Soutenance mémoire
Physiologie de la douleur
De la périphérie à la moelle
Genèse et propagation du message nociceptif : les neurones sensoriels primaires
Le message nociceptif (à l’origine du message douloureux) résulte d’une stimulation d’intensité élevée des terminaisons nerveuses présentes dans les tissus cutanés, musculaires et articulaires et également des viscères. Ces stimulations sont encodées par des « nocicepteurs » constituant les terminaisons des fibres sensorielles périphériques. Les nocicepteurs sont des récepteurs sensoriels qui, lorsqu’ils sont cutanés, peuvent être de trois types différents :
– Les nocicepteurs unimodaux ou mécano-nocicepteurs qui répondent aux stimulations mécaniques intenses, de type pression, étirement, pincement, coupure. Ils sont presque toujours en relation avec les fibres Aδ;
– Les nocicepteurs multimodaux qui sont activés indifféremment par des stimulations nociceptives mécaniques ou thermiques ;
– Les nocicepteurs polymodaux, connectés essentiellement à des fibres C qui sont sensibles à toutes les variétés de stimulation intenses, mécaniques, électriques, thermiques ou chimiques. En effet, ces nocicepteurs peuvent être activés par certaines substances algogènes libérées au site de la lésion à la suite d’un traumatisme ou au cours d’un processus inflammatoire. A ce titre, ces nocicepteurs peuvent être considérés comme des chimiorécepteurs.
Les nocicepteurs cutanés ont pour caractéristiques un seuil de réponse élevé, nécessitant une stimulation intense, une absence d’activité spontanée et une sensibilisation par une stimulation nociceptive répétée. Les fibres des nerfs périphériques jouent un rôle majeur dans le codage et la transmission de l’intensité de la douleur cutanée. L’activation des terminaisons périphériques peut être la conséquence d’une stimulation nociceptive directe ou indirecte. En effet des substances algogènes qui activent ou sensibilisent les nocicepteurs sont libérées lors d’une lésion tissulaire. Dans cette « soupe inflammatoire » tissulaire les molécules libérées sont directement algogènes : la bradykinine, les prostaglandines, la sérotonine, le proton, certaines cytokines, les neuropeptides parmi lesquels la substance P et le CGRP, l’adrénaline ou encore l’histamine. La réaction inflammatoire est une réponse physiologique de défense, immédiate et transitoire, déclenchée par une lésion cellulaire ou tissulaire. Cette réponse peut devenir pathologique si elle est anormalement sévère ou durable. On observe alors le développement de douleur chronique de type inflammatoire.
Après leur trajet dans les nerfs périphériques, les fibres afférentes rejoignent le système nerveux central au niveau des racines postérieures du rachis ou bien au niveau des nerfs crâniens.
Le premier relais : dans la corne dorsale de la moelle épinière
Après activation des nocicepteurs, le message généré est véhiculé jusqu’à la corne postérieure de la moelle par les fibres de petit calibre myélinisées (Aδ, vitesse de propagation de 4 à 30 m/s), à l’origine de la douleur localisée et précise à type de piqure, et par les fibres non myélinisées (C, vitesse de propagation de 0,4 à 2 m/s) à l’origine de la douleur diffuse, mal localisée, tardive à type de brûlure. Les afférences primaires de gros diamètre myélinisées (A-alpha-bêta (Aαβ), vitesse de propagation de 30 à 120 m/s) sont associées aux récepteurs qui répondent aux stimulations mécaniques statiques ou dynamiques de faible intensité, comme le tact ou le toucher, mais ne répondent pas aux stimulations nociceptives. Tous les corps cellulaires et les noyaux des neurones sensoriels primaires sont anatomiquement rassemblés dans les ganglions de la racine dorsale (GRD) (Figure 2).
De la moelle épinière au cerveau
Les fibres afférentes primaires rejoignent la moelle épinière par les racines dorsales. Les fibres Aδ et C se séparent anatomiquement des grosses fibres tactiles, pour se terminer dans les couches superficielles et profondes de la corne dorsale de la moelle épinière (couches I, II, V, VI et VII). Elles émettent également des collatérales qui se prolongent dans les segments médullaires sus et sous-jacents sur deux ou trois segments spinaux de part et d’autre de leur segment d’entrée, constituant le tractus de Lissauer et réalisant un recouvrement important entre des territoires différents.
Les fibres de gros diamètres (Aαβ) se divisent en 2 branches, l’une ascendante, l’autre segmentaire et descendante. La banche ascendante remonte jusqu’au bulbe rachidien par la voie des colonnes dorsales de la substance blanche spinale où elle établira sa première synapse dans les noyaux des colonnes dorsales. Les branches segmentaires et descendantes distribuent des collatérales dans 5 ou 6 segments spinaux où elles se terminent principalement dans les couches intermédiaires de la corne dorsale (III-IV) (Figure 3).
La première synapse dans la corne dorsale de la moelle épinière entre les neurones périphériques et les neurones spinaux se fait alors avec trois types de neurones. Les neurones nociceptifs spécifiques répondent exclusivement à un stimulus nociceptif, de type thermique ou mécanique par exemple. Ils sont localisés principalement dans les couches superficielles (I et II). Leur champ récepteur, zone de genèse d’une activité neuronale, est de petite taille. Ils codent dans une certaine mesure l’intensité de la stimulation. Ces neurones ne reçoivent comme afférences périphériques que des fibres Aδ et C. Les neurones nociceptifs non spécifiques, sont aussi appelés « neurones à convergence » ou « neurone à large gamme dynamique » (wide dynamic range ou WDR). Leur corps cellulaire est localisé principalement dans les couches profondes (V-VI). Leur champ récepteur périphérique cutané présente un gradient de sensibilité : en effet, dans la partie centrale du champ périphérique, toute stimulation, qu’elle soit nociceptive ou non, active le neurone ; en revanche dans une zone plus périphérique, seules les stimulations nociceptives mettant en jeu les fibres Aδ et/ou C déclenchent leur activité neuronale. Ces neurones sont activés à la fois par des stimuli nociceptifs et non nociceptifs. Ces neurones sont aussi dénommés à convergence car ils répondent à des stimulations venant d’un champ récepteur cutané, viscéral, et/ou musculaire. Les neurones non nociceptifs spécifiques répondent exclusivement à un stimulus non nociceptif. Ils sont localisés principalement dans les couches intermédiaires (III-IV).
Neurochimie de la corne dorsale
Les fibres afférentes primaires Aδ et C libèrent dans l’espace synaptique des acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate) et des peptides (substance P, Neurokinine A, CGRP, somatostatine, CCK, VIP). Le glutamate joue un rôle très important mais non exclusif dans la transmission du message douloureux aux neurones post synaptique. On distingue plusieurs types de récepteurs du glutamate : les récepteurs ionotropiques comme le récepteur AMPA, le récepteur Kainate (KA) ou le récepteur NMDA (N Methyl D Aspartate), et les récepteurs métabotropiques liés aux protéines G. L’entrée massive de calcium dans la cellule via les récepteurs ionotropiques, ou l’activation des voies de transduction intracellulaires via les récepteurs métabotropiques vont déclencher une cascade de mécanismes intracellulaires: synthèse de NO et de prostaglandines, activation de différentes protéines kinases (PKC…) et expression de proto-oncogènes, comme les facteurs de transcription c Fos et c-Jun. L’expression de ces gènes dits « gènes d’expression précoce » est un phénomène non spécifique d’activation neuronale, également mis en jeu dans la nociception, conduisant à la synthèse des protéines FOS et JUN. Ces gènes sont encore appelés proto-oncogènes car ils furent initialement découverts dans des processus associés au développement de cancers. Ces protéines contribuent à la régulation de la transcription de nombreux gènes, dont ceux de la pro-enképhaline et de la dynorphine.
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Table des matières
INTRODUCTION
1. LA DOULEUR
1.1. Douleur et Société
1.2. Définition de la douleur
1.3. Physiologie de la douleur
1.3.1. De la périphérie à la moelle
1.3.2. De la moelle épinière au cerveau
1.4. La prise en charge et le traitement de la douleur
2. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA DOULEUR : LA DOULEUR CHRONIQUE
2.1. Les douleurs chroniques inflammatoires
2.2. Les douleurs chroniques neuropathiques
2.2.1. Définition des douleurs neuropathiques
2.2.2. Traitement des douleurs neuropathiques utilisés en clinique
3. LES MODELES ANIMAUX D’ETUDE DE LA DOULEUR CHRONIQUE
3.1. L’arthrite chronique induite par l’adjuvant de Freund chez le rat
3.2. Les modèles animaux de douleurs neuropathiques
3.2.1. Les modèles lésionnels
3.2.2. Les modèles chimiotoxiques
4. PHYSIOPATHOLOGIE DES DOULEURS NEUROPATHIQUES
4.1. Des modifications en périphérie
4.1.1. Modifications électrophysiologiques
4.1.2. Modifications morphologiques
4.1.3. Blessure et mort cellulaire
4.1.4. Régulations de l’expression de protéines dans des modèles de douleur chronique neuropathique
4.2. Des modifications centrales
4.2.1. Des modifications dans la corne dorsale de la moelle épinière
4.2.2. Des modifications dans les structures supraspinales
OBJECTIFS DE NOTRE ETUDE
CHAPITRE I : LA VINCRISTINE
1. LA VINCRISTINE
1.1. La Vincristine
1.2. Vincristine et douleurs neuropathiques
2. ETUDE COMPORTEMENTALE, ANALYSE DE L’EXPRESSION DIFFERENTIELLE DE GENES ET EXPRESSION DE
FOS DANS LA CORNE DORSALE DE LA MOELLE EPINIERE, DANS UN MODELE DE DOULEUR NEUROPATHIQUE
INDUIT PAR UN TRAITEMENT A LA VINCRISTINE.
2.1. Analyse de l’expression différentielle de gènes utilisant des puces à ADN
2.2. Résultats
3. LA SEROTONINE ET LE RECEPTEUR 5-HT2A
3.1. Classification et nomenclature des récepteurs sérotoninergiques
3.2. Le rôle de la sérotonine et du récepteur 5HT2A dans les douleurs chroniques.
3.3. Résultats
4. LES SYSTEMES OPIOÏDES ENDOGENES
4.1. Le rôle du système opioïde endogène dans les douleurs chroniques.
4.2. Résultats
CHAPITRE II : L’OXALIPLATINE
1. L’OXALIPLATINE
1.1. L’Oxaliplatine
1.2. Oxaliplatine et douleurs neuropathiques
2. ETUDE COMPORTEMENTALE, ANALYSE DE L’EXPRESSION DIFFERENTIELLE DE GENES ET ACTIVATION DE
P-ERK DANS LE CORTEX SOMATOSENSORIEL, DANS UN MODELE DE DOULEUR NEUROPATHIQUE INDUIT PAR UN
TRAITEMENT A L’OXALIPLATINE
2.1. Implication de la MAPkinase ERK dans la transduction du message douloureux
2.2. Résultats
CHAPITRE III : LA SCLEROSE EN PLAQUE
1. LA SCLEROSE EN PLAQUE
1.1. Définition de la sclérose en plaque
1.2. Epidémiologie
1.3. Les différentes formes de la SEP et ses symptômes
2. CARACTERISATION DES MODIFICATIONS COMPORTEMENTALES SENSORIELLES OBSERVEES DANS UN MODELE DE SCLEROSE EN PLAQUE CHEZ LE RAT : ETUDE COMPORTEMENTALE ET PHARMACOLOGIQUE
2.1. Le modèle animal
2.2. Résultats
DISCUSSION GENERALE
1. DIVERSITE DES MECANISMES SOUS-TENDANT L’APPARITION DES DOULEURS NEUROPATHIQUES
2. DECOUVERTE DE NOUVELLE CIBLE THERAPEUTIQUE
2.1. Des canalopathies
2.2. Le système sérotoninergique
2.3. Le système opioïde endogène
2.4. Les stimulations périphériques analgésiques
CONCLUSION
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