Soutenance mémoire
Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION A VIH
Agent pathogène du virus VIH
Le VIH appartient à la famille des rétrovirus aux sous famille des lentivirus.
C’est un virus à ARN caractérisé par une transcriptase de leur matériel génétique (2ARN en ADN) grâce à une enzyme la reverse transcriptase.
– VIH1 qui est le plus répandu à travers le monde.
– VIH2 qui est présent surtout en Afrique de l’Ouest et qui est moins virulent que le VIH1
Structure du virus (20)
Le VIH1 se présente sous forme de particule sphérique enveloppée de 90 à 120nm de diamètre.
Il est constitué :
– d’une enveloppe, d’origine cellulaire, composé d’une bicouche phosphalipidique ;
– et des protéines d’enveloppe (produit du gène en V) du virus. On y distingue des glucoproteines externes gp 120 SU et la transmembranaire gp41 T.M ;
– d’une matrice collée sous l’enveloppe et qui est composée d’environ 2000 copies de la protéine p17 MA ; cette capside est codée par le gène gag ;
– d’une capside, de particules sont immatures, est codée par le gène gag ;
symétrie conique à maturité et icosaédrique lorsque les formée exclusivement de la protéine p24 CA ; cette capside
– d’une protéine basique, la p7 NC, dont les molécules sont intimement liées au génome avec lequel il forme la nucléocapside ;
– d’un génome représenté par deux copies identiques d’ARN simple brin, linéaire de polarité positive ;
– de trois enzymes, la protéase PR, la transcriptase inverse p66 p55 et l’intégrase p31 N
CELLULES CIBLES DU VIRUS (26)
Les infections virales débutent par la fixation des particules virales sur un récepteur membranaire des cellules cibles. Et le lymphocyte TCP4 (ou lymphocyte T Helper) est la première cellule cible du VIH. Avec le temps on assiste à une diminution inexorable des lymphocytes TCD4 à50 cellules /mm3/an. La déplétion lymphocytaire est probablement la conséquence de plusieurs phénomènes :
– l’effet cytolytique du VIH
– un lymphocyte infecté, recouvert de gp 120, peut provoquer la fixation, la fusion, l’involution de lymphocytes non infectés
– destruction du CD4 par phénomène d’apoptose.
MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L’INFECTION A VIH
Histoire naturelle de l’infection à VIH (10, 11)
Plusieurs terminologies ont été employées pour décrire les manifestations cliniques et biologiques de l’infection à VIH SIDA : Syndrome lymphadénopathique, syndrome relié au SIDA ou ARC (AIDS Related Complexe). Afin d’utiliser un outil nosologique commun, le CDC et l’OMS ont proposé en Décembre 1987 une classification des différentes manifestations en 4 phases :
– phase de Primo-infection (stade1) ;
– phase de séropositivité asymptomatique (stade 2) ;
– phase de lymphadénopathie généralisée et persistante ;
– phase symptomatique.
Phase de Primo-infection (stade1)
Elle survient deux à six semaines après la pénétration du virus dans l’organisme. Lorsqu’elle est symptomatique (20-à 30% des cas), elle se traduit par un syndrome aigu mononueléosique. Habituellement la symptomatologie comporte une fièvre élevée, des céphalées, des myalgies, des arthralgies, une pharyngite et une sensation de malaise général. Cliniquement, on note une poly adénopathie, en particulier cervicale et axillaire, parfois associée à une hépatho splénomégalie, une éruption à type rash érythémateux.
Rarement on a des manifestations neurologiques à type de méningite aiguë lymphocytaire. Biologiquement, il existe un syndrome mononucléosique avec une élévation importante des lymphocytes CD8.
A ce stade, les anticorps spécifiques sont encore absents mais l’antigène P24 peut être présent.
Habituellement les premiers anticorps apparaissent entre deux à huit semaines après le début des signes cliniques. Ces signes cliniques régressent spontanément au bout de sept à dix jours.
Phase de séropositivité asymptomatique (stade 2)
Trois mois en moyenne après la contamination, des anticorps anti-VIH sont détectables dans le sang : c’est la période de séroconversion. Elle sera suivie d’une longue période au cours de laquelle la personne séropositive n’aura aucun signe clinique. Elle sera en bonne santé apparente mais pourra transmettre le VIH selon les voies classiques. Le temps qui sépare la contamination du développement d’une immunodépression sévère et variable.
Le délai moyen est de huit à onze ans. Certains facteurs sont influents sur ce délai, ce sont :
– l’âge et le mode de contamination : les jeunes enfants et les sujets de plus de 60 ans ont une évolution plus rapide vers le SIDA ; la contamination par transfusion serait de plus mauvais pronostic que les autres voies ;
– l’environnement : des conditions sociales défavorables, la malnutritions, les agressions microbiennes permanentes ;
– le type viral (le VIH-2 serait moins virulent que le VIH1) certains marqueurs biologiques ont une valeur pronostique ;
– un nombre absolu de CD4 inférieur à 400/mm3 ;
– un taux de B2 micro globuline supérieur ou égale à trois / microgramme ;
– un antigènémie p24 positive.
Ce sont des éléments de mauvais pronostic.
L’intérêt de ces marqueurs prédictifs d’une évolution défavorable réside dans la possibilité d’instauration de thérapeutiques antirétrovirales et d’une évaluation de l’efficacité de celles-ci.
Phase de lymphadénopathie généralisée et persistante
Elle se définit par la présence d’adénopathie évoluant depuis plus de trois mois, de diamètre supérieur à 1cm, siégeant au niveau de deux aires ganglionnaires autres qu’inguinales en l’absence de toute autre étiologie. Il s’agit habituellement d’adénopathies périphériques non inflammatoires, indolores siégeant dans 90% des cas dans les régions cervicales sus-clavilaires ou axillaires.
Dans certains cas des anomalies immunologiques existent :
– une diminution du nombre absolu des lymphocytes auxiliaires CD4 et/ou inversion du rapport CD4/CD8, une augmentation du nombre absolu de CD8 ;
– une hypergammaglobulinémie de type polyclonale, reflétant l’activation polyclonale des lymphocytes B ;
– une thrombopénie : l’absence d’anomalies biologiques est un critère de meilleur pronostic.
La biopsie ganglionnaire n’est pas pratiquée systématiquement lorsqu’elle est réalisée, elle montre une hyperplasie folliculaire bénigne et non spécifique.
Phase symptomatique
Affections non indicatrices ou mineures
Ce sont des manifestations correspondantes à une immunodépression débutante. Elles apparaissent après une durée d’évolution variable comprise habituellement entre trois et cinq ans.
Elles ont un intérêt clinique « d’alerte » et permettent d’évoquer le diagnostic d’infection à VIH dès
l’examen clinique.
Il peut s’agir :
des symptômes constitutionnels du SIDA ;
– fièvre supérieure à 38°C et prolongée pendant plus d’un mois ;
– diarrhée persistante plus d’un mois, sans cause décelable ;
– un amaigrissement inhabituelle et sans autre cause retrouvée ;
d’infections opportunistes mineures c’est-à-dire qui se développent aux stades où les défenses ne sont pas encore effondrées ;
– candidose buccale, génitale ou cutanée ;
– dermite séborrhéique;
– Zona;
– herpès génital ou péri anal;
à la biologie, des signes d’immuodépression sont déjà présents ;
– leucopénie, nombre absolu de lymphocytes CD4<400/mm3 ;
– anergie des tests cutanés.
Affections indicatrices du SIDA ou majeures
Ces affections peuvent être :
– Parasitaires ;
. Cryptosporidiose avec diarrhée supérieure à un mois
. Pneumocystose pulmonaire ;
. Toxoplasmose cérébrale, pulmonaire ;
. Isosporose avec diarrhée supérieure à un mois.
– Fongiques
. Candidose broncho-pulmonaire ;
. Candidose idiomycose disséminée ;
. Coccidio idiomycose pulmonaire ;
. Cryptoscoccose extra pulmonaire ;
. Histoplasmose disséminée.
– Bactériennes
. Mycobactériose atypique disséminée ;
. Tuberculose milliaire ou extra pulmonaire ;
. Septicémie récidivante à salmonelle mineure ;
– Virales
. Infection herpétique récidivante ;
. Infection à cytomégalovirus ;
. Leucoencéphalite multifocale progressive (papovirus)
– Néoplasiques
. Sarcome de Kaposi
. Lymphome cérébral primitif ;
. Lymphomes (non hodgkiniens, hodgkiniens).
TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
BUT DU TRAITEMENT (8)
La disponibilité d’un nombre croissant d’ARV et la rapide évolution de nouvelles informations ont introduit une complexité dans le choix des protocoles thérapeutiques.
Les buts du traitement sont :
– une suppression maximale et durable de la charge virale ;
– restauration et préservation de la fonction immunologique ;
– amélioration de la qualité de vie ;
– une réduction de la morbidité et de la mortalité.
Les résultats du traitement sont évalués à partir des taux de la charge virale, qui devraient montrer une diminution de 10 log 10 à 2-3 semaines, pour aboutir à des taux indétectables (<50 copies/ml) à 16-24 semaines.
PRINCIPE (55,41)
Le traitement initial du patient naïf comprendra au minimum trois molécules antiretrovirales.
Les traitements combinés de première ligne doivent comprendre deux inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse associés à un inhibiteur non nucléotidique ou à un inhibiteur de la protéase.
Les grands principes orientant le choix des schémas thérapeutiques sont les suivants :
– en raison de leur coût et de leurs modalités d’administration (injection sous-cutanée), les inhibiteurs de fusion ne sont pas indiqués dans les traitements de première ligne ;
– l’association de trois INTI n’est pas recommandée. La probabilité de résistance est élevée ;
– l’utilisation de deux INNTI ne se justifie pas compte tenu de leur profil de résistance similaire et du risque cumulatif d’effets secondaires ;
– l’utilisation de deux IP en première ligne n’est pas recommandée ; elle présente un intérêt, un potentiel en cas d’échec thérapeutique ;
– l’utilisation de trois classes thérapeutiques (NRTI+NNRTI+PI) n’est pas indiquée dans une trithérapie de première ligne car elle compromet les options futures du patient.
ADHESION AU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL (39)
Les stratégies utilisées pour améliorer l’adhésion sont notamment la réduction du nombre de comprimés à prendre et du nombre de prises : elles consistent à utiliser de préférence des comprimés associant plusieurs médicaments à prendre une ou deux fois par jour. On trouve actuellement sur le marché un certain nombre de produits qui sont des associations fixes de deux ou trois antirétroviraux à prendre une à deux fois par jour (39).
D’autres approches pourraient améliorer l’adhésion : obtenir le concours d’un membre de la famille de la communauté pour aider le patient à respecter les moments de prises des médicaments et leur régularité, approfondir le conseil et l’éducation du patient, traiter sous surveillance directe (39).
ORGANISATION DU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL (44)
On peut distinguer deux étapes dans l’organisation du traitement.
Préparation de la mise sous traitement
Toute proposition thérapeutique suppose au préalable une bonne connaissance par le patient de l’infection par le VIH et des objectifs du traitement.
Cette éducation doit commencer tôt en amont de la décision thérapeutique afin que l’adhésion au traitement devienne une démarche volontaire.
Plusieurs consultations sont parfois nécessaires avant d’envisager la première prescription. Sauf cas particulier, il n’y a jamais d’urgence d’envisager un traitement antirétroviral.
Première prescription (44)
Lorsque la décision de traitement est prise, il convient de décider avec le patient du moment opportun de la première prescription. Le choix de la combinaison thérapeutique est déterminé avec le patient en tenant compte de sa personnalité, de son histoire personnelle. Le médecin doit donner des informations claires sur les différents médicaments, leur combinaison, leurs effets secondaires éventuels et les modalités de leur prise quotidienne.
INITIATIVES D’UN TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL (30)
L’efficacité des traitements ARV est maintenant bien établie dans les pays développés. Elle est réalisée par une diminution de la mobilité et de mortalité et de la morbidité chez les patients traités, surtout à un stade avancé l’infection par le VIH.
En contrepartie de ces aspects positifs, ces traitements présentent plusieurs inconvénients : à court terme, leur tolérance est imparfaite et impose des contraintes importantes aux patients (30). A long terme de nouveaux effets indésirables ont été décrits : lipodystrophies, hyperlipidémies, avec des conséquences vasculaires une intolérance au glucose et plus rarement au diabète. Ces inconvénients mettent en péril la qualité de vie des patients, ainsi que leur adhésion au traitement, celle-ci étant indispensable au maintien dans le temps, de l’efficacité du traitement ARV.
Ainsi, le choix du moment optimal pour débuter un traitement antiretroviral continue d’être l’objet de débats avec des arguments tant pour un traitement précoce que pour l’attentisme.
Quand débuter un traitement antiretroviral ? (30)
Le traitement est recommandé chez toutes les personnes symptomatiques et chez la plupart des personnes dont le taux de lymphocyte CD4<500/mm3.
On peut envisager de différer le traitement pour les patients ayant de manière stable entre 350 et 500 lymphocytes CD4/mm3 et un ARN VIH plasmatique faible (<1000 copies/ml) sous réserve d’une surveillance trimestrielle.
Le traitement peut être proposé chez des personnes ayant plus de 500 lymphocytes CD4/ml et une charge virale plasmatique inférieure à 10000 copies d’ARN VIH /ml, sous réserve d’une surveillance tous les trois ou six mois.
Les données récentes sur les effets secondaires à long terme et les difficultés d’observance incitent à la prudence dans cette situation.
Quel traitement proposer ? (30,31)
L’objectif du traitement initial doit être de réduire la charge virale plasmatique au niveau le plus bas possible.
L’association de plusieurs molécules antirétrovirales est la seule façon d’atteindre cet objectif et d’empêcher ainsi l’émergence de résistance du VIH aux ARV.
L’association de deux inhibiteurs nucleosidiques plus un inhibiteur de la protéase reste le choix préférentiel en raison de son efficacité prouvée à différents stades de l’infection.
L’association de deux inhibiteurs IN+un INN constitue une alternative thérapeutique au schéma précédant. L’utilisation de 3IN peut représenter une alternative pour le traitement de première intention.
L’association de deux inhibiteurs (IN) seuls n’est pas recommandée, car pas assez puissant.
Il existe d’autres associations : l’utilisation de 2IP dans le cadre d’une association multiple, est parfois proposée en première intention. Dans le cadre d’une thérapie chez les patients n’ayant pas reçu des traitements antérieurs, la nouvelle formulation de saquinavir semble exercer à 1200mg trois fois par jour, une activité antivirale initiale aussi puissante que celle de saquinavir.
Cependant certaines associations d’inhibiteurs nucleosidiques sont à éviter dans le cadre d’une thérapie. Il s’agit des associations suivantes :
– AZT+d4T (antagonisme in vitro et in vivo)
– DDI+3TC
Changement de traitement antirétroviral (39)
On peut être amené à changer le traitement antirétroviral, soit à cause de sa toxicité ou de l’échec du traitement qui peut être évalué cliniquement, immunologique en mesurant le nombre de CD4 et/ou logiquement en mesurant la charge virale. Mais dans des situations de ressources limitées on peut appliquer des critères cliniques et si possible la numération du CD4 pour définir l’échec thérapeutique.
La toxicité peut se traduire par l’incapacité à tolérer les effets secondaires du médicament et par des dysfonctionnements d’organes importants.
Schéma thérapeutiques de première intention (17)
Ils comportent une association de deux nucléosidiques, et un troisième médicament puissant pour la compléter.
L’association Zidovudine (AZT) + lamivudine (3TC) est l’association de deux nucléosidiques recommandés en premier intention, en raison de son efficacité, de sa faible toxicité, de l’expérience clinique acquise et de l’existence d’une association fixe de AZT/3TC, notamment stavudine (d4T)/3TC, la d4T/didanosine (ddI) et l’AZT/ddI, en fonction des préférences locales.
La zidovudine et la stavudine ne doivent jamais être utilisées ensemble en raison d’un antagonisme prouvé entre ces deux médicaments.
On notera que les schémas thérapeutiques ne comportant qu’une association de deux nucléosidiques n’est plus recommandés dans la mesure où ils n’inhibent pas suffisamment la réplication du VIH et où ils sont susceptibles de déboucher rapidement sur l’émergence de résistances.
|
Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
CHAPITRE I : INFECTION A VIH/SIDA
I-1 HISTORIQUE
I-2 DEFINITION
I-3 EPIDEMIOLOGIE
I-3-1 Epidémiologie dans le monde
I-3-2 En Afrique
I-3-3 Au Sénégal
I-4 PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION A VIH
I-4-1 Agent pathogène du virus
I-4-2 Structure du virus
I-4-3 Organisation génomique
I-5 TROPISME ET REPLICATION VIRALE
I-5-1 Tropisme
I-5-2 Réplication
I-6 CELLULE CIBLES DU VIRUS
I-7 MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L’INFECTION A VIH
I-7-1-Histoire naturelle de l’infection à VIH
I-7-1-1- Phase de primo-infection (stade-1)
I-7-1-2- Phase asymptomatique (stade-2)
I-7-1-3- Phase lymphadénopathie généralisée (stade-3)
I-7-1-4- Phase symptomatique
I-8 DIFFERENTES CLASSIFICATION
I-8-1 Classification de l’infection et de la maladie chez l’adulte
I-8-2 Classification en stades cliniques et biologiques
I-8-3 Classification CDC
I-8-4 Score de karnofsky
I-9 MODES DE CONTAMINATION
I-9-1 Contamination sexuelle
I-9-2 Contamination materno-foetale
I-9-3 Contamination sanguine
I-10 DIAGNOSTIC DE L’INFECTION A VIH
I-10-1 Diagnostic sérologique
I-10-2 Diagnostic virologique
I-10-3 Stratégie diagnostique
CHAPITRE II : TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
II-1 BUT DU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
II-2 PRINCIPE
II-3 ADHESION AU TRAITEMENT ANTIRETOVIRAL
II-4 ORGANISATION DU TRAITEMENT ANTIRETOVIRAL
II-4-1 Préparation de la mise sous traitement
II-4-2 Première prescription
II-5-INITIATIVES D’UN TRAITEMENT ANTIRETOVIRAL
II-5-1 Quant débuter un traitement antirétroviral
II-5-2 Quel traitement proposer ?
II-5-3 Changement de traitement antirétroviral
II-5-3-1 Schéma thérapeutique de première intention
II-5-3-2 Schéma thérapeutique de deuxième intention
II-6-THERAPEUTIQUE ANTIRETROVIRALES
II-6-1-Inhibiteurs de la transcriptase inverse (ITI)
II-6-1-1-Inhibiteurs nucléosidiques de la Transcriptase inverse
II-6-1-2-Iinhibiteurs non nucléosidiques de Transcriptase inverse
II-6-2-Inhibieurs de la protéase
II-7-ECHEC THERAPEUTIQUE
II-7-1 Signes d’échec thérapeutique
II-7-2 Critère de numération des CD4 en cas d’échec thérapeutique
CHAPITRE III : RESISTANCE AU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
III- RESISTANCE AUX ARV
III-1 DEFINITION
III-2 MUTATIONS DE LA RESISTANCE
III-2-1 Mutations résistantes de la RT
III-2-2 Les mutations de la protéase 46
III-3-FACTEURS ET MECANISMES DE RESISTANCE
III-3-1-Facteurs liés à la résistance
III-3-2-Mécanismes de la résistance
III-3-2-1-Mécanismes de résistance des inhibiteurs nucleosidiques et nucléotidiques
III-3-2-2-Mécanisme de résistance pour les inhibiteurs non nucleosidiques
III-3-2-3-Mécanisme de résistance aux inhibiteurs de la protéase
III-3-2-4-Mécanisme de résistance aux inhibiteurs de fusion
III-4 TESTS DE RESISTANCES
III-4-1-Types de Tests
III-4-2 Indications des tests de résistance
III-4-3 Intérêts et limites
III-5 CONCEPT DE FITNESS VIROLOGIQUE LES PATIENTS VIVANTS AVEC LE VIH
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
CHAPITRE I : CADRE D ETUDE
I-1 LE DISTRICT SUD
I-2 CARACTERISTIQUES SOCIO-CULTURELLE
I-3 CARACTERISTIQUES ECONOMIQUES
I-4 ORGANISATION ADMINISTRATIVE
CHAPITRE II : OBJECTIFS
II-1 OBJECTIFS
II-1-1 Objectif général
II-1-2 Objectifs spécifiques
CHAPITRE III : METHODOLOGIE
III-1 ECHANTILLONAGE
III-2 COLLECTE DES DONNEES
III-3 METHODE D EXPLOITATION
CHAPITRE IV : RESULTATS
IV-1 ANALYSE DESCRIPTIVE
IV-1-1 Caractéristiques socio démographiques
IV-1-2 Classification des patients en fonction de l’effet thérapeutique
IV-1-2-1 Fréquence de répartition des patients qui n’ont jamais eu de changement thérapeutique
IV-1-2-2 Fréquence de répartition des patients qui ont eu au moins un changement thérapeutique
IV-1-2-3 Fréquence de répartition des patients résistants
IV-1-3 Analyse du changement thérapeutique en fonction des caractéristiques socio-démographiques
IV-1-3-1 Changement thérapeutique en fonction de l’âge
IV-1-3-2 Changement thérapeutique en fonction du sexe
IV-1-3-3 Changement thérapeutique en fonction de l’ethnie
IV 1-3-4 Changement thérapeutique en fonction de la situation matrimoniale
IV-1-4 Analyse des caractéristiques cliniques des patients ayant eu un changement thérapeutique
IV-1-4-1 Traitement initial
IV-1-4-2 Intolérance
IV-2 ETUDE ANALYTIQUE
IV-2-1 Suivi thérapeutique patient1
IV-2-1-1 Caractéristiques cliniques
IV-2-1-2 Caractéristiques immunovirologiques
IV-2-2 Suivi thérapeutique du patient2
IV-2-2-1 Caractéristiques cliniques
IV-2-2-2 Caractéristiques immunovirologiques
IV DISCUSSION
CONCLUSION ET RECOMMANDATION
BIBLIOGRAPHIE
Télécharger le rapport complet
