Obésité, résistance à l’insuline et inflammation

Obésité, résistance à l’insuline et inflammation

Le diabète mellitus

Le diabète mellitus (DM) est un groupe de maladies métaboliques caractérisées par de l’hyperglycémie chronique qui résulte de défauts dans la sécrétion ou dans l’action de l’insuline, ou dans la plupart des cas, d’une combinaison des deux. Ce syndrome regroupe des maladies telles que le diabète de type 1 (DT1), le diabète de type 2 (DT2), le diabète gestationnel ainsi que le diabète secondaire à des variations génétiques ou d’autres facteurs (endocrinopathies, infections, néoplasies, médicaments, etc.) pouvant affecter l’intégrité des cellules β du pancréas ou l’homéostasie du glucose. Le diagnostic du DM se fait lorsqu’au moins l’un des critères suivants est présent: 1). Glycémie à jeun ≥ 126 mg/dL (7 mmol/L); 2). Glycémie au hasard ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) en présence de symptômes d’hyperglycémie (polyurie, polydipsie et perte de poids ne pouvant s’expliquer par d’autres facteurs); 3). Glycémie ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) après 2 heures lors d’un test oral de tolérance au glucose; 4). Hémoglobine glyquée ≥ 6.5% .L’hyperglycémie chronique du DM ainsi que les défauts métaboliques qui l’accompagnent, ont des conséquences considérables sur l’intégrité de plusieurs systèmes provoquant, à long terme, la détérioration et la dysfonction d’organes tels que les yeux, les reins, les nerfs, le cœur et les vaisseaux sanguins (1, 2). Le nombre total de personnes atteintes de DM dans le monde a été évalué à 285 millions en 2010 par la Fédération Internationale du Diabète, et les projections démographiques estiment que ce nombre pourrait s’élever jusqu’à 438 millions en 2030 . Malgré le fait que l’hyperglycémie regroupe tous les types de DM, les anormalités qui sont à la base de chacune des maladies diffèrent énormément les unes des autres. Par exemple, le DT1 a une origine auto-immune et se caractérise par la destruction des cellules β du pancréas provoquant une déficience absolue d’insuline. Tandis que le DT2 résulte de la résistance périphérique à l’action de l’insuline et s’accompagne d’une réponse sécrétoire inadéquate de la part des cellules β pancréatiques . Le DT2 est le type de diabète le plus fréquent car il représente près de 90% de tous les cas de DM. Dans la plupart des cas, la maladie commence après l’âge 2 de 30 ans, souvent entre 40 et 60 ans, et se développe ensuite graduellement. Cependant, il y a eu dans les dernières années une augmentation importante de cas chez les jeunes individus, quelques-uns âgés de moins de 20 ans. Cette tendance semble être reliée à l’augmentation de la prévalence de l’obésité qui constitue un des facteurs de risque les plus importants dans l’apparition du DT2, tant chez les adultes que les enfants.

L’homéostasie glucidique

Plusieurs systèmes interagissent et orchestrent la régulation de la glycémie afin que celle-ci demeure relativement stable tout au long de la journée. Dans des conditions normales, l’homéostasie du glucose est maintenue grâce à l’interaction étroite de trois processus principaux: la production hépatique de glucose; le captage du glucose et son utilisation dans les tissus périphériques (principalement par le muscle squelettique); et les actions de l’insuline, des incrétines et des hormones contre-régulatrices telles que le glucagon, l’adrénaline et les corticostéroïdes, entre autres. Lorsqu’on est à jeun, les niveaux faibles d’insuline et élevés de glucagon, facilitent la gluconéogenèse et la glycogénolyse en diminuant au même temps la synthèse de glycogène, empêchant ainsi l’hypoglycémie. Dès lors, la glycémie à jeun est déterminée principalement par la production hépatique de glucose. À l’état postprandial, les niveaux d’insuline s’élèvent et ceux du glucagon diminuent en réponse à l’augmentation de la glycémie. L’insuline favorise le captage de glucose et son utilisation par les tissus périphériques et du même coup inhibe aussi la production hépatique de glucose. En période postprandiale, le muscle squelettique est le principal capteur de glucose et son rôle est déterminant dans le maintien de l’homéostasie glycémique (2, 3, 5). 2 de 30 ans, souvent entre 40 et 60 ans, et se développe ensuite graduellement. Cependant, il y a eu dans les dernières années une augmentation importante de cas chez les jeunes individus, quelques-uns âgés de moins de 20 ans. Cette tendance semble être reliée à l’augmentation de la prévalence de l’obésité qui constitue un des facteurs de risque les plus importants dans l’apparition du DT2, tant chez les adultes que les enfants (4).2.L’homéostasie glucidique Plusieurs systèmes interagissent et orchestrent la régulation de la glycémie afin que celle-ci demeure relativement stable tout au long de la journée. Dans des conditions normales, l’homéostasie du glucose est maintenue grâce à l’interaction étroite de trois processus principaux: la production hépatique de glucose; le captage du glucose et son utilisation dans les tissus périphériques (principalement par le muscle squelettique); et les actions de l’insuline, des incrétines et des hormones contre-régulatrices telles que le glucagon, l’adrénaline et les corticostéroïdes, entre autres. Lorsqu’on est à jeun, les niveaux faibles d’insuline et élevés de glucagon, facilitent la gluconéogenèse et la glycogénolyse en diminuant au même temps la synthèse de glycogène, empêchant ainsi l’hypoglycémie. Dès lors, la glycémie à jeun est déterminée principalement par la production hépatique de glucose. À l’état postprandial, les niveaux d’insuline s’élèvent et ceux du glucagon diminuent en réponse à l’augmentation de la glycémie. L’insuline favorise le captage de glucose et son utilisation par les tissus périphériques et du même coup inhibe aussi la production hépatique de glucose. En période postprandiale, le muscle squelettique est le principal capteur de glucose et son rôle est déterminant dans le maintien de l’homéostasie glycémique (2, 3, 5).

L’insuline
Rôles physiologiques
L’insuline est une hormone anabolique d’environ 6 kDa, constituée de deux chaînes d’acides aminés, la chaîne A et la chaîne B, reliées par deux ponts disulfures. Chez l’humain, la chaîne A comporte 21 acides aminés et la chaîne B en comporte 30. La forme active de l’hormone est monomérique et présente une structure globulaire dont le centre est hydrophobe. L’insuline peut se dimériser et former ainsi trois dimères qui à leur tour peuvent s’associer en hexamères. Ces derniers constituent la forme de stockage majeure de l’hormone dans les granules de sécrétion (6). L’insuline a des effets physiologiques variés et complexes. La fonction principale de cette hormone est celle de contribuer au maintien de l’homéostasie du glucose. Pour ce faire, l’insuline augmente le taux de transport du glucose dans certaines cellules du corps, leur donnant ainsi une source accrue d’énergie ou la possibilité de l’entreposer. Ces cellules sont les myocytes striés, et dans une proportion mineure, les adipocytes. Le captage du glucose dans les autres tissus périphériques, tels que le cerveau, est insulino-indépendant. De la même façon, l’insuline favorise le captage d’acides aminés et la synthèse protéique, et inhibe la dégradation protéique (2,4,7).

Synthèse

L’insuline est produite dans les cellules β du pancréas endocrine. Il a été montré que d’autres types cellulaires pouvaient également synthétiser cette hormone, cependant chez l’adulte sain, l’insuline circulante provient exclusivement des cellules β pancréatiques (17, 18). Chez l’humain le gène de l’insuline est situé sur le bras court du chromosome 11. Celui-ci contrôle la synthèse de la pré-pro-insuline, un précurseur de 11,5 kDa qui favorise le passage du peptide en formation dans le réticulum endoplasmique au cours des premières étapes de la biosynthèse. La pro-insuline est rapidement formée après le clivage de la pré-pro-insuline. Celle-ci est scindée à son tour par des protéases spécifiques en deux parties, l’insuline et le peptide C qui passent simultanément dans le sang. La pro-insuline comprend les deux chaînes de l’insuline, reliées entre elles par le peptide C. Ce peptide assure le maintien des ponts disulfures qui relient les chaînes A et B dans une position permettant postérieurement le clivage de la molécule . Une fois les ponts disulfures repliés et formés, la pro-insuline est transférée dans des vésicules de l’appareil de Golgi. À l’intérieur de ces vésicules, les prohormones convertases 1 et 2 et la carboxypeptidase 2 sont activées à la suite de la diminution du pH. Ces dernières vont cliver le segment connecteur et donner ainsi l’insuline et le peptide C. L’insuline co-précipite ensuite avec des ions zinc et forme des microcristaux contenus dans les vésicules de sécrétion (19). Les granules qui contiennent l’insuline demeurent stables plusieurs jours et libèrent l’insuline en réponse aux stimuli métaboliques. Normalement, 95% de l’hormone est secrétée sous forme d’insuline et celle-ci est accompagnée d’une quantité équimolaire de peptide C. Le 5% restant est secrété sous forme de pro-insuline

Sécrétion

La sécrétion d’insuline est un processus complexe impliquant plusieurs mécanismes qui diffèrent de ceux contrôlant sa production. La sécrétion d’insuline est influencée principalement par la présence de substrats énergétiques, d’hormones, de neuromédiateurs ainsi que de nutriments. Il existe des agents stimulants qui peuvent déclencher à eux seuls la sécrétion d’insuline tels que le glucose, le mannose, la leucine et le glycéraldéhyde. Cependant, il n’y a que le glucose qui est capable de stimuler la sécrétion d’insuline à des concentrations physiologiques (20). Il existe également des stimuli secondaires capables d’amplifier la réponse sécrétoire primaire. Il s’agit de facteurs hormonaux tels que le neuropeptide Y, la ghréline, les catécholamines, les endocannabinoïdes et les incrétines (21, 22). Les incrétines seraient d’ailleurs responsables d’environ 70% de la sécrétion d’insuline postprandiale (23). Les cellules β expriment plusieurs types de canaux ioniques qui régulent l’activité éléctrique et sécretoire de la cellule en réponse à différents stimuli. On retrouve des canaux K+à la membrane et, en particulier un canal K+dit dépendant de l’adénosine triphosphate (ATP) car son activité est inhibée par ce dernier. Ce canal est également la cible des sulphonylurées et des glinides. Ce canal comporte quatre sous-unités représentant les canaux potassiques (Kir6.2) et quatre sous-unités SUR1 (récepteur aux sulphonylurées) qui jouent un rôle régulateur (24). La fixation de l’adénosine diphosphorique (ADP) active les canaux K+. L’élévation du rapport ATP/ADP provoque la fermeture des canaux K+dépendants de l’ATP. Dès lors, la membrane plasmique est dépolarisée, ce qui entraîne l’ouverture des canaux calciques, permettant ainsi l’entrée massive de l’ion. Le phénomène est amplifié par l’entrée d’ions calcium (Ca2+) qui induit une nouvelle dépolarisation. L’activité de ces canaux est aussi contrôlée par des seconds messagers cellulaires comme l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et la protéine kinase C.

La résistance à l’insuline

Tel que mentionné précédemment, les défauts métaboliques qui caractérisent le DT2 sont la diminution de la réponse des tissus périphériques à l’insuline (résistance à l’insuline) et la dysfonction β-cellulaire. Cette dernière se manifeste comme une sécrétion inadéquate d’insuline face à la résistance à l’insuline et à l’hyperglycémie. La résistance à l’insuline précède le développement de l’hyperglycémie et s’accompagne habituellement d’hyperinsulinémie, car lorsque l’action de l’insuline diminue, l’organisme compense normalement en augmentant la fonction des cellules β du pancréas. Le processus conduisant au développement de la résistance à l’insuline et des défauts du métabolisme du glucose est graduel. Malgré l’hyperinsulinémie, la glycémie, à jeun et postprandiale, demeurent légèrement élevées. Cette augmentation peut être faible, mais avec le temps cela devient nocif car la glucotoxicité, entre autres, favorise à son tour la dysfonction β cellulaire(60). Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sont impliqués dans le développement de la résistance à l’insuline sont multiples. Le DT2 est observé plus fréquemment chez des animaux et des sujets obèses, toutefois cette association dépend considérablement du background génétique (61). Cependant, il est clairement établi que l’obésité et le stade inflammatoire chronique qui l’accompagne, jouent un rôle majeur dans sa physiopathologie(62, 6)

Obésité, résistance à l’insuline et inflammation

Plusieurs études montrent une association importante entre l’obésité et le développement de certaines maladies. Il semblerait ainsi qu’il y ait des voies communes au métabolisme énergétique et au système immunitaire, et que les interactions résultantes soient régulées par des médiateurs dérivés des cellules adipeuses ainsi que par les cellules impliquées dans la réponse immunitaire. Dès lors, l’obésité peut être considérée comme un état inflammatoire chronique car elle s’accompagne d’une augmentation anormale de la production de cytokines, d’une élévation de la synthèse de protéines de phase aigüe telle que la protéine C réactive (CRP) et par l’activation de voies de signalisation inflammatoires (70, 97). Dans l’obésité, les médiateurs inflammatoires sont produits directement par les adipocytes ou par les macrophages infiltrant le tissu adipeux (98, 99). Dès lors, il a été montré que ces derniers pouvaient interférer avec la signalisation de l’insuline, dans les tissus et cellules cibles de celles-ci, par une action directe ou de pair avec les effets induits par des médiateurs lipidiques en excès, via l’activation des voies IKKβ-NFκB et JNK. Par ailleurs, les récepteurs de type Toll (TLR), qui jouent un rôle primordial dans l’activation des réponses immunitaires innées chez les mammifères, pourraient être impliqués dans ces mécanismes. L’activation de certains d’entre eux (TLR2 et 4) a été associée à l’induction de la résistance à l’insuline par les AGL dans les cellules musculaires et les adipocytes (100, 101). Il a été également montré que les sujets obèses et diabétiques de type 2 avaient une augmentation significative de l’expression de TLR4 dans le muscle, et que celle-ci corrélait positivement avec la sévérité de la résistance à l’insuline observée chez ces individus (102)

Le monoxyde d’azote

À la fin des années 1970, John Zawadzki et Robert Furchgott firent la découverte d’une substance aux propriétés vasodilatatrices, le facteur relaxant dérivé de l’endothélium (EDRF endothelium-derived relaxing factor)(116). Ce n’est qu’en 1986 lors du symposium satellite du 30èmecongrès international des sciences physiologiques à Houston, que Robert Furchgott et Louis J. Ignarro présentent deux travaux indépendants suggérant que l’EDFR n’était autre que le monoxyde d’azote (NO)(117, 118). Ceci fut confirmé une année plus tard par l’équipe de Salvador Moncada en Angleterre (119). La communauté scientifique a d’ailleurs attribué le prix Nobel à Robert Furchgott, Louis J. Ignarro et Ferid Murad pour leurs travaux sur cette molécule en 1998.Le NO est un radical libre ubiquitaire qui se présente sous forme gazeuse dans des conditions normales de température et de pression (120). Différents types de cellules sont capables de produire du NO chez les mammifères dont notamment les cellules du système immunitaire, les cellules endothéliales, les plaquettes, les leucocytes, les hépatocytes, les fibroblastes, les myocytes, les adipocytes et les cellules du système nerveux. Le NO est synthétisé à partir d’une molécule de L-arginine, en présence de co-substrats tels que l’oxygène (O2) et le nicotinamide dinucléotide phosphate (NADPH), dans une réaction d’oxydation séquentielle. Cette réaction est catalysée par les synthases du NO (NOS) en présence de cofacteurs tels que la flavine (FAD), la flavine mononucléotide (FMN) et la tétrahydrobioptérine (BH4). Le NO a une demi-vie très courte pouvant aller de 4 jusqu’à 50 secondes (121)et peut diffuser facilement à travers les membranes plasmiques. Lorsqu’il y a une quantité insuffisante de cofacteurs ou de substrats, il se peut que les NOS produisent de l’anion superoxyde (O2•-) au lieu du NO, phénomène connu sous le nom de découplage des NOS (122). Le O2•-produit réagit avec le NO pour former du peroxynitrite (ONOO-), molécule très réactive et oxydante, capable d’affecter le fonctionnement de plusieurs protéines (123)

Rôles physiologiques du NO

Au niveau cardiovasculaire, le NO joue un rôle important dans le maintien du tonus basal vasculaire via son effet relaxant sur les cellules musculaires lisses. Dans le cœur sain, l’effet du NO sur la contractilité cardiaque dépend de sa concentration. Ainsi, à l’état basal, des faibles concentrations de NO ont un effet inotrope positif alors qu’à des quantités plus élevées il semble être inotrope négatif. D’un autre côté, le NO peut inhiber la créatine kinase et réduire l’activité de la chaîne respiratoire et influencer ainsi le métabolisme myocytaire (124). Il a été montré que le NO empêche l’hyperplasie néo-intimale en inhibant la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires(125). Par ailleurs, le NO peut inhiber l’agrégation et l’adhésion plaquettaire ainsi que le chimiotactisme des monocytes et l’adhésion des leucocytes aux parois vasculaires(126-128). Au système nerveux central, le NO joue divers rôles en tant que neuromédiateur dont notamment la régulation de la sécrétion hormonale et de plusieurs fonctions cognitives, le maintien de la plasticité synaptique ainsi que le contrôle de l’appétit, de la température corporelle et du cycle éveil-sommeil. Au niveau périphérique, le NO contrôle la relaxation des fibres musculaires lisses non adrénergiques-non cholinergiques et permet à l’estomac de s’adapter à des volumes plus grands de nourriture, de réguler le péristaltisme intestinal et le tonus musculaire des sphincters intestinaux. Le NO joue un rôle très important dans le contrôle des mécanismes de mort, ainsi que dans l’activation des voies de survie, des cellules du cerveau. Il a été montré que des concentrations physiologiques de NO (100 pM –5 nM) avaient un effet neuro-protecteur alors que des concentrations élevées étaient au contraire neurotoxiques (129, 130). Au niveau pulmonaire, il a été montré que le NO pouvait agir en tant que bronchodilatateur via la stimulation des fibres nerveuses du système non adrénergique-non cholinergique inhibiteur de l’appareil broncho-pulmonaire (131). Le NO peut également jouer un rôle dans l’alvéologenèse et les processus de réparation chez la souris ainsi que dans la régulation du tonus vasculaire pulmonaire (132, 133). Au niveau rénal, le NO participe dans le rétrocontrôle tubulo-glomérulaire ainsi que dans la libération de rénine et interviendrait de cette façon dans le contrôle à long terme du métabolisme du sodium et de la pression artérielle (134, 135). D’un autre côté, ce radical aux propriétés vasodilatatrices est important dans la régulation de la micro circulation rénale médullaire en permettant, entre autres, d’assurer un débit sanguin adéquat capable de compenser en cas d’ischémie relative tant dans des conditions physiologiques que pathologiques (136). Les effets du NO dans le système immunitaire sont divers. Le NO peut avoir des effets antiviraux, antimicrobiens, immunostimulants, immunosuppresseurs, cytotoxiques et cytoprotecteurs. La production de NO semble nécessaire au fonctionnement adéquat des lymphocytes NK et influence considérablement la production de cytokines impliquées dans l’immunité innée(137). Plusieurs études montrent que le NO peut inhiber le roulement, l’adhésion et la transmigration des leucocytes monocytaires et granulocytaires ainsi que la fonction ou l’expression de certaines intégrines neutrophiliques (138, 139). D’un autre côté, il a été montré que le NO pouvait avoir des effets anti-cancéreux notamment en empêchant la progression de métastases et en favorisant la régression de plusieurs tumeurs. Cependant, d’autres études montrent que le NO stimule la croissance, la néo-vascularisation et l’infiltration tumorales en induisant des mutations du gène surpresseur de tumeurs p53 et l’augmentation de l’expression du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)(140). Le NO joue un rôle important dans la régulation de la respiration mitochondriale en inhibant la cytochrome c oxydase. Le contrôle de la respiration par le NO dépend de l’activité mitochondriale ainsi que des niveaux d’O2 (141, 142). Le NO peut également contrôler la liaison de l’O2à l’hémoglobine et augmenter le flux sanguin à des endroits où la concentration d’O2est faible (143, 144). Ainsi, le NO joue un rôle important dans la régulation des gradients d’O2dans les cellules et les tissus en contrôlant l’action de l’hémoglobine et en inhibant la consommation mitochondriale d’O2 (145). Il a également été montré qu’une exposition chronique au NO pouvait augmenter la biogenèse mitochondriale (146).

 

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Table des matières

Introduction
1.Le diabète mellitus
2.L’homéostasie glucidique
3.L’insuline
3.1.Rôles physiologiques
3.1.1.Effet de l’insuline au muscle strié
3.1.2.Effet de l’insuline au tissu adipeux
3.1.3.Effet de l’insuline au foie
3.2.Synthèse
3.3.Sécrétion
3.4.Signalisation intracellulaire
3.4.1.Récepteur de l’insuline
3.4.2.Les protéines substrats du récepteur de l’insuline
3.4.3.La phosphatidylinositol 3 kinase
3.4.4.La protéine Akt
3.4.5.Les transporteurs du glucose
4.La résistance à l’insuline
4.1.L’obésité
4.1.1.Le tissu adipeux
4.1.2.Le muscle squelettique
4.1.3.Le foie
5.Obésité, résistance à l’insuline et inflammation
6.Le monoxyde d’azote
6.1.Généralités
6.2.Rôles physiologiques du NO
6.3.Cibles du NO
6.4.Les synthases du monoxyde d’azote
6.4.1.Structure et fonctionnement général des NOS
6.4.2.eNOS
6.4.3.nNOS
6.4.4.iNOS
6.4.4.1.Régulation de iNOS
6.4.4.2.iNOS humain
6.4.4.3.iNOS et résistance à l’insuline
6.4.4.4.Inhibiteurs de iNOS
6.4.4.4.1.L’AMPK
6.4.4.4.2.SIRT1
Buts de l’étude
CHAPITRE I
RÉSUMÉ
ABSTRACT
INTRODUCTION
METHODS
RESULTS
DISCUSSION
ACKNOWLEDGEMENTS
REFERENCES
LEGENDS TO FIGURES
CHAPITRE II
RÉSUMÉ
ABSTRACT
INTRODUCTION
METHODS
RESULTS
DISCUSSION
ACKNOWLEDGEMENTS
REFERENCES
LEGENDS TO FIGURES
CHAPITRE III
RÉSUMÉ
ABSTRACT
INTRODUCTION
MATERIALS AND METHODS
RESULTS
DISCUSSION
ACKNOWLEDGEMENTS
REFERENCES
LEGENDS TO FIGURES
Conclusion
Bibliographie

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