques radioenzymatiques ou par chromatographie liquide à haute pression.
Dosage de catécholamines plasmatiques
Son inconvénient principal est qu’il n’existe pas de zone franche dans les résultats, séparant les hypertendus essentiels des sujets porteurs d’un phéochromocytome. Les taux sanguin des catécholamines ne représente qu’un instantané de la sécrétion réputée très irrégulière dans ce type de tumeur et ces amines ont une 1/2 vie brève, ce qui conduit à des faux négatifs. Inversement, toute situation de « stress » ou interférence, en particulier médicamenteuse, conduit à une élévation des taux ce qui engendre des faux positifs. Ce dosage qui a une excellente spécificité biochimique a donc une médiocre sensibilité et spécificité diagnostique.
Le dosage des catécholamines plasmatiques a été utilisé au cours de cathétérisme veineux étagé, afin de localiser la tumeur, mais cette méthode n’est pratiquement plus utilisée aujourd’hui, en raison des nouvelles techniques d’imagerie disponibles.
Il peut encore rester intéressant si le dosage sanguin périphérique est effectué au moment d’une crise paroxystique.
Les méthoxyamines plasmatiques
Le dosage des catécholamines plasmatiques représente une valeur instantanée des catécholamines libérées. Celui des méthoxyamines plasmatiques reflète les décharges catécholaminergiques qui se sont produites sur une période prolongée.
Ainsi ce test biologique a un fort pouvoir diagnostic discriminatif, y compris en dehors des crises paroxystiques et dans leur formes asymptomatiques.
La nouvelle « conduite à tenir » est donc la suivante :
– Si le diagnostic est suspecté il faut doser les methoxyamines plasmatiques, ce qui peut se faire en ambulatoire.
– Si le dosage est normal, le diagnostic peut être éliminé.
– Si le résultat revient élevé, il faut vérifier l’état rénal (les dérivés méthoxylés étant éliminés exclusivement par le rein), contrôler ce premier résultat par un nouveau prélèvement, et le confirmer par un dosage des méthoxyamines urinaires.
Test pharmacodynamique
Le test pharmacodynamique n’est généralement pas utile car le diagnostic est souvent confirmé par le dosage urinaire et plasmatique.
Le test de provocation au glucagon doit être réalisé avec prudence chez des sujets dont la tension artérielle est bien contrôlée. Il est très spécifique mais peu sensible.
Le test de suppression à la Clonidine est utile quand l’élévation des cathécholamines plasmatiques est équivoque chez un patient suspect (entre 100 et 200 pg/ml. Ce test est fondé sur le fait que le clonidine inhibe spécifiquement la libération des catécholamines à médiation nerveuse (système sympathique neuronal). Elle entraîne donc une diminution des catécholamines plasmatiques chez les hypertendus essentiels qui restent par contre inchangées chez les porteurs de phéochromocytomes, bien que dans les deux cas, il y ait une baisse de la tension artérielle. Ce test est très sensible mais peu spécifique.
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Table des matières
INTRODUCTON
Première partie : REVUE DE LA LITTERATURE
I- Définition
II- Epidémiologie
III- Physiopathologie des catécholamines
III-1- Métabolisme normal des catécholamines
III-1-1- Sites de synthèses
III-1-2- Synthèse
III-1-3- Sécrétion
III-1-4- Inactivation
a) Captage
b) Catabolisme enzymatique
III-1-5- Excrétion
III-2- Mécanisme d’action
III-3- Effets biologiques
III-3-1- Effets de la Noradrénaline et de l’Adrénaline
a) Au niveau cardiaque
b) Au niveau vasculaire
c) Au niveau rénal
III-3-2- Effets de la Dopamine
IV- Anatomie Pathologie
IV-1- Aspect macroscopique et localisation
IV-2- Aspect microscopique
V- Clinique
V-1- HTA et triade symptomatique
V-2- Valeur diagnostique de la triade
V-3- Autres symptômes
V-4- Formes cliniques
V-4-1- Formes chez l’enfants
V-4-2- Forme chez la femme enceinte
V-4-3- Formes familiales et association pathologique
V-4-4- Les formes malignes
V-4-5- Formes cliniques en fonction du type de sécrétion prédominante
V-4-6- Formes compliqués
a)- Retentissement cardiaque
b)- Les modifications de fond d’oeil
c)- L’atteinte rénale
d)- Les autres complications
VI- Tests biologiques
VI-1- Les dosages urinaires
VI-1-1- Acide Vanyl Mandélique (AVM)
VI-1-2- Les catécholamines libres urinaires
VI-1-3- Les méthoxyamines : Métadrénaline et Normétadrénaline
VI-1-4- Dopamine et ses métabolites
VI-2- Les Dosages Sanguins
VI-2-1- Dosage de catécholamines plasmatiques
VI-2-2- Les méthoxyamines plasmatiques
VI-2-3- Test pharmacodynamique
VII- Les Moyens Diagnostiques
VII-1- La radiographie pulmonaire
VII-2- Echographique
VII-3- Scanner
VII-4- Tomodensitométrie
VII-5- L’Imagerie par Résonance Magnétique
VII-6- La scintigraphie à la MIBG
VII-7- La résonance magnétique nucléaire
VIII- Traitement
VIII-1- La chirurgie
VIII-1-1- Accidents périopératoires
VIII-1-2- Le geste chirurgical
VIII-2- Le Traitement Médical
VIII-2-1- Les α bloquants
VIII-2-2- Les β bloquants
VIII-2-3- Association α et β bloquants
VIII-2-4- Autres classes thérapeutiques
VIII-2-5- Cas particulier du phéochromocytome malin
IX- Evolution et pronostic
X- Surveillance
Deuxième partie : NOTRE CAS
I- Histoire de la maladie
II- Examen clinique
III- L’Electrocardiogramme
IV- Bilan biologique
IV-1- Bilan hématologique
IV-2- Bilan urinaire
IV-3- Dosage hormonal
V- Examens radiologiques
V-1- Radiographie thoracique
V-2- Echographie abdominale
V-3- Scanner abdomino-pelvien
Troisième Partie : COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS
I- Confrontation de notre observation avec des données des revues de la littérature
II- Les observations internationales
III- Epidémiologie
III-1- Fréquence
III-2- Age
III-3- Sexe
IV- Manifestations cliniques
IV-1- HTA
IV-1-1- Céphalée
IV-1-2- Palpitation
IV-1-3- Sueur
IV-2- Autres signes
V- Examens complémentaires
V-1- Examens biologiques
V-1-1- Acide Vanyl Mandélique
V-1-2- Les catécholamines libres urinaires
V-1-3- Les méthoxyamines : Métadrénaline et Normétadrénaline
V-1-4- Autres
V-2- Imageries
V-2-1- Scanner
V-2-2- Scintigraphie à la MIBG
V-2-3- Autres
VI- Diagnostic
VII- Complications
VIII- Traitement
VIII-1- Chirurgie
VIII-1-1- Les accidents périopératoires
VIII-1-2- Le geste chirurgical
VIII-2- Médicamenteux
IX- Evolution
CONCLUSION
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