Pharmacologie de la barrière placentaire

Pharmacologie de la barrière placentaire

L’instrumentation chronique foetale, utilisée dans tous les domaines de recherche

Pour toute étude expérimentale, quel que soit le domaine d’application, des données physiologiques doivent être recueillies. Une instrumentation chronique du foetus est souvent nécessaire et le monitoring du foetus est primordial. Les premiers modèles de mise au point de techniques d’instrumentation chronique du foetus seront présentés dans ce paragraphe. Les méthodes d’instrumentation chronique actuelles sont résumées dans l’Annexe 1. SATO et al. [130] ont décrit une méthode d’instrumentation chronique du foetus qui est toujours utilisée de nos jours, pour des études de physiologie fondamentale comme pour d’autres études. Vingt-neuf brebis ont été instrumentalisées. Les auteurs ont décrit la cannulation de la trachée, des veines jugulaires et de l’artère carotide, et la pose d’ECG in utero chez des foetus âgés de 96 à 133 jours de gestation. Leur instrumentation permettait de mesurer la pression artérielle foetale, la fréquence cardiaque foetale, la pression intra trachéale, et la pression intra-utérine. Ils instrumentaient la mère pour obtenir sa pression artérielle moyenne, et enregistraient sa prise alimentaire et les quantités éliminées. Les foetus de leur étude ont survécu jusqu’à 800 heures post chirurgie, et neuf foetus laissés à terme sont nés par voies naturelles.

L’instrumentation chronique du foetus nécessite deux temps opératoires pour être utilisée lors d’une étude. Le premier temps consiste à instrumenter et le second temps consiste à réaliser l’expérimentation elle-même après la phase de récupération. SATO et al. ont montré que même si les paramètres physiologiques de la mère revenaient à la normale au plus tard 24 heures avant la chirurgie, les mères ne reprenaient une alimentation normale qu’après 5 jours post-opération. Les auteurs ont donc conclu qu’il était préférable d’attendre cinq jours avant de procéder à des expériences avec ce modèle pour que les brebis aient un comportement et une alimentation normale avant d’entrer dans le protocole expérimental.

Etudes pharmacologiques, exposition du foetus aux toxiques

La création de modèles expérimentaux dans ce domaine passe par des techniques d’exposition des foetus à des toxiques d’origine variées. Les voies d’administration des toxiques visent à mimer les voies d’exposition du foetus humain à ces mêmes polluants quand cela est possible. Les trois stades de gestation sont étudiés et les doses de toxiques injectées varient d’un modèle à l’autre en fonction de la pathologie modélisée. Le foetus de brebis a été employé pour évaluer les effets sur le foetus de substances toxiques ou médicamenteuses administrées à la mère pendant la gestation. Les substances qui ont été testées sont de plusieurs types : les substances stupéfiantes (éthanol, cocaïne), les glucocorticoïdes, les anti-inflammatoires (nifédipine), les antidépresseurs (fluoxetine), les androgènes, les antiacides (cisapride), les antiparasitaires (moxidectine) et les polluants environnementaux. Les études pharmacologiques peuvent donc être classées en trois grandes catégories selon leur objectif : étudier l’impact de substances addictives de la mère sur son enfant, ou bien faire une étude de foetotoxicité/tératologie en vue d’une utilisation thérapeutique d’une molécule ou encore faire une étude d’une exposition du foetus à des polluants environnementaux. En ce qui concerne les substances addictives, les études les plus nombreuses ont porté sur l’éthanol, pour modéliser l’alcoolisme gestationnel maternel.

Modèles d’alcoolisme gestationnel

Les études ont évalué l’effet de l’alcool sur le système nerveux et la croissance osseuse. Le modèle foetal ovin n’est pas le seul à avoir été utilisé pour ces études. CUDD [27] a recensé tous les modèles animaux d’études d’exposition du foetus à l’éthanol. Les rongeurs ont été les plus utilisés, notamment le rat. Les avantages du modèle rat sont un entretien facile en laboratoire, un cout faible, un élevage facile, une gestation courte et un haut potentiel de manipulations génétiques. De plus, ce modèle bénéficie dans la littérature d’un foisonnement de descriptions anatomiques, physiologiques, pharmacologiques, comportementales et d’informations sur la reproduction et la tératologie. Les critères d’évaluation à utiliser lors des études sont donc déjà établis et acceptés par la communauté scientifique et la comparaison des résultats entre deux études devient ainsi plus aisée. Cependant, le développement foetal du rat est très distinct de celui du foetus humain. Par exemple, la période de plus forte croissance du cervelet a lieu après la naissance chez le rat, contrairement à l’homme. D’après CUDD [27], les études visant à étudier le développement du cervelet faites chez le rat ont donc été menées après la naissance, au moment où le cervelet est dans sa phase de développement maximal. Ceci constitue un biais d’expérimentation car les conditions dans lesquelles sont effectuées les expériences ne reconstituent pas un environnement similaire à celui observé chez l’espèce modélisée (l’homme). En effet, ces expériences impliqueraient que l’expérimentateur parte du principe que les conditions anténatales, telles la parturition, l’environnement placentaire et la mère ne jouent aucun rôle sur l’effet de l’alcool sur l’encéphale en développement.

L’autre modèle rongeur fréquemment utilisé est la souris, qui a des avantages et inconvénients similaires à ceux du rat. Les avantages du modèle murin pour étudier les effets de l’alcool sur le foetus sont la grande disponibilité de lignées génétiquement modifiées et le développement de dysmorphologies faciales consécutives à l’intoxication foetale à l’alcool. Peu d’espèces développent les dysmorphologies faciales que l’on rencontre chez l’homme en cas d’alcoolisme gestationnel. Le cochon d’inde, qui a une période de gestation bien plus longue (environ 68 jours chez le cochon d’inde contre 21 jours chez la souris et le rat) a aussi été cité dans l’étude de CUDD [27]. Il est possible grâce à ce modèle de viser des périodes particulières du développement. La période de croissance rapide de l’encéphale a lieu avant la naissance chez ce modèle. Les études entreprises sur des cochons d’inde ont montré des résultats similaires à ceux observés en clinique chez l’homme (diminution du poids vif et du poids de l’encéphale à la naissance, hyperactivité, déficits dans le cortex cérébral, l’hippocampe et le cervelet). Quelques études ont été faites sur des modèles non mammifères tels le poussin, le poisson zèbre (Brachydanio reiro), le vers rond (Caenorhabditis elegans) et la mouche (Drosophila melanogaster). Le poussin est une espèce chez qui les études de dysmorphologie faciale sont possibles, et qui s’affranchit des facteurs placentaires puisque c’est une espèce ovipare. Les autres modèles non mammifères permettent surtout les études de questions simples de développement et de génétique. Cependant, chez ces espèces, il faut des doses d’éthanol proportionnellement plus élevées que chez les autres modèles. Il est donc possible que les mécanismes de création de lésions ne soient pas identiques à ceux de l’homme ; dans ce cas, il faut in fine revalider les résultats chez des espèces modélisant mieux la physiologie humaine.

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Table des matières

TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION
MATERIEL ET METHODES
I.Matériel
II.Méthodes
II.1. Objectif du travail
II.2. Modalités de recherche
II.3. Critères d’inclusion des articles
RESULTATS
I.L’instrumentation chronique foetale, utilisée dans tous les domaines de recherche
II.Etudes pharmacologiques, exposition du foetus aux toxiques
II.1. Substances addictives
II.1.a. Modèles d’alcoolisme gestationnel
II.1.b. Modèles d’intoxication à la cocaïne et ses dérivés pendant la gestation
II.2. Etude de la foetotoxicité/teratogénicité de modèles thérapeutiques
II.2.a. Pharmacologie de la barrière placentaire
II.3. Les Polluants environnementaux
III. Modèles en anesthésiologie : effets des molécules et protocoles d’anesthésie
III.1. Impact des molécules anesthésiques sur la physiologie foetale
III.2. Etude de l’anesthésie générale de la mère sur le foetus
III.2.a. Molécules volatiles
III.2.a.i. Halothane
III.2.a.ii. Isoflurane et Sevoflurane
III.2.b. Molécules injectables
IV.Imagerie médicale. Acquisition d’images et nouvelles techniques d’imagerie
IV.1. Etudes de faisabilité
IV.2. Acquisition d’images et de mesures
IV.2.a. En échographie
IV.2.b. En IRM conventionnelle
IV.3. Développement des méthodes d’IRM fonctionnelle
V.Oto-rhino-laryngologie. Appareil auditif et modèles de chirurgie maxillo-faciale
V.1. Chirurgie maxillo-faciale et reconstructrice
V.1.a. Modèles de cicatrisation cutanée/réparation de défauts cutanés
V.1.a.i. Etude de la cicatrisation foetale
V.1.a.ii. Modèles de reconstructions cutanées en cas de défauts cutanés
V.1.b. Utilisation d’annexes foetales comme adjuvants à la cicatrisation
V.1.c. Réparation chirurgicale des malformations maxillo-faciales congénitales
V.2. Appareil auditif
VI.Endocrinologie
VI.1. Programmation de maladies de l’adulte en agissant sur l’environnement foetal
VI.2. Effets de de l’utilisation thérapeutique des corticoïdes sur le foetus
VII. Maladies infectieuses
VII.1. Maturation pulmonaire induite par endotoxémie
VII.2. La chorioamnionite, responsable d’affections chroniques néo-natales
VII.3. Réponses immunitaires foetales à la naissance
VII.4. Effets des endotoxines sur les autres organes
VIII. Nutrition
VIII.1. Effets sur la fonction cardiovasculaire
VIII.2. Effets sur le métabolisme
VIII.3. Effets sur l’axe endocrinien
IX.Appareil Cardiovasculaire. Modèles d’anomalies de l’appareil circulatoire
IX.1. Modèles d’hypoxie foetale : occlusions de cordon
IX.1.a. Occlusion par ligature simple
IX.1.b. Occlusion chroniques par implantation d’un brassard4
IX.1.c. Occlusions par électrocoagulation
IX.2. Traitement de la sténose valvulaire
IX.3. Modèle de tachyarythmie supraventriculaire foetale
IX.4. Création de fistules artério-veineuses
IX.5. Modèle chirurgical d’hypertension pulmonaire
IX.6. Etude des baroréflexes
IX.7. Modèles d’anémie chronique du foetus
IX.8. Circulation extracorporelle foetale
IX.9. Implantation de valves cardiaques in utero
IX.10. Techniques de mesure du débit cardiaque
X.Thérapies cellulaires
X.1. Le modèle brebis pour les thérapies cellulaires
X.1.a.Foetus sain
X.1.a.i. Cellules souches d’origine adulte
X.1.a. ii. Cellules souches d’origine foetale
X.1.a.iii. Cellules souches du sang de cordon
X.1.b Modèle lésionnel foetal
X.1.b.i. Potentiel réparateur des cellules souches
X.1.b.ii. Reconstruction trachéale
XI.Pneumologie. Modèles d’affections de l’appareil respiratoire
XI.1. Modèles de hernies diaphragmatiques
XI.1.a. Construction du modèle et techniques de réparation des hernies créées
XI.1.b. Syndrome de Détresse Respiratoire Aigüe et hernies diaphragmatiques
XI.2. Modèles d’obstruction trachéale
XII. Cancérologie. Modèles de thérapies en cancérologie
XIII. Neurologie
XIV. Uro-néphrologie. Modèles de pathologies de l’appareil urinaire
XIV.1. Modèles d’obstruction urinaire
XIV.2. Profils urodynamiques
Gastro-entérologie. Modèles d’anomalies de l’appareil digestif
XVI. Reproduction
XVI.1. Techniques de retard de croissance intra-utérin
XVI.1.a. Caronculectomie
XVI.1.b. Hyperthermie maternelle
XVI.1.c. Ligature d’une artère ombilicale
XVI.1.d. Embolisation placentaire
XVII. Autre : foetoscopie
XVII.1. Mise au point de la technique de foetoscopie
XVII.2. Création de modèles par foetoscopie
XVII.2.1. Obstruction de l’appareil urinaire
XVII.2.2. Laparoschisis
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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