MODELISATION MOLECULAIRE

MODELISATION MOLECULAIRE

Les imidazo[4,5-b]pyridines sont une classe de composés biologiquement actifs. L’imidazo[4,5-b] pyridine 1 est l’analogue structural le plus étroit de la purine 2, qui est responsable, avec la pyrimidine, du codage et de la transmission de l’information héréditaire [5,2,3]. Ils sont dotés d’activité anticancéreuse [1], antivirale [2], antimitotique [3] et tuberculostatique [4] selon la nature et la position des substituants sur l’hétérocycle. Ces squelettes ont été, notamment, introduits dans des structures d’agents antibactériens, à titre d’exemple, l’imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl 3, antibactérien puissant contre les bacillus et les staphylococcus aurus ; il possède également une activité antimycotique contre Aspergillus flavus [6]. 1-[2-(Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)éthoxy]-2,6-bis(p-chlorophényl)-3,5-diméthyl pipéridin-4-one De même, le ténatoprazole 4 – décrit dans le brevet EP 254.588-l – fait partie des médicaments inhibiteurs de la pompe à protons, c’est-à-dire ceux qui inhibent la sécrétion d’acide gastrique et sont utiles pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux. Il peut également être utilisé dans le traitement du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives , en raison de sa demi-vie d’élimination relativement longue [7].
Ténatoprazole La préparation des composés comportant un noyau imidazo[4,5-b]pyridine constitue un thème de recherche important en synthèse organique, compte tenu des nombreuses activités biologiques qu’ils peuvent présenter. Dans certaines molécules biologiquement actives renfermant le motif imidazo[4,5-b]pyridine, les atomes d’azote de l’imidazole peuvent être non substitués, mono ou disubstitués. De même, le carbone 2 de l’imidazole, est parfois, alkylé ou carboxylé sous forme de l’imidazo[4,5-b]pyridin-2-one. C’est le cas du 1,3-dihydrophénylimidazo[4,5-b]pyridin-2-one qui s’est révélé efficace pour le traitement des agents inflammatoires [8]. Autres que les propriétés curatives présentées dans les molécules renfermant le motif imidazo[4,5-b]pyridine, certaines d’entre elles sont très toxiques, c’est le cas, par exemple, du 2-amino-1-méthyl-6-phenylimidazo[4,5- b]pyridine PhIP 5, qui est un composé mutagénique et carcinogénique formé lors de la cuisson de la viande [9,10]. non substitué monosubstitué différament disubstitué symétriquement disubstitué.
La première partie de ce rapport sera consacrée à des rappels bibliographiques concernant la synthèse et la réactivité de quelques molécules renfermant le motif imidazo[4,5-b]pyridine. Les deux parties théoriques et expérimentales seront réservées, d’une part, à la préparation de nouveaux dérivés d’imidazo[4,5-b]pyridine par des réactions d’alkylation et d’autre part à la synthèse de nouveaux systèmes hétérocycliques obtenus par cycloaddition dipolaire 1,3 à partir des imidazo[4,5-b]pyridine alkylées ainsi que l’étude théorique optimale de ces molécules. Et on finira par une conclusion générale. Références :

Synthèse d’imidazo[4,5-b]pyridine :

En raison du grand nombre de structures biologiquement actives comprenant un motif imidazo[4,5-b]pyridine, la littérature rapporte beaucoup de travaux relatifs à la synthèse de ces structures. Les imidazo[4,5-b]pyridines peuvent être synthétisées à partir des dérivés de l’imidazole ou de la pyridine. Les procédures préparatoires les plus importantes utilisent des dérivés aminées de la pyridine en tant que composés initiaux pour la synthèse des imidazopyridines. Les précurseurs principaux sont les o-diaminopyridines (o-DAP).

Synthèse d’imidazo [4,5-b] pyridine à partir de l’imidazole :

La synthèse des imidazo[4,5-b]pyridines à partir de l’imidazole est moins répandue à cause de la faible accessibilité aux composés de départ. Cependant, avec des dérivés simples d’imidazoles, ces synthèses trouvent des applications limitées. Ainsi, la 2-aminoimidazoline-4-one 8 a été employée par S. Lindstrom et Coll. [1] pour obtenir l’imidazopyridine, son interaction avec la β-amino-α-phénylacroleine 9 en présence du dérivé bistriméthylsilyl de l’acétamide a donné la 2-amino-6-phényl-1-méthyl-imidazopyridine 10 avec un rendement de 26 % (Schéma 1).

Synthèse d’imidazo[4,5-b]pyridine à partir de la pyridine:

M. Israel et coll. [6] ont synthétisé une molécule d’imidazopyridine 19 à partir de la pyridine. Le procédé à quatre phases suggéré comporte la bromation de la 2-amino-6 méthylpyridine 20 pour obtenir la 2-amino-5-bromo-6- méthylpyridine 21 qui par nitration conduit à la formation du 2-amino-3-nitro-6-méthylpyridine 22. La réduction de ce dernier et son traitement par HCO2H fournit le produit19 désiré (Schéma 5). de la réduction du 3-nitro-2-méthylaminopyridine 23 par l’hydrogène sous pression atmosphérique à température ambiante dans l’orthoformiate d’éthyle. La cyclisation passe par l’intermédiaire 24 et quand ce dernier est isolé et purifié à l’air, il s’oxyde facilement. (Schéma 6). La réaction entre les diamines 26 et 27 et les cétones 28 employée par R.K. Dubey [8], fournit d’abord la dihydroimidazo[4,5-b]pyridine 29 qui , par chauffage à haute température, élimine un hydrocarbure et permet d’obtenir les composés 30 et 31 (Schéma 7).
La réaction de la 2-chloro-3- iodopyridine 34 et l’aniline en présence de l’acétate de palladium et le BINAP, dans le toluène employant le carbonate de césium comme base, conduit à l’aminopyridine 35. Le couplage de 35 et de la 3,4-(méthylenedioxy)alinine donne le diaminopyridine 36, ce dernier subi une cyclisation par le triphosgène, en présence de la triétylamine comme base dans le THF, conduisant à l’imidazo[4,5-b]pyridin-2-one disubstituée 37, selon le schéma réactionnel ci-dessous(10).

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Table des matières

INTRODUCTION
Références
CHAPITRE1: Rappels bibliographiques sur la synthèse et la réactivité de quelques imidazo [4,5b] pyridines

I-Synthèse d’imidazo[4,5-b]pyridine
I-1-Synthèse d’imidazo [4,5-b] pyridine à partir de l’imidazole
I-2-Synthèse d’imidazo [4,5-b] pyridine à partir de la pyridine
II- Réactivités des imidazopyridines
II-1-Rappel sur l’alkylation
II-2-Rappels sur les réactions de cycloaddition dipolaire-1,3
Références
CHAPITRE 2 : synthèse et modélisation de nouveaux systèmes hétérocycliques des imidazo [4,5-b] pyridines
PARTIE THEORIQUE
1-Synthèse de la 6-bromo-2-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
2- Alkylation par chlorure de benzyle
3-Synthèse des triazoles contenant le noyau imidazopyridine
3-1-Alkylation par bromure de propargyle
4-Réaction de cycloaddition
MODELISATION MOLECULAIRE
1- Principe HSAB
2- Indices de FUKUI
Référence
PARTIE EXPERIMENTALE
CONCLUSION
ANNEXES