Soutenance mémoire
Le virus de la FVR (Etiologie)
La fièvre de la vallée du Rift (FVR) est une maladie due à un arbovirus4 appartenant au genre Phlebovirus et à la famille des Bunyaviridae. Les virus de la famille des Bunyaviridae sont des virus à ARN simple brin de polarité négative (King et al., 2011). Cette famille comprend plus de 300 virus rassemblés en cinq genres (cf. Figure 2). Les quatre autres genres sont les suivants :
• Orthobunyavirus (comprenant notamment les virus La Crosse, Akabane, Schmallenberg),
• Hantavirus (en particulier, virus Andes, Puumala, contrairement aux autres genres de la famille, ces virus ne sont pas transmis par des arthropodes, en revanche des rongeurs en sont généralement des réservoirs),
• Nairovirus (transmis principalement par des tiques, en particulier virus zoonotique de la Fièvre hémorragique Crimée-Congo),
• Tospovirus (uniquement des virus végétaux) (King et al., 2011).
Les virus des genres Phlebovirus, Orthobunyavirus, et Nairovirus sont capables de se répliquer de façon alternative chez certains vertébrés et arthropodes. Chez les vertébrés, ils ont généralement une action cytolytique en ciblant un organe ou un type de cellulaire, cette action cytolytique est en général absente ou peu marquée chez les hôtes invertébrés (King et al., 2011). Le foie est le principal organe-cible de la FVR chez les mammifères qui y sont sensibles (Ikegami and Makino, 2011).
Expression de la maladie (chez les vertébrés)
Le virus de la FVR a été détecté chez l’Homme et de très nombreux mammifères entrainant des réponses physiologiques et manifestations cliniques variables en fonction des espèces (Bird et al., 2009).
Chez l’Homme La période d’incubation est d’environ 2 à 6 jours (Bird et al., 2009). Généralement, un syndrome « dengue-like » se développe avec fièvre, maux de tête, douleurs articulaires et musculaires. Ces symptômes disparaissent dans la majorité des cas au bout d’une semaine environ avec une diminution de la virémie liée à la production d’anticorps neutralisants (cf. Figure 5). Certaines infections sont toutefois totalement asymptomatiques. Chez certains individus cependant, (1 à 2% des cas) des formes plus sévères sont rencontrées avec une progression vers l’un ou une combinaison des trois syndromes suivants :
• oculaire (0,5 à 2% des patients) : des lésion rétiniennes sont observées avec une baisse ou une gêne visuelle qui apparait une à trois semaines après l’infection et peut persister quelques mois avant généralement une guérison spontanée. Si uniquement ce syndrome se développe chez le patient, le pronostic vital n’est que rarement mis en danger ;
• méningo-encéphalite (moins de 1% des patients) : elle survient en général 1 à 4 semaines après le début des symptômes et peut persister plusieurs semaines. Chez les patients ne présentant que cette forme, les décès sont rares mais des séquelles neurologiques sont fréquentes ;
• fièvre hémorragique (moins de 1% des patients) : son évolution est rapide. Les symptômes surviennent rapidement après le début de la maladie, révélant une atteinte hépatique plus ou moins sévère (ictère consécutif à une nécrose hépatique aigue ou une hépatite) et des saignements divers (hématémèse, sang dans les selles, épistaxis, purpura, ecchymoses, ménorragies, saignement aux points de ponction veineuse, etc.). Ces symptômes sont la manifestation de troubles graves de la coagulation entrainant une anémie sévère et des dysfonctions de plusieurs fonctions vitales dont le système hépatique et rénal. La mort survient alors dans 10 à 20% des cas (Al-Hazmi et al., 2003; Bird et al., 2009; McIntosh et al., 1980; OMS, 2016).
Chez les mammifères domestiques La manifestation la plus connue des épidémies de FVR est la survenue de vagues d’avortements (« abortion storms »), particulièrement marquées chez les ovins (comme lors de la découverte du virus en 1931 dans une ferme ovine du Kenya (Daubney et al., 1931)) et dans une moindre mesure les caprins et les bovins (Bird et al., 2009). Il existe une différence importante de sensibilité en fonction de l’âge des animaux et des espèces. Les taux de létalité les plus importants sont enregistrés sur les jeunes animaux et les petits ruminants (Pepin et al., 2010). Les races indigènes des zones tropicales et subtropicales semblent moins sensibles (Davies and Martin, 2003). Chez les ovins de moins d’un mois, les taux de létalité peuvent ainsi attendre 90-100% (Bird et al.,2009; Daubney et al., 1931). Après une période d’incubation rapide (12-24h), avec une fièvre marquée (41-42°C), la mort survient généralement au bout de 24-72h (Bird et al., 2009). Les taux de mortalité chez les adultes sont plus faibles (10-30%) et le temps d’incubation un peu plus long (24-72h) (Bird et al., 2009; Daubney et al., 1931). Le taux d’avortement peut atteindre 90-100%. D’autres signes généraux sont également présents : hyperthermie, hématémèse, perte d’appétit, jetage, diarrhée parfois hémorragique ou ictère. A l’autopsie, on trouve généralement un foie nécrosé, une splénomégalie et des hémorragies gastro-intestinales. Le taux de létalité chez les veaux et les bovins adultes est plus faible que chez les ovins (10 à 70% et 5-10% respectivement), mais la maladie se développe de la même façon. Une importante diminution de la production laitière peut également être notée. Les avortements sont également fréquents et peuvent être le seul signe détectable. Ils peuvent survenir jusqu’à cinq semaines après la phase virémique (Ristic and McIntyre, 2013). La maladie a été moins fréquemment décrite chez les chèvres. Elles sont sensibles à la FVR (Bird et al., 2009; Chevalier et al., 2005), mais la létalité semble moins importante que chez les ovins. En Mauritanie par exemple, en 1998, un taux de mortalité périnatale de plus de 47% avait été observé chez des chèvres (n= 223 avortements pour 471 femelles) (Nabeth et al., 2001). Les dromadaires développent des anticorps contre la FVR : par exemple au Kenya en 1961-62 (Scott et al., 1963) ou en Mauritanie en 1998 (Nabeth et al., 2001). La détection du virus a aussi eu lieu chez cet hôte, notamment en Mauritanie en 2010 (Bird et al., 2009; El Mamy et al., 2011). Des descriptions de taux d’avortements (El Mamy et al., 2011; OIE, 2016a) et de mortalité importants ont parfois été faites (El Mamy et al., 2011; Meegan, 1979) alors que d’autres études ont plutôt conclu à une infection asymptomatique (Olive et al., 2012). Les données sur les chevaux et les ânes sont rares. Même si des anticorps ont été détectés chez des chevaux (Olaleye et al., 1996), leur rôle épidémiologique et leur sensibilité semble limitée (Bird et al., 2009). L’infection naturelle chez les carnivores domestiques (chien, chat, furet) est peu documentée, en revanche des infections expérimentales ont été conduites mettant en évidence leur sensibilité, avec une expression clinique pouvant conduire à la mort (Bird et al., 2009; Ikegami and Makino, 2011). Les lapins et les cochons ne semblent pas développer de signes cliniques (Ikegami and Makino, 2011).
Dans la faune sauvage Des enquêtes sérologiques ont mis en évidence la présence d’anticorps contre le virus de la FVR chez un grand nombre d’espèces de mammifères sauvages présents en Afrique : buffle, éléphant,phacochère, rhinocéros, zèbre, gazelle, impala, kudu, lion, guépard, lycaon, chacal, etc. (Caron et al., 2013; Evans et al., 2008; House et al., 1996). Cependant l’expression clinique chez ces espèces reste mal connue (Bird et al., 2009). Des buffles (Syncercus caffer) ont fait l’objet d’infections expérimentales par le virus de la FVR. Un avortement fut observé, dans une de ces expériences, chez l’une des deux femelles inoculées, le foie de l’avorton présentait une nécrose caractéristique de l’infection par la FVR et le virus a pu y être isolé (Davies and Karstad, 1981). Une seconde étude chez le buffle a également mis en évidence des virémies importantes, similaires à celle chez les bovins (Bird et al., 2009; Davies and Karstad, 1981). Le virus a aussi été isolé chez des chiroptères (Bird et al., 2009; Boiro et al., 1987; Olive et al., 2012) mais des infections expérimentales chez deux espèces (Miniopterus schreibersii et Eptesicus capensis) n’ont pas montré d’expression malgré l’excrétion du virus (Oelofsen and Van der Ryst, 1999). La circulation du virus chez plusieurs espèces de rongeurs sauvages a été démontrée, avec la mise en évidence expérimentale de taux de létalité et de virémie marqués chez certains (Olive et al., 2012). Certaines lignées de rongeurs de laboratoire (rats, souris, hamster) sont sensibles au virus de la FVR et développent rapidement des hépatites et des encéphalites pouvant entrainer leur mort (AyariFakhfakh et al., 2012; Flick and Bouloy, 2005). Le virus de la FVR n’a jamais été isolé chez des primates sauvages -Ordre des primata- (Olive et al.,2012). L’infection expérimentale de macaques rhésus (Macaca mulatta) a démontré une évolution semblable à l’infection chez l’Homme (Flick and Bouloy, 2005). Les oiseaux se sont révélés réfractaires lors de plusieurs tentatives d’infections expérimentales (Olive et al., 2012).
Diagnostic clinique et diagnostic différentiel
Chez l’Homme, les premiers symptômes sont peu spécifiques, surtout en cas de syndrome denguelike dans la forme bénigne. Il est difficile de distinguer la FVR des autres fièvres hémorragiques virales et des nombreuses autres maladies qui provoquent de la fièvre, notamment le paludisme, la shigellose, la fièvre typhoïde, la fièvre jaune et éventuellement le chikungunya en fonction de l’historique du patient. La FVR peut aussi être confondue avec une méningite (OMS, 2016). Chez les ruminants domestiques, les épizooties de FVR sont généralement caractérisées par des vagues d’avortements. Le diagnostic différentiel des avortements comprend un large panel de maladies en fonction de la zone géographique et du type de production (fièvre Q, chlamydiose, salmonellose, listériose, toxoplasmose, fièvre catarrhale ovine, maladie de Wesselsbron, entérotoxémie, fièvre éphémère bovine, brucellose, vibriose, trichomonose, maladie du mouton de Nairobi, cowdriose, intoxication, septicémie, peste des petits ruminants, anthrax, maladie de Schmallenberg, etc.) (OIE, 2016a; Pepin et al., 2010). Chez l’Homme comme chez l’animal, le contexte épidémiologique peut également orienter vers un diagnostic de la FVR mais en raison des symptômes non spécifiques, un diagnostic de laboratoire reste impératif.
La découverte du Virus au Kenya en 1930
La fièvre de la vallée du Rift a été identifiée pour la première fois en 1930, lors d’une enquête réalisée suite à des avortements et des mortalités anormales chez des moutons dans une grande ferme coloniale, près du lac Naivasha, dans la vallée du Rift, au Kenya (Daubney et al., 1931), mais le virus circulait déjà probablement avant cette date (Gerdes, 2004). Des hépatites enzootiques compatibles avec la future description de la FVR avaient par exemple été notées dès 1912 au Kenya (Nanyingi et al., 2015). Lors de la première description de la maladie en 1930, plus de 3500 agneaux et 1200 brebis sont morts en quelques semaines. Les quatre employés du laboratoire ayant pratiqué les analyses ont contracté le virus ainsi que la majorité des personnes en contact avec le troupeau ovin. Au total plus de 200 cas humains ont été enregistrés lors de cet épisode, sans mortalité (Daubney et al., 1931).
La transmission vectorielle
Une transmission indirecte et l’implication de vecteurs tels que des moustiques a été suspectée dès la première description de la maladie dans l’élevage de moutons atteint en 1930 au Kenya (Daubney et al., 1931), à partir de deux observations principales : premièrement, la survenue de nouveaux cas s’est arrêtée rapidement lorsque les animaux survivants ont été déplacés en altitude et secondement, en laboratoire, aucune transmission n’était observée entre les animaux susceptibles et les animaux infectés pourtant logés ensemble. Ensuite, une première expérience sur la ferme infectée a démontré que les animaux sous moustiquaire ne s’étaient pas contaminés. Une seconde expérience, l’inoculation en laboratoire de moutons naïfs avec différentes espèces de moustiques capturés sur site, a montré que l’inoculation d’une de ces espèces, « Taeniorhynchus brevipalpis » (aujourd’hui Coquillettidia fuscopennata), a entrainé le développement d’anticorps contre le virus de la FVR chez l’agneau concerné (Daubney et al., 1931). Le premier isolement du virus de la FVR dans des moustiques a été réalisé sur des insectes capturés en 1944 en Ouganda. Six espèces du genre Eretmapodites et trois du genre Aedes étaient alors concernées, autant de vecteurs potentiels de la FVR (Smithburn et al., 1948). Le virus de la FVR a désormais été isolé dans la nature à partir de plus de 50 espèces d’arthropodes, principalement de la famille des Culicidae et des genres Aedes, Culex et Anopheles mais aussi chez des culicoïdes, des simulies et des tiques (Linthicum et al., 2016). Linthicum et al. proposent la liste la plus complète des espèces d’insectes dont le rôle vis-à-vis de la FVR a été étudié dans la littérature. Cela ne signifie pas pour autant que toutes ces espèces jouent effectivement un rôle de vecteur biologique. Pour être « compétent », l’arthropode hématophage doit assurer une transmission active du virus par piqûre entre les vertébrés. Ceci implique une multiplication du virus chez l’arthropode et une migration du virus dans les glandes salivaires pour assurer sa transmission. Plus de vingt espèces (Aedes aegypti, Aedes mcintoshi, Culex pipiens, Eretmapodites quinquevittatus, etc.) se sont révélées capables de transmettre le virus en laboratoire de façon active ou passive (Linthicum et al., 2016). La réponse immunitaire des vecteurs aux infections virales fait l’objet de travaux de recherche dans le but de comprendre leur mécanisme de survie. La mise en œuvre d’un mécanisme inné reposant sur l’interférence ARN a été confirmée et pourrait représenter une piste de recherche pour la lutte contre la maladie (Léger et al., 2013; Dietrich et al., 2017). Une diminution de 20-25% du taux de nouveau repas sanguin, du nombre d’œufs et du taux de survie a néanmoins été décrite chez des Culex Pipiens infectés (Linthicum et al., 2016). Le mode de transmission vectoriel est principalement important pour la transmission inter-vertébrés (ovins, caprins, bovins et camélidés qui sont les principaux vertébrés capables de développer une virémie permettant d’infecter un vecteur lors d’un repas sanguin). Elle est également suspectée pour la transmission à l’Homme dans les cas où aucun lien avec des animaux infectés n’a pu être identifié (Afssa, 2008b).
Actions à coordonner
Les enjeux de gestion de la FVR sont multiples (cf. paragraphe précédent), mais compte-tenu de l’aire de répartition vaste et des nombreux hôtes et vecteurs du virus, une éradication de la FVR semble actuellement impossible (Bird et al., 2009; FAO, 2002). Seule la combinaison de plusieurs actions (système d’alerte précoce, surveillance, communication et changements des pratiques pour la prévention des contaminations humaines, contrôle des mouvements, lutte vaccinale et antivectorielle, etc.) déployées en tenant compte d’une analyse des risques de transmission de la maladie dans le contexte considéré peut permettre de limiter son extension voire de la faire régresser. Cette gestion intégrée peut être illustrée par la réponse israélienne à l’épidémie de 1977-1979 en Egypte qui a mis en œuvre vaccination de masse, démoustication, quarantaine, abattage des animaux infectés et qui, en profitant d’une géographie et d’un climat favorables, semble avoir pu empêcher la progression de la maladie au-delà de la péninsule du Sinaï (Bird et al., 2009). Le succès de la gestion intégrée nécessite une réponse rapide, permise par une bonne préparation, ainsi qu’une étroite collaboration entre les professions agricoles, vétérinaires, médicales, entomologiques et scientifiques. Les différents moyens de prévention et de lutte à la disposition des autorités sont détaillés ci-après.
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Table des matières
INTRODUCTION
I. Problématique – Objectifs de la thèse
II. Présentation de la fièvre de la Vallée du Rift
A. Le virus de la FVR (Etiologie)
B. Expression de la maladie (chez les vertébrés)
1. Chez l’Homme
2. Chez les mammifères domestiques
3. Dans la faune sauvage
C. Diagnostic
1. Diagnostic clinique et diagnostic différentiel
2. Diagnostic de laboratoire
Généralités
Méthodes de détection directes
Méthode de détection indirectes
D. Distribution spatio-temporelle du virus
1. La découverte du Virus au Kenya en 1930
2. Principales épidémies et épizooties
3. Circulation enzootique
4. Apport de la phylogénie pour expliquer la diffusion du virus
E. Cycle de transmission du virus de la FVR
1. La transmission directe horizontale
2. La transmission vectorielle
3. La transmission verticale
4. Mécanismes d’émergence
Facteurs climatiques
Facteurs anthropiques
Autres facteurs
F. Prévention et Lutte
1. Enjeux
2. Actions à coordonner
Préparation – plan d’urgence
Analyse de risque
Alerte précoce : Modèles prédictifs du risque
Surveillance (Alerte précoce et suivi)
Traitement
Vaccination
i. Vaccins disponibles
ii. Déploiement de la vaccination
Contrôle des mouvements d’animaux
Lutte anti-vectorielle
Prévention des cas humains
III. Mayotte et la FVR
A. Géographie
B. Climat
C. Histoire
D. Situation socio-économique et culturelle
E. Agriculture
1. Aspects généraux
2. Les pratiques d’élevage
3. Les produits de l’élevage
F. La FVR dans l’archipel des Comores
1. La FVR dans l’Union des Comores
Cas humains (2007-2012)
Situation épidémiologique chez les ruminants (2007-2011)
Cycle épidémiologique de la FVR dans l’Union des Comores
Actions mises en œuvre
2. La FVR à Mayotte
Cas humains (2007-2011)
Situation épidémiologique chez les ruminants (2004-2011)
Cycle épidémiologique à Mayotte
Actions mises en œuvre
i. Evaluation du risque
ii. Communication préventive
iii. Renforcement de la surveillance humaine et animale
iv. Autres mesures
I – Contexte de l’étude
II – Matériel et méthodes
A. Séroprévalence et incidence sérologique de la FVR à Mayotte
1. Population d’étude
2. Méthode d’analyse sérologique en laboratoire
3. Taux de séroprévalence
Taux de séroprévalence observé globalement, par campagne et par strate (type d’élevage ou zone géographique)
Taux de séroprévalence « réel » tenant compte de la sensibilité et de la spécificité du test sérologique
Correction de l’intervalle de confiance du taux de séroprévalence observé pour tenir compte de « l’effet troupeau » de l’échantillonnage
1. Taux d’incidence
Taux d’incidence observé par campagne et par strate
Correction de l’intervalle de confiance du taux d’incidence observé pour tenir compte de « l’effet troupeau » de l’échantillonnage
B. Impacts de la FVR
1. Surveillance évènementielle des avortements : déclaration obligatoire des avortements et recherche de la FVR par RT-PCR
2. Comparaison des données de séroconversions avec les données de production laitières et les pesées réalisées par le projet PAZEM dans le premier groupe d’éleveurs
III – Résultats
A. Séroprévalence et incidence sérologique de la FVR à Mayotte
1. Population d’étude
2. Taux de séroprévalence
a. Taux de séroprévalence « observé »
b. Taux de séroprévalence « réel » tenant compte de la sensibilité et de la spécificité du test sérologique
c. Correction de l’intervalle de confiance du taux de séroprévalence observé pour tenir compte de « l’effet troupeau »
3. Taux d’incidence
a. Taux d’incidence « observé »
b. Correction de l’intervalle de confiance du taux d’incidence observé pour tenir compte de « l’effet troupeau »
B. Impacts de la FVR
1. Surveillance évènementielle des avortements : déclaration obligatoire des avortements et recherche de la FVR par RT-PCR
2. Comparaison des données de séroconversions avec les données de production laitières et les pesées réalisées par le projet PAZEM dans le premier groupe d’éleveurs
IV – Discussion
A. Difficultés du suivi sentinelle
B. Taux de séroprévalence et d’incidence observé par zone géographique et par type d’élevage
C. Interprétation des séroconversions et de la persistance de la FVR
D. Impact de la FVR en élevage
E. Conclusion, recommandations et perspectives
CHAPITRE II : Evaluation du dispositif de surveillance de la FVR du SESAM
I. Introduction
A. Contexte et objectifs de l’évaluation des performances du SESAM
B. Description du dispositif de surveillance de la FVR à Mayotte par le SESAM
1. Protocole de surveillance de la FVR par le SESAM
Objet de la surveillance
Stratégies de surveillance
i. Surveillance programmée
ii. Surveillance événementielle
Analyses de laboratoire
Gestion des données
Diffusion des résultats
2. Organisation institutionnelle
Comité technique et comité de pilotage
Unité centrale
Laboratoire
Intervenants de terrain
Charte de fonctionnement
3. Financement du SESAM
4. Résultats de la surveillance de la FVR en 2012-2013
II. Matériel et méthode
A. Qualité des données
1. « Complétude »
Composante n°1 : Surveillance programmée, suivi sentinelle sérologique
Composante n°2 : surveillance évènementielle des avortements
2. Validité des données
Composante n°1 : Surveillance programmée, suivi sentinelle sérologique
Composante n°2 : surveillance évènementielle des avortements
B. Sensibilité
1. Méthode des arbres de scénarios et définitions
2. Méthode des arbres de scénarios appliquée à la surveillance de la FVR du SESAM
Composante n°1 : Surveillance programmée, suivi sentinelle sérologique
Composante n°2 : surveillance évènementielle des avortements
C. Acceptabilité : rapport coût-efficacité et efficience
D. Réactivité
III. Résultats
A. Qualité des données
1. Complétude
Composante n°1 : surveillance programmée, suivi sentinelle sérologique
Composante n°2 : surveillance événementielle des avortements
2. Validité des données
Composante n°1 : surveillance programmée, suivi sentinelle sérologique
Composante n°2 : surveillance événementielle des avortements
B. Sensibilité
1. Composante n°1 : surveillance programmée, suivi sentinelle sérologique
2. Composante n°2 : surveillance événementielle des avortements
3. Sensibilité du dispositif de surveillance de la FVR
C. Acceptabilité : rapport coût-efficacité et efficience
D. Réactivité
1. Composante n°1 : surveillance programmée, suivi sentinelle sérologique
2. Composante n°2 : surveillance événementielle des avortements
IV. Discussion
A. Qualité des données
B. Sensibilité
C. Acceptabilité : rapport coût-efficacité et efficience
D. Réactivité
E. Conclusion
CHAPITRE III : Modélisation de la persistance de la FVR à Mayotte
I. Préambule sur l’épidémiologie participative et les travaux conduits à Mayotte en santé animale
I. Contexte et objectif de l’étude
II. Matériel et Méthodes
A. Organisation des réunions participatives
B. Exercice de priorisation des maladies
1. Etape 1 : Recensement des maladies rencontrées
2. Etape 2 : Sélection des cinq maladies les plus importantes par vote individuel
3. Etape 3 : Description de l’impact des cinq problèmes les plus importants
4. Etape 4 : Priorisation des cinq maladies par critère
III. Résultats
A. Organisation des réunions participatives
B. Exercice de priorisation des maladies
1. Etape 1 : Recensement des maladies rencontrées
2. Etape 2 : Sélection des cinq maladies les plus importantes par vote
3. Etape 3 : Description de l’impact des cinq problèmes les plus importants
4. Etape 4 : Priorisation des maladies
IV. Discussion
A. Méthode
B. Résultats
C. Perspectives
DISCUSSION GENERALE
I. Principaux résultats
A. Persistance de la FVR à Mayotte en 2012-2013
1. Observations
2. Modélisation
3. Etat de la situation épidémiologique mahoraise en matière de FVR
B. Evaluation du dispositif de surveillance de la FVR du SESAM
1. Indicateurs de performances
2. Propositions d’évolutions du dispositif
C. Impact et perceptions de la FVR à Mayotte
1. Impact clinique de la FVR
2. Place de la FVR dans les priorités sanitaires des éleveurs
II. Perspectives générales
A. Gestion de la FVR à Mayotte
B. Les perspectives de l’élevage à Mayotte
C. L’avenir du SESAM
REFERENCES
Textes réglementaires
Sources de financements et constitution du comité de thèse
A. Méthode
B. Résultats
ANNEXE VII : Poster ICAHS 2014
Résumé
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