Modélisation de pharmacocinétiques de référence dans le cadre de la création d’un patient virtuel

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Differents traitements de Radiotherapie Interne Vectorisée

Les traitements de RIV peuvent ˆetre class´es en fonction du type de vecteur biologique qui compose les radiopharmaceutiques d´edi´es. Nous distinguerons donc ici les traitements utilisant des isotopes radioactifs seuls, comme l’iode-131 notamment, puis ceux n´ecessitant des mol´ecules plus complexes telle que la mIBG, les traitements utilisant des anticorps mo-noclonaux comme vecteur biologique (radioimmunoth´erapie) et enfin ceux bas´es sur l’emploi d’hormones peptidiques de synth`ese telles que les analogues de la somatostatine pour le traitement des tumeurs endocrines.

La th´erapie en m´edecine nucl´eaire

L’iode-131(et autres radionucl´eides `a usage m´etabolique)

La RIV a donc et´ introduite dans les ann´ees 50 pour le traitement des cancers thyro¨ıdiens differenci´es apr`es thyro¨ıdectomie [Tubiana 1975], utilisant l’affinit´e naturelle de la thyro¨ıde pour l’iode qu’elle capte pr´ef´erentiellement. L’activit´e inject´ee au patient ´etait alors g´en´eralement fix´ee `a 3,7 GBq, cette posologie bas´ee sur l’activit´e ´etant couronn´ee d’un grand succ`es th´erapeutique.
D’autres radionucl´eides, tels que le phosphore-32 et le strontium-89, poss`edent ´egalement la propri´et´ de s’int´egrer au m´etabolisme de certaines cellules et donc d’ˆetre utilis´es sans l’ajout d’un vecteur biologique :
— Le phosphore-32 s’incorpore dans l’ADN des cellules `a prolif´eration rapide, ce qui lui vaut d’avoir et´ utilis´e tr`es tˆot dans le traitement de pathologies de type my´eloprolif´eratif telles que les thrombocyth´emies essentielles (TE) notamment [Berlin 2000].
— Le strontium-89, lui, est utilis´e dans le traitement palliatif du cancer de la prostate avec m´etastases osseuses, pour la r´eduction de ces m´etastases osseuses responsables de divers effets tels que des fractures osseuses, une baisse de la mobilit´e, des troubles neurologiques, souvent ´egalement accompagn´es d’anxi´et´ et de signes de d´epression chez le patient) [Porter 1994, Kraeber-Bod´er´ et al. 2000, Furubayashi et al. 2015].
Le traitement palliatif de ces m´etastases osseuses a longtemps et´ r´ealis´ avec le phosphore-32, mais le radium-223, dont la p´eriode physique plus courte (1,9 jours contre 11,1 pour le 223Ra, 14,3 pour le 32P) permet une d´elivrance rapide de la dose de radiations [Sartor 2004, Petersen et al. 2010, Gallicchio et al. 2014], pr´esente des r´esultats tr`es prometteurs.
Outre ces radionucl´eides utilis´es comme vecteurs biologiques, des formes mol´eculaires plus complexes s’int´egrant au m´etabolisme de la cellule ont et´ synth´etis´ees et utilis´ees dans le cadre de traitements de diff´erentes pathologies, telles que le neuroblastome.

La mIBG

La m´eta-IodoBenzylGuanidine (mIBG) est une mol´ecule d´eriv´ee de la guan´ethidine, structurellement proche de la noradr´enaline et qui s’accumule dans les tissus contenant des cat´echolamines, et dans les tumeurs d´eriv´ees de ces tissus.
Marqu´ee `a l’iode-131 [Troncone et al. 1990], elle est utilis´ee notamment dans le trai-tement des neuroblastomes (NB), tumeurs malignes (r´esistantes ou r´ecidivantes) du tissu sympathique sp´ecifiques `a l’enfant, ou celui d’autres tumeurs neuroendocrines (TNE) [Far-zana et al. 2005, Gr¨unwald et Ezziddin 2010], tumeurs caract´eris´ees par leur capacit´e `a s´ecr´eter des hormones et de localisation tr`es vari´ee dans l’organisme.
Dans le cas du neuroblastome, un examen scintigraphique `a la mIBG radiomarqu´ee `a l’iode-123 (rayonnements “) peut ˆetre effectu´ en premier lieu pour mettre en ´evidence la tumeur primitive et de ses m´etastases fixant la mIBG, dans le cadre du bilan d’extension de la maladie et de l’´evaluation de la r´eponse tumorale au traitement. Les fixations se situent dans le foie, la rate, le colon, la salive, le myocarde et la vessie (´elimination du traceur par l’urine) [Bonnin et al. 1994]. Concernant la th´erapie, l’irradiation par l’iode-131 donne syst´ematiquement lieu a` une fixation h´et´erog`ene dans les m´etastases, l’efficacit´e th´erapeutique est donc moindre. La mIBG marqu´ee a` l’iode-131 est donc en principe administr´ee a` des activit´es elev´ees, lors de traite-ments a` but palliatif chez des enfants porteurs de neuroblastomes a` un stade tr`es avanc´e (II ou IV) en ´echec th´erapeutique et fixant la MIBG a` l’iode-123. L’activit´e th´erapeutique varie de 1 a` 5 GBq selon l’ˆage de l’enfant ou l’´etendue de l’envahissement m´edullaire (observ´ee sur les scintigraphies a` la mIBG marqu´ee a` l’iode-123). Des travaux ´emergent cependant ac-tuellement sur de la mIBG radiomarqu´ee a` l’iode-131 dans le traitement des neuroblastomes r´ecemment diagnostiqu´es [Kayano et Kinuya 2015].
Ce traitement de RIV est combin´e `a plusieurs fractions de topotecan, un antin´eoplasique (chimioth´erapie) qui a pour action de radiosensibiliser davantage les cellules. Une autogreffe de cellules souches h´ematopo¨ı´etiques peut ˆetre n´ecessaire `a la fin du traitement.

La radioimmunoth´erapie

La radioimmunoth´erapie (RIT) est regroupe les traitements de RIV qui utilisent des anticorps monoclonaux comme vecteurs biologiques pour mener l’isotope radioactif `a la cible tumorale.
Un anticorps est un complexe prot´eique utilis´e par le syst`eme immunitaire pour d´etecter les antig`enes pr´esents `a la surface des agents pathog`enes (bact´eries, parasites, virus, cellules tumorales) et les neutraliser de fa¸con sp´ecifique en d´eclenchant une r´eponse immunitaire. Un anticorps poss`ede donc la propri´et´ de se fixer de mani`ere sp´ecifique sur un r´ecepteur (ou ´epitope) `a la surface de l’antig`ene. Une reconnaissance anticorps-antig`ene a donc lieu. Le terme π monoclonal ∫ signifie que cet anticorps ne se lie qu’`a un seul type de r´ecepteurs `a la surface de l’antig`ene. Les anticorps sont s´ecr´et´es par les plasmocytes, qui sont des lym-phocytes B differenci´es (et donc des globules blancs de fa¸con plus g´en´erale). En revanche, un anticorps monoclonal utilis´e comme vecteur biologique est produit de fa¸con industrielle par une seule lign´ee de cellules. La puret´ de ces anticorps monoclonaux leur permet une utili-sation `a des fins diagnostiques et th´erapeutiques. Leur premi`ere application a d’ailleurs et´ la d´etection de tumeurs par scintigraphie [Goldenberg 1978, Mach 1980, Barbet et al. 2012], mais c’est en th´erapie que leur utilisation a engendr´ de vraies avanc´ees : le d´eveloppement de nouveaux pharmaceutiques `a base d’anticorps monoclonaux constitue un r´eel enjeu pour les entreprises pharmaceutiques. Les techniques de synth`ese de ces anticorps ont evolu´ avec les ann´ees, le probl`eme de la tol´erance d’anticorps ext´erieurs par le syst`eme immunitaire se posant syst´ematiquement, mais aujourd’hui l’option la plus prometteuse est celle de la synth`ese d’anticorps monoclonaux humains `a partir de souris π humanis´ees ∫ transg´eniques [Brehm et al. 2010]. Parmi les antig`enes cibl´es par ces anticorps monoclonaux, les antig`enes CD20 s’expriment tr`es fortement dans la majorit´e des lymphomes non hodgkiniens (LNH), types de lymphomes les plus fr´equents et qui sont des cibles cliniques privil´egi´ees pour la RIT en raison de leur forte radiosensibilit´. Les antig`enes CD21, CD22, CD37 ou encore un antig`ene de leucocytes humains (HLA) comme le HLA-DR peuvent ´egalement ˆetre cibl´es. De plus, des phases cli-niques sont en cours dans l’objectif de cibler d’autres antig`enes tels que les antig`enes carcino-embryonnaires (ACE) – qui concernent des pathologies comme les cancers pancr´eatiques, colorectaux et ovariens mais ´egalement le carcinome m´edullaire de la thyro¨ıde – les antig`enes membranaires sp´ecifiques de la prostate (PSMA), l’antig`ene MUC-1 manifest´ dans des can-cers ovariens, ou encore le Tenascin-C pour le glioblastome.
Une technique de pr´eciblage a et´ propos´ee pour permettre l’injection de davantage d’acti-vit´e en limitant la toxicit´e h´ematologique : elle consiste a` injecter dans une phase pr´eliminaire un anticorps non marqu´e et bisp´ecifique, c’est-a`-dire sp´ecifique a` l’antig`ene cibl´e, et en mˆeme temps capable de devenir lui mˆeme la cible du radiopharmaceutique qui sera inject´ plus tard. Dans une seconde phase, le mˆeme type d’anticorps est cette fois radiomarqu´e avec l’isotope radioactif appropri´e puis inject´ au patient, et se fixe sur la cible, qui est a` pr´esent l’anticorps non marqu´e pr´ec´edemment inject´.
L’isotope radioactif utilis´e pour le marquage a longtemps et´ l’iode-131 (en raison de ses propri´et´es physiques et de la pr´esence de rayonnements gamma dans son spectre d’´emission), mais plusieurs autres radio´el´ements ont depuis et´ ajout´es `a la liste des radio´el´ements utili-sables en RIT : d’autres ´emetteurs —- tout d’abord, tels que le lut´etium-177 et l’yttrium-90. Le lut´etium-177 est d’ailleurs plus int´eressant que l’yttrium-90 dans la mesure o`u il pr´esente l’avantage de d´eposer de l’´energie de fa¸con plus localis´ee (particules ´emises de plus faibles ´energies) et poss`ede une p´eriode plus longue qui s’adapte `a l’´elimination de l’anticorps par l’organisme [Barbet et al. 2012].
Mais les ´emetteurs – dont l’objet de nombreuses ´etudes cliniques et pr´ecliniques en raison de leur fort TEL. L’astate-211, l’actinium-225, le bismuth-213 et le plomb-212 font partie des radio´el´ements les plus prometteurs en alpha-radioimmunoth´erapie (–-RIT) [Humm et Chin 1993, Couturier et al. 2005, Sgouros 2008].
En clinique, un seul radiopharmaceutique b´en´eficie actuellement d’une autorisation de mise sur le march´e (AMM) pour le traitement des lymphomes non-hodgkiniens : le ZevalinT M (aux Etats-Unis et en Europe) [Goldsmith 2010]. Le ZevalinT M est le nom commercial de l’ibritumomab tiuxetan, un anticorps murin ciblant l’antig`ene CD20 (donc un anticorps anti-CD20), marqu´e a` l’yttrium-90. Des ´etudes comparatives entre les deux radiopharmaceutiques ont montr´e peu de diff´erence en termes d’efficacit´e, quoiqu’une toxicit´e l´eg`erement plus forte pour le ZevalinT M [Iagaru et al. 2010].

La dosim´etrie en m´edecine nucl´eaire

Dans le domaine de la m´edecine nucl´eaire `a vis´ee th´erapeutique, il est n´ecessaire de d´eterminer la quantit´e de radiations re¸cues par les tissus lors d’un traitement, qu’il s’agisse des tumeurs cibl´ees ou des OAR environnants.
Les approches dosim´etriques d´evelopp´ees en M´edecine Nucl´eaire vont ˆetre d´etaill´ees ici, en commen¸cant par le formalisme du MIRD, qui constitue une r´ef´erence incontournable dans le domaine.

Le formalisme du MIRD

Dans l’objectif de normaliser les pratiques et quantifier l’´energie re¸cue par les tissus selon un mˆeme formalisme, le comit´e du MIRD (Medical Internal Radiation Dose Comittee) a d´efini diff´erentes grandeurs dosim´etriques ainsi que les m´ethodes g´en´erales de calcul s’y rap-portant. 25 pamphlets ont a` ce jour et´ publi´es par le MIRD, depuis la premi`ere publication datant de 1968, le MIRD Primer, r´evis´ en 1991 [Loevinger et al. 1991]. Ce MIRD Pri-mer d´efinissait les principales grandeurs se rapportant au calcul de la dose absorb´ee. Divers pamphlets ont ´egalement consist´e en la publication de valeurs de r´ef´erence calcul´ees sur des fantˆomes anthropomorphes. En 2009, le pamphlet n˚21 [Bolch et al. 2009] a et´ r´edig´ dans l’objectif de moderniser et de standardiser la nomenclature dosim´etrique jusque l`a utilis´ee, y associant certains concepts d´evelopp´es en parall`ele par la Commission Internationale de Protection Radiologique (CIPR) – se rapportant davantage a` la m´edecine nucl´eaire a` vis´ee diagnostique – et fusionnant les terminologies et les symboles pour des grandeurs enonc´ees avec celles de la CIPR [ICRP 1991, ICRP 2007]. Le principe de ce pamphlet reste comme son pr´ed´ecesseur de proposer des grandeurs dosim´etriques se rapportant aux effets d´eterministes en RIV, li´es `a de fortes doses de radiations. C’est cependant la nomenclature dosim´etrique du MIRD primer qui sera utilis´ee dans la suite de ce manuscrit, la nomenclature du pamhlet n˚21 ne faisant pas l’unanimit´e et s’apprˆetant `a ˆetre `a nouveau modifi´ee.
La premi`ere grandeur dosim´etrique, introduite par Ellett et al. [Ellett et al. 1964, Ellett et al. 1965] et par la suite utilis´ee par le MIRD, est la fraction absorb´ee „(k Ω h). Cette grandeur sans unit´e exprime la fraction d’´energie E0 ´emise par un organe source h et absorb´ee dans un organe cible k. „(k Ω h) = E (1.2.2)

M´ethodes 2,5D

La m´ethode de quantification en mode planaire ou m´ethode des vues conjugu´ees pr´esente l’inconv´enient majeur de l’incertitude sur le calcul de l’activit´e dans des r´egions o`u les or-ganes sont superpos´es dans le plan de projection, et ce malgr´e les corrections propos´ees notamment par Siegel et al [Siegel et al. 1999]. Une quantification en mode tomographique n’est pas toujours possible en pratique dans les centres cliniques et peut ˆetre contraignante pour le patient, c’est pourquoi les m´ethodes de quantification assist´ees par simulation (ou m´ethodes 2,5D) peuvent pr´esenter des avantages. Il s’agit d’utiliser les informations anato-miques apport´ees par le TDM pour d´eterminer l’activit´e dans certaines r´egions anatomiques (d´efinies sur les images TDM), en faisant l’hypoth`ese que l’activit´e est constante dans cha-cune de ces r´egions. Ces m´ethodes utilisent donc les informations acquises en mode 2D issues de l’imagerie fonctionnelle et les informations 3D issues de l’imagerie anatomique TDM et reposent globalement sur la mod´elisation du processus de projection et sur l’inversion d’un syst`eme d’´equations lin´eaires. Diverses m´ethodes issues de ce principe g´en´eral ont et´ pro-pos´ees, notamment celle de Goris et al [Goris et al. 1994], mais ´egalement l’approche CAMI [Liu et al. 1996] ou encore la m´ethode QPlanar [He et Frey, 2006]. L’inconv´enient de ce type de m´ethodes assist´ees par simulation est qu’elles reposent sur deux hypoth`eses fortes : celle que l’activit´e est r´epartie de fa¸con uniforme dans les r´egions anatomiques consid´er´ees, et que les volumes acquis en 3D sont parfaitement recal´es avec les images 2D.
En pratique, les protocoles dosim´etriques diff`erent encore beaucoup entre les centres cli-niques pratiquant des ´etudes dosim´etriques : dans la majorit´e de ces centres, la quantification est r´ealis´ee sur des images scintigraphiques planaires associ´ees `a des cartes d’att´enuation ob-tenues par TDM ou grˆace `a de sources de cobalt-57 (de moins en moins). Certains centres cliniques ayant davantage de moyens `a leur disposition sont en mesure d’effectuer la quan-tification en mode tomographique. Les m´ethodes de correction appliqu´ees varient elles aussi beaucoup d’un centre `a l’autre. Quoiqu’il en soit, une fois la quantification de l’activit´e r´ealis´ee sur des images acquises `a diff´erents temps apr`es l’injection, s’en suit l’´etape de d´etermination de l’activit´e cumul´ee.

La d´etermination de l’activit´e cumul´ee

La quantification de l’activit´e dans les diff´erents r´egions sources ou a` l’´echelle du voxel m`ene ensuite au calcul de l’activit´e cumul´ee ou des temps de r´esidence. Cette ´etape est cruciale pour la dosim´etrie en radioth´erapie interne vectoris´ee, et la d´etermination de fa¸con juste et pr´ecise de l’activit´e cumul´ee est loin d’ˆetre triviale.

Int´egration de la courbe Activit´e-temps

Une fois l’activit´e quantifi´ee dans chaque r´egion source a` diff´erents temps post-injection, son ´evolution au cours du temps est repr´esent´ee par une courbe activit´e-temps (TAC) (figure 1.8). Deux grandes phases peuvent ˆetre distingu´ees dans l’´evolution de l’activit´e au cours du temps : une phase de distribution ou de fixation du radiopharmaceutique dans le volume source consid´er´ et une phase d’´elimination du radiopharmaceutique du volume source. Cer-tains radiopharmaceutiques ont une phase de fixation plutˆot lente dans un volume d’int´erˆet donn´e, tandis que d’autres pr´esentent une fixation quasi-instantan´ee. La phase d’´elimination quant a` elle peut se scinder en deux parties distinctes : une phase d’´elimination rapide et une phase d’´elimination lente.
Ces diff´erentes possibilit´es conf`erent `a la courbe activit´e-temps une allure variable, ce qui influe sur la fa¸con d’obtenir l’activit´e cumul´ee, i.e. de calculer l’aire sous la courbe.

Les mod`eles anatomiques `a l’´echelle clinique

La description de la morphologie du patient en revanche constitue l’une des principales sources d’incertitude lors du calcul de facteurs S. En effet, l’anatomie du patient peut ˆetre repr´esent´ee de fa¸con plus ou moins fid`ele, ce qui a pour incidence d’introduire des biais dans le calcul final de la dose absorb´ee [Divoli et al. 2009].
Deux solutions sont possibles :
— La morphologie du patient peut ˆetre d´ecrite grˆace `a l’utilisation directe des images de type anatomique (TDM, IRM) du patient, auquel cas la pr´ecision d´epend uniquement de la qualit´e de l’image.
— La morphologie du patient est repr´esent´ee par un mod`ele anthropomorphe, ce qui conf`ere plus ou moins de r´ealisme.
Le choix entre ces deux grandes cat´egories de repr´esentation de l’anatomie d´epend avant tout de l’objectif li´e au calcul de la dose absorb´ee : s’agit-il d’obtenir des valeurs de r´ef´erence ? C’est le cas en m´edecine nucl´eaire diagnostique, lorsqu’un nouveau radiopharmaceutique doit ˆetre caract´eris´ par exemple. S’agit-il de comparer diff´erents traitements de radioth´erapie interne vectoris´ee ? Ou d’´etablir la quantit´e optimale d’activit´e `a injecter lors de la se-conde ´etape d’un traitement fractionn´e ? La pr´ecision avec laquelle la dose absorb´ee doit ˆetre calcul´ee conditionne `a la fois le choix de la repr´esentation de l’anatomie du patient et la d´etermination de l’activit´e cumul´ee. Les diff´erentes possibilit´es sont pr´esent´ees dans la Table 1.4.
La repr´esentation du patient par un mod`ele anthropomorphes se distingue selon trois cat´egories de mod`eles anatomiques : les mod`eles math´ematiques, les mod`eles vox´elis´es et les mod`eles hybrides.
D’autre part, certains mod`eles anthropomorphes sont dits π de r´ef´erence ∫. Les donn´ees de r´ef´erence concernant l’homme et la femme (ainsi que les donn´ees p´ediatriques) sont diff´erentes pour la population occidentale, chinoise, japonaise, br´esilienne pour ne citer que celles-ci, ce qui donne lieu a` autant de mod`eles anthropomorphes de r´ef´erence. Peu d’entre eux sont cependant utilis´es pour le calcul des facteurs S.

Mod`eles anthropomorphes math´ematiques

Les mod`eles de type math´ematique sont les plus anciens des trois cat´egories de mod`eles anthropomorphes. Ils sont constitu´es de formes g´eom´etriques simples comme des sph`eres, des cylindres ou des cˆones repr´esentant les diff´erents organes et sont d´ecrites par des ´equations math´ematiques.
Le premier de ces mod`eles est d´evelopp´ par Fisher et Snyder dans les ann´ees 1960 au Oak Ridge National Laboratory (ORNL) [Fisher et Snyder 1966, Fisher et Snyder 1967], et int´egr´ dans le pamphlet n˚5 du MIRD en 1975 [Snyder et al. 1975] pour le calcul de fractions absorb´ees massiques lors de l’´emission de sources mono´energ´etiques de photons (et dans la r´evision du pamphlet n˚5 en 1978 [Snyder et al. 1978]). Il s’agit d’un mod`ele herma-phrodite d´ecrit dans la version r´evis´ee de 1978 par 3 sections principales (Figure 1.12) : un cylindre elliptique contenant les bras, le torse et les hanches ; deux cˆones tronqu´es circulaires repr´esentant les jambes ; un second cylindre elliptique repr´esentant la tˆete.
Ce mod`ele contient 22 organes diff´erents et trois tissus distincts : les tissus mous, les poumons et les os, de densit´es respectives arrondies a` 1 g.cm≠3, 0,3 g.cm≠3 et 1,5 g.cm≠3, et de composition massique d´etaill´ee. Les r´egions d’importance dosim´etrique consid´er´ees comme moindres ne sont pas incluses (mains, pieds, oreilles, nez).

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Table des matières

1 Etat de l’art 
1.1 La th´erapie en m´edecine nucl´eaire
1.1.1 La m´edecine nucl´eaire
1.1.2 Principe de la Radioth´erapie Interne Vectoris´ee
1.1.3 Diff´erents traitements de Radioth´erapie Interne Vectoris´ee
1.1.3.1 L’iode-131(et autres radionucl´eides `a usage m´etabolique)
1.1.3.2 La mIBG
1.1.3.3 La radioimmunoth´erapie
1.1.3.4 La radiopeptide-th´erapie
1.1.4 Conclusion
1.2 La dosim´etrie en m´edecine nucl´eaire
1.2.1 Le formalisme du MIRD
1.2.2 Dose ´equivalente
1.2.3 La quantification de l’activit´e
1.2.3.1 M´ethodes sans imagerie (comptages et pr´el`evements)
1.2.3.2 Imagerie scintigraphique
1.2.3.2.1 La gamma-cam´era
1.2.3.2.2 Imagerie planaire : m´ethodes des vues conjugu´ees
1.2.3.2.3 Imagerie tomographique
1.2.3.2.4 M´ethodes 2,5D
1.2.4 La d´etermination de l’activit´e cumul´ee
1.2.4.1 Int´egration de la courbe Activit´e-temps
1.2.4.2 Mod`eles compartimentaux
1.2.5 La d´etermination du facteur S
1.2.5.1 Les mod`eles anatomiques `a l’´echelle clinique
1.2.5.1.1 Mod`eles anthropomorphes math´ematiques
1.2.5.1.2 Mod`eles anthropomorphes vox´elis´es
1.2.5.1.3 Mod`eles anthropomorphes hybrides
1.2.5.2 Les m´ethodes de calcul du d´epˆot d’´energie
1.2.5.2.1 M´ethodes indirectes
1.2.5.2.2 M´ethodes directes : simulation Monte-Carlo
1.2.5.3 Les logiciels dosim´etriques existants
1.2.6 Conclusion
1.3 Pr´esentation du projet DosiTest
1.3.1 Principe g´en´eral du projet
1.3.2 Historique du projet
2 Mod´elisation de pharmacocin´etiques de r´ef´erence dans le cadre de la cr´eation d’un patient virtuel 
2.1 Mat´eriels et M´ethodes
2.1.1 Application pr´e-th´erapeutique avec l’OctreoscanTM
2.1.2 Application th´erapeutique avec le 177Lu-octreotate
2.2 R´esultats
2.2.1 Application pr´e-th´erapeutique avec l’OctreoscanTM
2.2.2 Application th´erapeutique avec le 177Lu-octreotate
2.3 Discussion
2.4 Conclusion
3 G´en´eration d’images scintigraphiques via Monte-Carlo 
3.1 Pr´esentation du logiciel TestDose
3.2 Segmentation du mod`ele vox´elis´e f´eminin de r´ef´erence de la CIPR 110 en diff´erents compartiments fonctionnels
3.2.1 Mat´eriel et M´ethodes
3.2.1.1 Le mod`ele vox´elis´e f´eminin de r´ef´erence la CIPR 110
3.2.1.2 S´eparation du mod`ele vox´elis´e f´eminin de la CIPR 110 en volumes fonctionnels
3.2.2 R´esultats
3.2.3 Conclusion
3.3 Pr´eparation des macros GATE via le logiciel TestDose, `a partir de protocoles dosim´etriques
3.3.1 Protocoles d’imagerie `a vis´ee dosim´etrique de l’IEO
3.3.1.1 Pour une injection pr´e-th´erapeutique d’OctreoscanTM
3.3.1.2 Pour une injection th´erapeutique de 177Lu-octreotate
3.3.2 D´etermination des valeurs d’activit´e cumul´ee pour chaque session d’imagerie
3.3.2.1 Pour une injection pr´e-th´erapeutique d’OctreoscanTM
3.3.2.2 Pour une injection th´erapeutique 177Lu-octreotate
3.4 G´en´eration des images scintigraphiques
3.4.1 OctreoscanTM/XCAT
3.4.2 177Lu-octreotate/CIPR 110
3.5 Discussion
3.6 Conclusion
4 Validation du code Monte-Carlo GATE pour une utilisation en dosim´etrie interne 
4.1 Introduction
4.2 Mat´eriels et M´ethodes
4.2.1 Le mod`ele vox´elis´e f´eminin de r´ef´erence de la CIPR 110
4.2.2 Mod´elisation du transport des radiations
4.2.2.1 GATE
4.2.2.2 MCNPX
4.2.3 Calculs dosim´etriques
4.2.3.1 Param`etres dosim´etriques
4.2.3.2 Dose absorb´ee auto-absorb´ee ou en irradiation crois´ee
4.2.3.3 Types de particules et radionucl´eides utilis´es pour la comparaison
4.2.3.4 Ressources informatiques
4.3 R´esultats et discussion
4.3.1 Comparaison entre GATE et MCNPX
4.3.1.1 Electrons mono´energ´etiques
4.3.1.2 Photons mono´energ´etiques
4.3.1.3 Comparaison avec les r´esultats de Hadid et al.
4.3.1.4 Radionucl´eides
4.3.2 Influence de la d´efinition du spectre d’´emission
4.4 Conclusion
5 Calculs dosim´etriques cliniques via le code Monte-Carlo GATE 
5.1 Mat´eriel et m´ethodes
5.1.1 Cr´eation d’une carte 3D d’activit´e cumul´ee
5.1.2 Format d’entr´ee GATE de l’image d’activit´e cumul´ee
5.2 R´esultats et discussion
5.2.1 Calculs dosim´etriques `a partir du mod`ele hybride XCAT et de la biodistribution de l’OctreoscanTM
5.2.1.1 Cr´eation de la carte d’activit´e cumul´ee
5.2.1.2 Simulation GATE au format d’entr´ee 16-bits
5.2.1.3 Simulation GATE au format d’entr´ee 32-bits
5.2.1.4 Comparaison des r´esultats entre les deux formats d’entr´ee
5.2.2 Calculs dosim´etriques `a partir du mod`ele vox´elis´e f´eminin de r´ef´erence de la CIPR et de la biodistribution de l’OctreoscanTM
5.2.2.1 Cr´eation de la carte d’activit´e cumul´ee
5.2.2.2 Simulation GATE au format d’entr´ee 32-bits
5.2.2.3 Validation de la carte 3D de dose absorb´ee obtenue en sortie de GATE
5.2.3 Calculs dosim´etriques `a partir du mod`ele vox´elis´e f´eminin de r´ef´erence de la CIPR et de la biodistribution du 177Lu-octreotate
5.2.3.1 Creation de la carte d’activit´e cumul´ee
5.2.3.2 Simulation GATE au format d’entrée 32-bits
5.3 Discussion et Conclusion
Conclusion generale 
Bibliographie 

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