Soutenance mémoire
NSCLC, Cisplatine, et modalités de résistance au cisplatine
NSCLC: épidémiologie et stratification des patients
Epidémiologie et principaux facteurs de risques
Le cancer est la principale cause de mortalité dans le monde, quelque soit le niveau de revenu du pays (Torre et al., 2016). En 2012, 14,1 millions de nouveaux cas de cancer ont été diagnostiqués dans le monde, et 8,2 millions de décès dus au cancer ont été dénombrés (Ferlay et al., 2015). Il est attendu que le nombre de nouveaux cas de cancers, ainsi que les décès qui y sont associés, augmentent encore dans les prochaines années, particulièrement dans les pays en voie de développement. Cela s’explique par la persistance des principaux facteurs de risques, à savoir l’inactivité physique, le surpoids, la présence de perturbateurs endocriniens, la consommation de tabac (mais qui tend quand même à s’amenuiser), dans les pays développés, et leur augmentation dans les pays en voie de développement. Le cancer du poumon est la première cause de mortalité par cancer dans le monde avec 1,8 millions de nouveaux cas diagnostiqués en 2012 (Ferlay et al., 2015). La consommation de tabac est responsable d’au moins 80% des cas de cancer du poumon dans les pays développés (Agudo et al., 2012). Le pic d’incidence de ce type de cancer, dans un pays donné, a lieu généralement entre 20 et 30 années après la période de prévalence de tabagisme massif. Dans les pays développés, pour les hommes, la mortalité due au cancer des poumons a précédemment atteint un pic mais décroit actuellement, reflétant un déclin dans la prévalence du tabagisme. L’incidence des nouveaux cas de cancers du poumon chez les femmes tarde à décroitre quant à elle, la période de prévalence de tabagisme massif ayant eu lieu plus tard que celle des hommes (Torre et al., 2014).
Les nombreuses causes de survenue des cancers des poumons sont les suivantes:
• Le tabagisme actif : Des études épidémiologiques ont montré que le tabagisme actif est responsable de près de 90 % des cancers du poumon. Fait important, la durée du tabagisme semble être beaucoup plus importante que le nombre de cigarettes fumées par jour. Par conséquent, l’arrêt du tabac à n’importe quel âge se traduit par une réduction plus importante du risque de cancer du poumon que la simple réduction du nombre de cigarettes fumées par jour.
• Le tabagisme passif : l’exposition passive à la fumée de cigarette augmente le risque de cancer du poumon non à petites cellules, mais de manière nettement moins marquée que par le tabagisme actif.
• Le radon: le radon est un gaz radioactif produit par la désintégration naturelle de l’uranium. Ce gaz est omniprésent à des niveaux très faibles dans l’air extérieur et peut s’accumuler à l’intérieur des bâtiments par des fissures dans les planchers, les murs ou les fondations. D’autre part, le radon joue un rôle particulièrement important dans le risque de cancer du poumon chez les mineurs de fond qui sont habituellement exposés à des taux élevés de ce gaz (Torres-Duran et al., 2015).
• L’amiante : ce minéral est cancérigène pour les personnes exposées par leur profession. Il a été utilisé dans une grande gamme de produits d’isolation thermique, de protection anti- incendie, d’isolation acoustique, de toiture, et de sol. L’association du tabagisme actif et de l’exposition à l’amiante multiplie le risque de cancer du poumon. Compte tenu de la forte relation existant entre l’exposition à l’amiante et le mésothéliome, de nombreux pays (dont ceux de l’Union européenne) ont interdit, totalement ou partiellement, l’usage de ce minéral.
• La pollution de l’air atmosphérique: L’OMS a classé en 2013 la pollution de l’air extérieur comme facteur cancérigène pour l’homme. Les hydrocarbures et les métaux lourds générés par les transports et la production électrique se diffusent dans l’athmosphère. Ces particules fines, d’un diamètre de 2,5 micromètres, s’infiltrent dans l’organisme par les voies respiratoires. L’exposition à long terme à ces polluants environnementaux augmenterait de 80% et 36% les décès par cancer du poumon chez les femmes et les hommes respectivement (Wong et al., 2016).
Classification pathologique des cancers du poumon et traitements adaptés
Les cancers du poumon, ou cancers bronchiques, se subdivisent en plusieurs sous-catégories selon leurs caractéristiques histologiques. Les cancers à petites cellules (Small Cell Lung Cancer, SCLC) représentent 20% des cancers bronchiques. Ils présentent des tumeurs développées à partir des cellules neuroendocrines qui sont dispersées à l’état normal dans tout l’épithélium bronchique. Ils se caractérisent par un pouvoir métastatique très important, par voie lymphatique et sanguine, et une grande sensibilité à la chimiothérapie et radiothérapie (Travis et al., 2013). Les cancers du poumon non à petites cellules (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) représentent la grande majorité des cancers bronchiques (80%). Ils peuvent apparaitre n’importe où dans les tissus qui tapissent les voies aériennes des poumons. Parmi ceux-ci, on distingue, selon la classification WHO de 2004 (Travis et al., 2013):
– les carcinomes épidermoïdes (Squamous Cell Carcinoma), qui se développent à partir de la paroi interne de la bronche, à la bifurcation des grosses bronches. Ils représentent 25 à 30 % des NSCLC et sont plus fréquents chez l’homme.
– les adénocarcinomes bronchiques, qui sont des tumeurs naissant à partir des glandes de la muqueuse bronchique en situation périphérique du poumon. Ils représentent 30% des NSCLC et sont davantage observés chez les sujets jeunes, les femmes, et touchent à la fois les fumeurs et non-fumeurs.
– les carcinomes à grandes cellules, qui représentent 10 à 15% des NSCLC. Leur foyer peut se trouver en tout site du poumon, et leur croissance et dissémination sont rapides. Ils sont liés à 90% au tabagisme (Fernandez and Battafarano, 2006).
En 2011, l’association internationale pour l’étude du cancer des poumons (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC), la société américaine thoracique (American Thoracic Society, ATC) ainsi que la société respiratoire européenne (European Respiratory Society, ERS) se sont associées afin d’éditer la nouvelle classification pathologique des cancers du poumon, et plus précisément une nouvelle classification des adénocarcinomes bronchiques (Travis et al., 2013). Celle-ci se base (1) sur l’analyse de petites biopsies pour les patients présentant un stade avancé de la maladie (2) sur l’analyse des résections chirurgicales pour les patients présentant des stades précoces de la maladie, et donc éligibles à la résection chirurgicale. La majeure avancée de cette nouvelle classification réside dans la nouvelle approche de médecine personnalisée qu’elle offre, en se basant sur des caractéristiques histologiques et génétiques des tumeurs. En effet, dans le passé, les carcinomes épidermoïdes ainsi que les adénocarcinomes bronchiques étaient traités de la même manière. Récemment, l’identification d’anomalies génétiques présentes dans certains types d’adénocarcinomes a permis d’offrir une médecine plus personnalisée aux patients. Ainsi, les mutations du récepteur au facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor, EGFR), ainsi que les réarrangements occasionnés par la fusion du gène codant la protéine associée aux microtubules EML4 et du gène codant le récepteur tyrosine kinase ALK (nommée « fusion EML4-ALK »), sont dorénavant recherchés chez les patients présentant des adénocarcinomes bronchiques avancés. L’identification de ces anomalies moléculaires est cruciale car elle oriente le traitement des patients vers des thérapies ciblées efficaces spécifiquement:
– Les inhibiteurs de tyrosines kinases dirigés contre l’EGFR (erlotinib, gefitinib) ont été adoptés en thérapies de première ligne pour les patients présentant des adénocarcinomes avancés avec des mutations de l’EGFR (Maemondo et al., 2010; Rosell et al., 2012).
– Le Crizotinib (association d’inhibiteurs de tyrosines kinases) a été approuvé par la « Food and Drug Administration » (FDA) pour les adénocarcinomes avancés présentant des réarrangements ALK (Sasaki and Janne, 2011).
Cependant, la mutation EGFR n’est présente dans la population caucasienne qu’à hauteur de 10% environ, et la fusion EML4-ALK n’est présente que dans 4% des cancers bronchiques environ (Reck et al., 2014). Ainsi, seule une très faible proportion de la population présentant un cancer bronchique avancé est éligible pour ces thérapies ciblées. Pour la population inéligible à ces thérapies ciblées pour cause d’absence de ces anomalies moléculaires (approximativement 85 à 90% des patients), les chimiothérapies à base de platine restent les thérapies standards. En outre, le cisplatine est l’agent à base de sels de platine le plus efficace pour les patients présentant un NSCLC avancé (Ardizzoni et al., 2007). Ainsi, dans les cas de cancers bronchiques peu avancés de stade II, le traitement post chirurgical de référence est composé de cisplatine associé à un inhibiteur de la polymérisation des microtubules, la Vinorelbine. Dans les cancers de stade III, plus avancés, le cisplatine est associé à la Vinorelbine ou à l’Etoposide, qui est un inhibiteur de la topoisomérase II (Vansteenkiste et al., 2013). Enfin, les traitements de référence des stades IV métastatiques constituent des associations entre le cisplatine et l’un des quatre agents suivants: pemetrexed (un analogue de l’acide folique), gemcitabine (un analogue de la déoxycytidine), docetaxel ou paclitaxel, tous deux des inhibiteurs de dépolymérisation des microtubules (Vansteenkiste et al., 2013).
Cisplatine: structure et modes d’action
Historique de la découverte du cisplatine
Le cisplatine a été décrit pour la première fois par Michele Peyrone dans les années 1840. Il a été initialement connu sous le nom du sel de Peyrone. Plus d’un siècle plus tard, en 1965, Rosenberg s’intéressa à ce composé lors d’une expérience où il souhaitait initialement étudier l’influence du champ électrique sur le processus de croissance de bactéries Escherichia Coli (Rosenberg et al., 1965). En observant que la division cellulaire était stoppée, mais que la croissance des cellules continuait, Rosenberg montra que l’effet inhibiteur n’était pas dû au courant parcourant le milieu de culture, mais à la formation d’un complexe entre le platine libéré par les électrodes et le chlorure d’ammonium contenu dans le milieu. Quatre années plus tard, Rosenberg montrait qu’en administrant du cis-diamminedichloroplatinum (cisplatin, CDDP) par voie intrapéritonéale à des souris portant des tumeurs (sarcoma-180), il observait une régression tumorale remarquable (Rosenberg et al., 1969). L’activité antitumorale du cisplatine a ensuite été confirmée dans de multiples cancers à partir des années 1970, notamment dans les cas de cancers ovariens (Wiltshaw and Kroner, 1976), testiculaires (Einhorn, 1990) ainsi que dans les cancers pulmonaires (Gralla et al., 1981).
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Table des matières
INTRODUCTION
I. NSCLC, Cisplatine, et modalités de résistance au cisplatine
1) NSCLC: épidémiologie et stratification des patients
A. Epidémiologie et principaux facteurs de risques
B. Classification pathoogique des cancers du poumon et Traitements adaptés
2) Cisplatine: structure et modes d’action
A. Historique de la découverte du cisplatine
B. Modes d’action du cisplatine
3) Mécanismes moléculaires de la résistance au cisplatine
A. Mécanismes de résistance en amont de la cible
B. Mécanismes de résistance “on target”
C. Mécanismes de résistance en aval de la cible
D. Mécanismes de résistance “off target”
II. Métabolisme et cancer: le rôle central de la glutamine
1) Métabolisme altéré des cancers: ré-émergence d’une idée ancienne
2) Glutamine, glucose et cancer: histoire d’une dépendance Avérée
A. Stratégies pour l’augmentation de l’import de glutamine et glucose
B. De l’augmentation des imports en glutamine et glucose aux applications cliniques
3) Des altérations métaboliques au service des biosynthèses
A. L’effet Warburg
B. Glutamine et synthèse d’ATP via le TCA
C. Glutamine, glutamate et biosynthèses d’acides aminés
D. Synthèse des acides gras et carboxylation réductive via la glutamine
E. Glutamine et synthèse des nucléotides
F. Rôle de la glutamine dans le contrôle redox
G. Glutamine et autophagie dans les cellules cancéreuses
III. Cibler le métabolisme pour traiter les cancers
1) Ciblage des principales voies métaboliques
A. Ciblage de l’import de glucose et de la glycolyse
B. Ciblage du cycle de l’acide citrique
C. Ciblage de la phosphorylation oxydative
D. Ciblage de la voie de synthèse des lipides
E. Ciblage de la voie de synthèse des nucléotides
F. Ciblage de la voie m-TOR
2) Applications thérapeutiques du catabolisme de la glutamine dans les cancers
A. Les analogues structuraux de la glutamine
B. Les inhibiteurs de glutaminase
C. Les inhibiteurs de la coversion du glutamate en α-cétoglutarate
D. Les inhibiteurs de l’import de glutamine
E. Les stratégies de déplétion en glutamine au niveau systémique
F. Les inhibiteurs d’isocitrate déshydrogénases
3) Cibler le métabolisme pour potentialiser les effets chimiothérapeutiques
A. Restriction calorique, jeûne et potentialisation des effets chimiothérapeutiques
B. Cibler le métabolisme pour contourner les résistances chimiothérapeutiques
OBJECTIFS
CONCLUSION
RESUME
