Moyens d’amélioration de la biodisponibilité orale d’une molécule de faible solubilité dans l’eau

Moyens d’amélioration de la biodisponibilité orale d’une molécule de faible solubilité dans l’eau 

L’administration par voie orale 

Le tractus gastro-intestinal (TGI) est une voie d’administration de choix pour l’administration de la plupart des principes actifs médicamenteux, indépendamment de leur structure ou poids moléculaire (Touitou, 2013). Des avantages sont liés à l’administration de médicaments par cette voie : c’est une voie aisée ; bien acceptée par le patient ; et des doses élevées peuvent être prises en une seule fois. Les étapes d’assimilation et d’action du principe actif (P.A.) par et sur l’organisme lors d’une administration orale sont décrites par les phases biopharmaceutique .

Lors d’une administration par voie orale, les principes actifs doivent être absorbés au niveau du TGI et atteindre la circulation générale (Phase pharmacocinétique). Dans le cas de formulations où les principes actifs se trouvent sous forme solide ils doivent être dissouts pour ensuite être absorbés au niveau du TGI. Le P.A. atteint alors la circulation sanguine générale de façon à pouvoir atteindre sa cible (le site d’action et ses récepteurs auxquels il est destiné) : c’est la phase pharmacocinétique qui se réalise selon quatre étapes successives, l’absorption, la distribution dans l’organisme, le métabolisme et l’élimination de l’organisme). L’action du P.A. sur l’organisme (action thérapeutique/toxicité) correspond à la phase pharmacodynamique. Les facteurs physiologiques du tractus gastro-intestinal (Figure 2) : pH, mobilité et durée du transit, l’état physiologique du patient (âge, sexe, maladie…) et la présence de nourriture sont des facteurs importants à prendre en compte (Touitou, 2013).

La molécule doit donc présenter des propriétés physico-chimiques particulières : stable au pH acide de l’estomac, stable dans le milieu intestinal, présenter un profil de dissolution reproductible et une balance hydrophile/lipophile adéquate pour passer l’épithélium intestinal.

Les molécules faiblement solubles dans l’eau 

Comment exposé précédemment l’administration orale est préférentielle pour l’administration de médicaments. Toutefois, cette voie présente des inconvénients, comme la grande variabilité du temps de passage au long du TGI, l’effet de premier passage hépatique et le fait que l’absorption est limitée dans le partie inférieure du tractus (Klausner et al., 2003). La grande majorité des molécules sont incorporées dans de formes pharmaceutiques solides à administration oraux, en vue d’une dissolution et une absorption adaptée pour obtenir de concentrations suffisantes dans le plasma permettant l’effet thérapeutique ciblé (Charman and Charman, 2002). Malheureusement le nombre de nouvelles molécules peu solubles dans l’eau, et présentant une faible absorption après administration orale, augmente sans cesse. Ainsi, pour augmenter la biodisponibilité de ces médicaments leurs caractéristiques de solubilité et cinétique de dissolution doivent être améliorées (Streubel et al., 2006 ; Desai et al., 2006). Les deux principaux facteurs biopharmaceutiques sont la solubilité et la perméabilité intestinale. Une classification biopharmaceutique de substances actives dite BCS (Biopharmaceutical Classification System) a été proposée en 1995 par G. Amidon afin de prédire l’aptitude à l’absorption d’une molécule à partir de ces deux facteurs. Elle permet de subdiviser les P.A .en 4 classes selon leur solubilité aqueuse et perméabilité dans le TGI :

– Classe I: Le PA étant facilement absorbé, deux facteurs peuvent limiter la vitesse d’absorption : (i) la vitesse de dissolution, (ii) le temps de transit gastro-intestinal qui devient le facteur limitant si la dissolution est très rapide.
– Classe II: La vitesse d’absorption est limitée par la vitesse de dissolution du PA.
– Classe III: La perméabilité intestinale est le facteur limitant la vitesse d’absorption.
-Classe IV: L’administration orale nécessite de contourner les problèmes de solubilisation ainsi que d’absorption de ce type de PA. Dans le cas où la galénique n’arrive pas à lever ces verrous, ces molécules peuvent être administrées par voie parentérale.

Dans la classification BCS (Tableau 1), un P.A. est considéré comme ayant une haute solubilité lorsque la dose administrable pour une libération immédiate est soluble dans 250 ml d’un milieu aqueux avec un pH allant de 1 à 6.8 à 37 °C. Quand plus de 85% de la dose de P.A. administrée est absorbée à travers la barrière intestinale, elle présente une haute perméabilité (Yu et al., 2002).

Seule une faible proportion des molécules commercialisées ou en cours de développement sont de classe I ; 90% d’entre elles sont apolaires et appartiennent aux classes II et IV, dont environ 70% à la classe II (Yu et al., 2002). Il apparait donc primordial de développer différentes options de formulations dans le but d’améliorer la solubilité des substances actives surtout de classe II. La molécule d’intérêt de ce travail de thèse appartient à la classe II, l’Efavirenz. Une forme galénique orale pour cette molécule doit forcément répondre à certaines contraintes physiques (variations de pH et nature des enzymes présentes le long du TGI) et chimiques (faible solubilité).

Moyens d’amélioration de la biodisponibilité

Selon l’European Evaluation Agency (EMEA), la biodisponibilité se définit comme étant la vitesse et l’étendue avec lesquelles le P.A. est absorbé à partir de sa formulation pharmaceutique et devient disponible au site d’action (EMEA, 2001). Etant donné que le site d’action n’est généralement pas identifié, la biodisponibilité est redéfinie comme étant la vitesse et l’étendue avec lesquelles le P.A. gagne la circulation générale. La biodisponibilité est donc une propriété du médicament qui rend compte à la fois du taux de P.A. qui atteint la circulation générale et de la vitesse à laquelle il y parvient.

Lors d’une administration par voie orale, deux étapes majeures peuvent limiter le passage systémique des PA. Dans un premier temps, le composé doit se dissoudre dans les liquides du TGI. Une fois dissous, le PA doit ensuite traverser la muqueuse intestinale afin de rejoindre la circulation sanguine. Si le PA est peu soluble mais facilement absorbable, il sera absorbé dès sa dissolution, disparaîtra du milieu, permettant ainsi la dissolution d’une nouvelle fraction facilement absorbable. Néanmoins, la vitesse de dissolution sera un des facteurs essentiels de son absorption.

La couche de diffusion correspond à l’environnement directement au contact de la particule de substance active, dans lequel le P.A. est à saturation ou concentration saturante (CS). L’équation de Noyes-Whitney met en évidence que les facteurs clés sur lesquels la formulation va pouvoir agir sont soit la concentration saturante (solubilité), soit la surface développée. Différentes stratégies peuvent être mises en œuvre. Elles comprennent des modifications chimiques, physiques et des stratégies galéniques .

Modifications chimiques

La voie chimique permet d’envisager:
➢ Le choix d’un sel plus hydrosoluble. Les substances ionisées sont plus solubles dans l’eau que celles non ionisées. La formation de sels à partir d’un P.A. a pour objectif de transformer une substance peu ionisée et donc peu hydrosoluble en un sel ionisé plus hydrosoluble. La formation du sel est la méthode la plus courante et efficace pour augmenter la solubilité et les taux de dissolution des P.A. acides et basiques (Agharkar et al., 1976 ; Serajuddin, 2007).
➢ Le choix d’une forme amorphe stable, car plus soluble qu’une forme cristalline, sinon le choix de la forme cristalline la plus soluble dans l’eau; La fusion suivie d’un refroidissement rapide ou une recristallisation à partir de divers solvants peut aboutir à des formes métastables d’un P.A (Pinnamaneni et al., 2002).
➢ La synthèse de pro-drogues Il s’agit d’une molécule inactive au départ destinée à usage thérapeutique qui doit subir une biotransformation après son administration pour l’activer soit par voie métabolique (enzymatique) soit par un clivage chimique spontané (hydrolyse) en une espèce pharmacologiquement active. Les pro-drogues peuvent être utilisées comme une importante stratégie d’augmentation de la solubilité du P.A. (Choia et al., 2004).
➢ La synthèse de co-cristaux Les co-cristaux sont des solides cristallins composées de deux ou plusieurs molécules dans un même réseau cristallin (FDA, 2013). Leur formation implique l’incorporation d’une substance active donnée avec une ou plusieurs molécules pharmaceutiques acceptables dans le réseau cristallin. La mise en place de co-cristaux permet d’augmenter la vitesse de dissolution, notamment des substances actives non ionisables aux pH physiologiques (Rodríguez-Hornedo et al., 2006).

Modifications physiques

Des modifications physiques comme une réduction de la taille des cristaux d’un P.A. permettent d’envisager l’augmentation de la surface de contact entre solide et liquide et accélérer la vitesse de dissolution. La réduction de la taille des cristaux peut être obtenue par différents procédées. comme une micronisation par des techniques de broyage (Porter et al., 2008) ou une recristallisation du P.A. à partir d’une solution organique où il est dissous. Cette recristallisation peut se faire par réduction de la solubilité du par un effet d’abaissement de la température de la solution ou l’ajout d’un anti-solvant (Banga et al., 2004).

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Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
Chapitre 1. Eléments bibliographiques
Première partie Moyens d’amélioration de la biodisponibilité orale d’une molécule de faible solubilité dans l’eau
Introduction
1.1 L’administration par voie orale
1.2 Les molécules faiblement solubles dans l’eau
1.3 Moyens d’amélioration de la biodisponibilité
1.3.1 Modifications chimiques
1.3.2 Modifications physiques
1.3.3 Stratégies galéniques
Deuxième partie Encapsulation par de systèmes gélifiés
Introduction
1.4 Les organogels
1.4.1 Généralités sur les organogels
1.4.2 Les transitions de phase sol-gel et gel-sol dans un gel physique formé par un réseau de fibres solides : techniques de mesures thermiques et rhéologiques
1.4.3 Exemples d’applications des organogels pour une libération contrôlée des substances actives ou des médicaments
1.4.4 Organogels encapsulés
1.4.5 Mécanismes de libération à partir d’un organogel
1.5 Les hydrogels
1.5.1 Généralités
1.5.2 L’hydrogel d’alginate
Troisième partie L’Encapsulation par des structures cœur-membrane
1.6 L’encapsulation : concept et application
1.6.1 Procédés de formation d’une membrane autour d’un noyau existant
1.6.2 Formation d’une bi-goutte suivie de solidification/gélification
1.6.3 Exemples de structures générées par prilling pour un relargage de principe actif
1.6.4 Libération d’un principe actif à partir des structures cœur-membrane
4 Table de matières
Quatrième partie Molécule modèle : Efavirenz
Introduction
1.7 Le VIH et son cycle réplicatif
1.7.1 Mécanismes d’action des antirétroviraux
1.7.2 Présentation de l’Efavirenz
Conclusions
Références
Chapitre 2. Préparation et caractérisation d’organogels d’huile de tournesol et de 12-HSA
Première partie Transitions de phases sol-gel et gel-sol d’organogels à base d’huile de tournesol et de 12- HSA
Introduction
I-1. Produits
I-2. Méthodes de caractérisation
I-2.1 Détermination des transitions de phase gel-sol et sol-gel par calorimétrie différentielle à balayage
I-2.2. Mesure de la solubilité de l’Efavirenz dans l’organogel d’huile de tournesol-12HSA
I-3. Résultats et discussion
I-3.1 Transitions de phases sol-gel et gel-sol
I-3.1.1 Effet de la concentration de la molécule gélifiante
I-3.1.2 Effet de la concentration d’Efavirenz
I-3.1.3 Analyse de l’évolution des Tm, Tc, ∆Hm et ∆Hc avec la concentration en 12-HSA
I-4. Conclusion sur l’étude de transition de phase de l’organogel de l’huile de tournesol/HSA (EFV)
CONCLUSION GENERALE

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