Soutenance mémoire
Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération clonale de plasmocytes tumoraux envahissant la moelle osseuse hématopoïétique [1]. Il représente environ 1% des cancers et 10% des hémopathies malignes. C’est le deuxième cancer hématologique par ordre de fréquence après le lymphome non hodgkinien, responsable de 1 à 2 % de la mortalité par cancer. Aux Etats-Unis, 15 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. En France son incidence annuelle est de 5 à 6/100 000 habitants, soit environ 3000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année, avec une discrète prédominance masculine .Cette incidence croît avec l’âge. Rarement rapporté en Asie, il affecte souvent les sujets noirs américains. L’âge moyen au diagnostic est de 65 ans, exceptionnel avant l’âge de 40 ans (moins de 2 % des cas) [2 ; 3 ; 4]. Le tableau clinique se caractérise par des douleurs osseuses, une anémie, des infections récurrentes et une atteinte rénale. Son diagnostic repose généralement sur une triade clinico-radio-biologique :
–une infiltration médullaire par des plasmocytes généralement supérieure à 10 % des éléments nucléés au myélogramme ou reconnue à la biopsie ostéomédullaire ;
–des lésions ostéolytiques caractéristiques, à l’emporte pièce, visibles sur les radiographies standards (des os longs et plats);
–enfin, un composant monoclonal sérique et/ou urinaire fait par des immunoglobulines intactes (souvent IgG ou IgA) et/ou des chaînes légères libres kappa ou lambda, associé généralement à une baisse des autres immunoglobulines normales [2]. Malgré les progrès thérapeutiques réels de ces dernières années, la rechute de la maladie est toujours inéluctable, et le MM reste une maladie incurable à l’heure actuelle [5]. La survie médiane n’excède pas cinq à sept ans, mais le pronostic varie selon les patients et les formes cliniques. Certains patients décèdent en quelques mois, d’autres, au contraire, ont une survie se prolongeant au-delà de dix ans [6].
DEFINITION
Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération clonale de plasmocytes tumoraux envahissant la moelle osseuse hématopoïétique [1]. Ces plasmocytes sécrètent le plus souvent une immunoglobuline monoclonale complète ou non et diverses cytokines (responsables entre autres de lésions ostéolytiques).
EPIDEMIOLOGIE ET FACTEURS DE RISQUE
C’est le deuxième cancer hématologique en Europe. Il est responsable de 1 à 2 % de la mortalité par cancer. En France l’incidence annuelle est de 5 à 6/100 000 habitants, soit 3000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année, avec une discrète prédominance masculine. Rarement rapporté en Asie, il affecte souvent les sujets noirs américains. L’âge moyen au diagnostic est de 65 ans [3 ; 4], exceptionnel avant 40 ans. Les facteurs de risque connus sont principalement environnementaux : le lien est clairement établi avec l’exposition répétée aux radiations ionisantes, à un moindre degré avec celle aux pesticides ou au benzène et les peintures appliquées par pulvérisation. De rares cas familiaux ont été décrits sans que des facteurs génétiques aient pu être identifiés. [4 ; 12] Par ailleurs, la plupart des myélomes symptomatiques surviennent au décours d’une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS). Le taux de transformation maligne d’une MGUS est d’environ 1 % par an. Plusieurs études ont établi un lien entre les infections virales comme celle par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le développement du MM; les patients porteurs du VIH sont 4,5 fois plus susceptibles de développer cette maladie par rapport à la population générale [12]. Un lien avec l’herpès virus HHV-8 est possible [13]. Les personnes souffrantes de la maladie de Gaucher (atteinte métabolique héréditaire) présentent également un risque significativement plus élevé de développer un MM par rapport à celles qui ne souffrent pas de cette maladie [12].
RAPPELS ANATOMO-PHYSIOLOGIGUES
Morphologie du plasmocyte
Le plasmocyte est une cellule en général ovalaire, de taille variable (20-30 µm de grand diamètre et 10-15µm de petit diamètre), avec un noyau excentré à l’un des pôles du cytoplasme. La chromatine forme des blocs grossiers à contours vaguement polygonaux évoquant souvent l’aspect d’une écaille de tortue (ou aspect en rayon de roue). Le cytoplasme est caractérisé par l’intensité de sa basophilie (très riche en ARN). Il existe une zone claire juxta-nucléaire appelée archoplasme correspondant à l’appareil de Golgi.
Origine et rôle du plasmocyte
Le plasmocyte est la cellule terminale de la différenciation lymphocytaire B. Il est, avec les cellules B mémoires, l’aboutissement du processus de sélection et de maturation des cellules B spécifiques d’un antigène. Les lymphocytes B naïfs sont générés dans la moelle osseuse, migrent dans le sang périphérique, et peuvent, au contact de l’antigène, se différencier dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglions, rate et tissus lymphoïdes associés aux muqueuses) en lymphocyte B mémoire ou en plasmocyte. Le plasmocyte migre ensuite vers la moelle osseuse pour se différencier en plasmocyte mature synthétisant en grande quantité une protéine extrêmement spécialisée : l’immunoglobuline. Les plasmocytes sont responsables de la sécrétion d’immunoglobulines polyclonales d’une très grande diversité et spécificité de reconnaissance antigénique. La polyclonalité des immunoglobulines normales est observable sur une électrophorèse des protéines sériques (Figure 2). Chez le sujet sain, la sécrétion d’anticorps est donc hétérogène et élaborée par différents clones de plasmocytes activés par la présentation d’antigènes qui provoque la différenciation et la prolifération de lymphocytes B « naïfs ». L’immunoglobuline synthétisée est de type IgM en réponse primaire (lymphoplasmocytes), Ig G, A, D ou E en réponse secondaire (plasmocytes).
Structure d’une immunoglobuline
Une immunoglobuline se compose de deux parties :
– une partie variable porteuse du site récepteur de l’antigène (partie Fab) : elle se compose d’une partie constante et une partie variable aussi bien dans la chaîne lourde que dans la chaîne légère avec deux sites antigéniques (2Fab) ;
– une partie constante responsable de diverses activités biologiques : fixation du complément, cytophilie, catabolisme. Le chromosome 14 synthétise les régions variables et constantes des chaînes lourdes.
Le chromosome 2 synthétise les chaînes légères de type Kappa.
Le chromosome 22 synthétise les chaînes légères de type Lambda.
Les chaînes lourdes et légères d’une part, et les deux chaînes lourdes d’autre part, sont reliées entre elles par des ponts disulfures.
La chaîne lourde comprend :
– une partie Fab constituée d’une partie variable VH et d’une partie constante VH1 : elle est responsable de la reconnaissance spécifique de l’anticorps ;
– et une partie Fc comprenant un segment CH2 et un segment CH3 : elle est responsable des activités cytolytiques de l’anticorps (CDC pour « complement-dependent cytotoxicity » et ADCC pour « antibody-dependent cellular cytotoxicity ») La chaîne légère comprend : une partie variable appelée VL et une partie constante appelée CL. La variabilité et l’hétérogénéité des régions variables (notion d’idiotypie) est assurée par la recombinaison de l’ADN somatique. Le plasmocyte produit approximativement 40% de chaînes légères libres en excès par rapport à la chaîne lourde, de façon à autoriser une conformation adéquate finale de l’immunoglobuline entière. Il existe deux fois plus de plasmocytes sécréteurs kappa que lambda. La chaîne kappa est normalement monomérique et les chaînes lambda tendent à être dimériques et réunies par des ponts disulfures.
PHYSIOPATHOLOGIE
Le plasmocyte tumoral
Le plasmocyte tumoral est la cellule caractéristique du MM. Par rapport au plasmocyte normal, il est dysmorphique, très volumineux et contient souvent 2 à 3 noyaux multinucléolaires. L’asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique caractérisé par une immaturité nucléaire et nucléolaire contrastant avec une maturation cytoplasmique et un réticulum endoplasmique très développé serait le critère le plus fiable et le plus souvent retrouvé permettant la distinction entre un plasmocyte tumoral et un plasmocyte normal réactionnel.
L’origine de la cellule tumorale myélomateuse
La nature exacte de la « cellule souche myélomateuse » n’est pas totalement élucidée. Elle semble naître des cellules B mémoire, ayant été activées dans les centres germinatifs ganglionnaires ou spléniques. L’événement critique initial survient lors du réarrangement de la région du chromosome 14 codant pour les gènes des chaines lourdes des immunoglobulines. La cellule clonale initiale, prémédullaire, circule dans le sang et va se loger dans la moelle osseuse. Cette fixation médullaire est possible grâce à des interactions entre des antigènes membranaires plasmocytaires et des molécules d’adhésion présentes sur les cellules du stroma médullaire (en particulier la fibronectine des cellules stromales et l’intégrine VLA-4 des cellules myélomateuses).
Rôle des cytokines et du microenvironnement médullaire
Le rôle du microenvironnement de la moelle est majeur dans le développement de la maladie médullaire. L’activation des plasmocytes monoclonaux est provoquée par des interactions entre certains de leurs antigènes membranaires, en particulier le CD40, et leurs ligands présents dans le stroma médullaire. Cette activation aboutit à l’expression membranaire de molécules d’adhésion qui vont renforcer le contact entre plasmocytes et cellules du stroma médullaire. Ces interactions mettent en jeu de nombreuses cytokines dont les plus importantes sont :
-L’interleukine 6 (IL 6) : L’un des stimulants majeurs de la prolifération des cellules myélomateuses et de l’activité ostéoclastique, produite essentiellement par l’atmosphère médullaire péri plasmocytaire mais aussi par les plasmocytes malins (production autocrine), dont le taux est proportionnel à celui de la protéine C-réactive (CRP) qui en découle. C’est un facteur de survie tumorale, elle inhibe l’apoptose induite par la dexaméthasone (et, inversement, la dexaméthasone diminue l’activation due à l’IL-6), mais pas celle induite par l’irradiation.
-Le transforming growth factors-β1 (TGF-β1) synthétisé par les cellules myélomateuses stimule la production d’IL-6 et déprime l’immunité humorale et cellulaire des patients atteints de myélome en inhibant les cellules immunitaires normales (lymphocytes B, T et NK) et les macrophages.
-L’interleukine-1β (IL-1β) sécrétée par les plasmocytes myélomateux (non par les plasmocytes normaux et exceptionnellement lors des MGUS) semble être un événement initial et essentiel de l’évolution d’une MGUS vers un myélome. Elle est le principal facteur activant les ostéoclastes en stimulant la différenciation ostéoclastique des CFU-GM médullaires, la production d’enzymes ostéolytiques par les ostéoclastes et la sécrétion d’IL-6 par les cellules du stroma médullaire. Elle joue également un rôle essentiel dans l’expression des molécules d’adhésion par les plasmocytes.
-Le vascular endothelial growth factor (VEGF) est aussi sécrété par les cellules tumorales et stromales. Il participe à l’accroissement de l’angiogenèse au sein de la moelle osseuse, c’est aussi un facteur de croissance et de migration des cellules myélomateuses.
-L’herpes hominis virus 8 (HHV8) possède un gène viral analogue de celui de l’IL-6. Il a été mis en évidence dans les cellules malignes des affections tumorales (sarcome de Kaposi, syndrome de Castleman, lymphome des séreuses) dans lesquelles l’IL-6 est un facteur de croissance tumorale important. L’infection des cellules dendritiques médullaires par l’HHV8 est un des évènements critiques aboutissant au développement d’un myélome.
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Table des matières
INTRODUCTION
OBJECTIFS
I.GENERALITES
1) DEFINITION
2) EPIDEMIOLOGIE
3) RAPPELS ANATOMO-PHYSIOLOGIQUES .
4) PHYSIOPATHOLOGIE
5) CONSEQUENCES CLINIQUES DE L’EXPANSION CLONALE
MYELOMATEUSE
6) EXAMENS PARACLINIQUES
7) CRITERES DE DIAGNOSTIC POSITIF
8) STADES ET PRINCIPAUX FACTEURS PRONOSTIQUES
9) FORMES CLINIQUES
10) DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
11) EVOLUTION ET SURVEILLANCE
12) TRAITEMENT
II.METHODOLOGIE
III.RESULTATS
IV.COMMENTAIRES ET DISCUSSION
V.CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
REFERENCES
ANNEXES
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