Soutenance mémoire
PERTURBATEURS DE LA FONCTION THYROÏDIENNE
LA FONCTION THYROÏDIENNE
L’AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-THYROÏDIEN
La glande thyroïde
La thyroïde est une glande exclusivement endocrine qui sécrète principalement les hormones thyroïdiennes iodées, impliquées notamment dans la régulation du métabolisme basal, et la calcitonine, encore appelée hormone anti-hypercalcémiante.
En Allemagne, la thyroïde est appelée « glande bouclier » en référence à sa forme, la thyroïde est aussi dite en forme de papillon. Elle est fixée par des tissus fibreux sur la face antérieure et sur la face latérale du larynx et de la trachée. Sa surface antérieure est convexe et sa surface postérieure est concave. La glande thyroïde est constituée de deux lobes reliés par l’isthme de la thyroïde qui se situe juste sous le cartilage cricoïde du larynx. La thyroïde est enveloppée par une fine capsule fibreuse.De chaque côté de la thyroïde se situent les quatre glandes parathyroïdes qui permettent la régulation de l’homéostasie phosphocalcique. Les nerfs laryngés récurrents courent le long de chaque lobe thyroïdien et sont l’objet de toutes les attentions du chirurgien lors de chirurgie de la thyroïde.D’un point de vue histologique, la thyroïde est composée d’une capsule et d’un parenchyme glandulaire. L’unité fonctionnelle de la glande thyroïde est la vésicule thyroïdienne. C’est une petite sphérule de taille variable formée d’une monocouche de cellules entourant une lumière emplie d’un constituant appelé colloïde dont la majeure partie est formée par la thyroglobuline. Les cellules vésiculaires thyroïdiennes, ou thyréocytes, sécrètent les iodothyronines. Elles ont une forme cuboïde plus ou moins aplatie selon l’état d’activité de la glande. Contre ces cellules principales, des cellules parafolliculiares, ou cellules C,synthétisent la calcitonine.Les glandes thyroïdes reçoivent une irrigation sanguine à très fort débit par des artères issues de la carotide externe, essentiellement par une artère thyroïdienne crâniale qui se ramifie et forme un réseau de capillaires à la surface des vésicules. Ces capillaires sont drainés par les veines thyroïdiennes qui rejoignent la veine jugulaire. Un réseau lymphatique entoure également les vésicules thyroïdiennes.
Les hormones thyroïdiennes
Les hormones thyroïdiennes iodées sont des hormones apolaires synthétisées à partir d’iode et de résidus tyrosine de la thyroglobuline. Elles sont au nombre de deux : la T4 ou thyroxine ou L-tétraiodothyronine et la T3 ou L-triiodothyronine .La thyroïde sécrète principalement la T4, mais la forme biologiquement active est la T3. La conversion de la T4 en T3 se fait dans de nombreux organes grâce à la thyroxine-5′-désiodase qui est une enzyme réalisant la 5′-monodésiodation de la T4. La T4 est ainsi considérée comme « la forme circulante » des hormones thyroïdiennes iodées et la T3 « la forme biologiquement active ».
La synthèse des hormones thyroïdiennes
Capture des iodures plasmatiques
Les ions iodures sont des composants indispensables dans la synthèse des hormones thyroïdiennes iodées. En effet les iodures représentent 65% de la masse de T4 et 58% de celle de T3.La capture des iodures plasmatiques est un processus très actif fonctionnant contre un fort gradient de concentration. Cette mise en réserve des iodures est essentielle pour assurer une synthèse continue des hormones car les apports en iodures sont exclusivement alimentaires et peuvent varier notablement d’une période à une autre. La capture des iodures du secteur extracellulaire par les cellules folliculaires implique un système de cotransport Na+/I- de la membrane basolatérale utilisant le gradient de Na+ produit par une pompe Na+/K+-ATPase de
la même membrane. L’activité de ce transporteur est accrue lors de stimulation par la TSH (Thyroid-Stimulating Hormone).Il semble que la capture des iodures représente l’étape limitante de la synthèse des hormones thyroïdiennes iodées .
Iodation des résidus tyrosyls de la thyroglobuline
L’iodation des résidus tyrosyls de la thyroglobuline intervient dans la lumière folliculaire par des réactions de substitution. Celles-ci se déroulent au contact entre la membrane apicale et la colloïde. L’iodation des résidus tyrosyls est un processus complexe qui nécessite la thyroglobuline, des iodures, la thyroperoxydase, de l’eau oxygénée H2O2 et du NADPH.La thyroperoxydase est une enzyme glycoprotéique de la membrane apicale permettant d’oxyder les iodures en ion iodonium I+ et de substituer les résidus tyrosyls de la thyroglobuline en MIT (monoiodothyrosine) et DIT (diiodothyrosine). Ensuite, la thyroglobuline couple deux résidus iodotyrosyls voisins pour former la T4 principalement et la T3. Les iodothyroglobulines apparaissent ainsi comme des réserves d’hormones.
Libération des hormones
La thyroglobuline doit pénétrer dans les cellules folliculaires pour que les hormones soient libérées. Ce processus se déroule par micropinocytose à partir de la membrane apicale des thyréocytes. Les gouttelettes de colloïde fusionnent alors avec des lysosomes primaires au voisinage du pôle apical. Dans les vésicules, l’hydrolyse progressive de la thyroglobuline au fur et à mesure que l’acidification progresse libère les hormones T4 et T3 ainsi que des résidus MIT et DIT non couplés. Dans les cellules vésiculaires, les MIT et DIT sont recyclés par désiodation,libérant des iodures qui seront de nouveau utilisés pour ioder la thyroglobuline. Les hormones thyroïdiennes iodées, T4 et T3, sont libérées dans le torrent circulatoire par exocytose .
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Table des matières
TABLE DES ILLUSTRATIONS
LISTE DES ABREVIATIONS
INTRODUCTION
PARTIE 1 : SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE
1- LA FONCTION THYROÏDIENNE
1.1- L’AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-THYROÏDIEN
1.1.1- La glande thyroïde
1.1.2- Les hormones thyroïdiennes
1.1.3- La synthèse des hormones thyroïdiennes
1.1.3.1- Capture des iodures plasmatiques
1.1.3.2- Iodation des résidus tyrosyls de la thyroglobuline
1.1.3.3- Libération des hormones
1.1.4- Rôle et mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes
1.1.4.1- Rôle des hormones thyroïdiennes
1.1.4.2- Mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes
1.1.5- Le métabolisme et l’élimination des hormones thyroïdiennes
1.1.6- Régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien
1.2- LE TRANSPORT PLASMATIQUE DES HORMONES THYROÏDIENNES
1.2.1- Les protéines de transport des hormones thyroïdiennes
1.2.1.1- La TBG
1.2.1.2- La TTR
1.2.1.3- L’albumine
1.2.2- Les variations interspécifiques
2- ETUDE DES PERTURBATEURS DE LA FONCTION THYROÏDIENNE
2.1- LES PRINCIPALES MOLECULES QUI PERTURBENT LA FONCTION THYROÏDIENNE
2.1.1- Les PCBs : Biphényls polychlorés
2.1.2- Les dioxines
2.1.3- Les retardateurs de flamme
2.1.4- Les phénols : nonylphenol (NP), pentachlorophenol (PCP) et bisphénol A (BPA)
2.1.5- Les phtalates
2.1.6- Les parabènes
2.1.7- Les pesticides
2.2- LES MECANISMES D’ACTION DES MOLECULES PERTURBANT LA FONCTION THYROÏDIENNE
2.2.1- La synthèse des hormones thyroïdiennes : interférence avec le NIS, le TPO et les récepteurs de la TSH
2.2.2- Les protéines de transport
2.2.3- Les mécanismes de capture cellulaire
2.2.4- Le récepteur aux hormones thyroïdiennes
2.2.5- La croissance neuronale
2.2.6- Métabolisme et circulation des hormones thyroïdiennes
2.3- LES CONSEQUENCES SUR L’ORGANISME DES PERTURBATIONS THYROÏDIENNES
2.3.1- Apparition de troubles fonctionnels
2.3.2- Carcinogenèse thyroïdienne
3- LE FIPRONIL
3.1- STRUCTURE
3.2- MODE D’ACTION
3.3- METABOLISME
3.4- FIPRONIL ET FONCTION THYROÏDIENNE
PARTIE 2 : REALISATIONS EXPERIMENTALES
1- INTRODUCTION A LA PARTIE EXPERIMENTALE
2- MATERIEL ET METHODES COMMUNS AUX TROIS EXPERIENCES
2.1- ANIMAUX
2.2- PREPARATION DES SOLUTIONS
2.2.1- Préparation de la suspension de fipronil
2.2.2- Préparation de la solution de T3
2.2.3- Préparation de la solution de T4
2.3- THYROÏDECTOMIE ET MISE EN PLACE DES CATHETERS
2.3.1- Thyroïdectomies
2.3.2- Mise en place des cathéters
2.4- MODALITES DE TRAITEMENT DES ECHANTILLONS DE SANG
2.5- MODALITES D’ANALYSE DES ECHANTILLONS
3- EXPERIENCE 1 : EFFET DU FIPRONIL SUR LES CONCENTRATIONS EN HORMONES THYROÏDIENNES ET EN TSH CHEZ LE RAT FEMELLE
3.1- OBJECTIFS DE L’ETUDE
3.2- MATERIEL ET METHODES
3.2.1- Animaux
3.2.2- Méthodologie expérimentale
3.2.2.1- Plan expérimental
3.2.2.2- Modalités de traitement des animaux au fipronil
3.2.2.3- Modalités de collecte des échantillons
3.2.2.4- Modalités de traitement des échantillons
3.2.3- Analyses statistiques
3.3- RESULTATS
3.3.1- Suivi du poids des rats
3.3.2- Concentrations plasmatiques en T3 totale
3.3.3- Concentrations plasmatiques en T4 totale
3.3.4- Concentrations plasmatiques en T4 libre
3.3.5- Concentrations plasmatiques en TSH
3.3.6- Concentrations plasmatiques en fipronil et en fipronil sulfone
4- EXPERIENCE 2 : EFFET DU FIPRONIL SUR LA CLAIRANCE DE LA T4 CHEZ LE RAT FEMELLE THYROÏDECTOMISE SUPPLEMENTE EN T3
4.1- OBJECTIF DE L’ETUDE
4.2- MATERIEL ET METHODES
4.2.1- Animaux
4.2.2- Méthodologie expérimentale
4.2.2.1- Plan expérimental (Figure 14)
4.2.2.2- Modalités de traitement des animaux au fipronil
4.2.2.3- Modalités de traitement des animaux à la T3
4.2.2.4- Cinétique de T4
4.2.2.5- Analyse des données
4.3- RESULTATS
4.3.1- Suivi du poids des rats
4.3.2- Clairance de T4 totale
4.3.3- Clairance de T4 libre
5- ESSAI PILOTE : EFFET DU FIPRONIL ET D’UNE SUPPLEMENTATION EN T3 SUR LA CLAIRANCE DE LA T4 CHEZ LE RAT FEMELLE THYROÏDECTOMISE
5.1- OBJECTIF DE L’ESSAI
5.2- MATERIEL ET METHODES
5.2.1- Animaux
5.2.2- Méthodologie expérimentale
5.2.2.1- Plan expérimental (Figure 19)
5.2.2.2- Modalités de traitement des animaux au fipronil
5.2.2.3- Modalités de traitement des animaux à la T3
5.2.2.4- Evolution du protocole au cours de l’étude
5.2.2.5- Cinétique de T4
5.3- RESULTATS
5.3.1- Suivi du poids des rats
5.3.2- Clairance de la T4 totale
TROISIEME PARTIE : DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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