Modèles conjoints et cancer de la prostate

Le cancer de la prostate

Définitions 

La prostate est une glande de l’appareil génital masculin située sous la vessie, en avant du rectum. Sa fonction principale est de sécréter une partie du liquide séminal, un des constituants du sperme, et de le stocker. Pour fonctionner correctement, la prostate a besoin d’androgènes, hormones masculines, dont la plus importante est la testostérone. Le cancer est caractérisé par une prolifération anormalement importante de cellules. Les cellules ainsi produites forment une tumeur. Pour vivre et continuer à se multiplier, ces cellules annexent les ressources des cellules saines. Elles stimulent notamment la création de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux pré-existants, cela s’appelle l’angiogenèse. Au cours de l’évolution de la maladie, certaines cellules tumorales peuvent migrer et former des métastases.

Épidémiologie

Avec 1,1 million d’hommes diagnostiqués en 2012 dans le monde, le cancer de la prostate représente 15% des cancers diagnostiqués chez les hommes et est le 2ème type de cancer le plus fréquent chez les hommes dans le monde, derrière le cancer du poumon (Ferlay et al., 2015). Néanmoins, il existe de fortes disparités en fonction des régions du monde avec des taux d’incidence standardisés sur l’âge variant d’un facteur 25. Ainsi, 70% des cas sont diagnostiqués dans les pays dits développés (Ferlay et al., 2013). Cela est généralement imputé au fait que, dans ces régions, le  par dosage de l’antigène spécifique de la prostate (Prostate-Specific Antigen noté PSA) suivi d’une biopsie en cas de résultat suspect est devenu courant (Ferlay et al., 2010). Avec 307 000 décès estimés en 2012, le cancer de la prostate est la 5ème cause de décès par cancer chez les hommes dans le monde (Ferlay et al., 2015). Les différences géographiques de taux de mortalité sont moins importantes que pour le taux d’incidence, avec des variations d’un facteur 10. Cependant, le taux de mortalité est plus important dans les pays en développement que dans les pays développés. En France métropolitaine en 2012, le cancer de la prostate est le type de cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes avec 98 nouveaux cas pour 100 000 personnesannées (standardisé sur l’âge dans le monde) et la 3ème cause de décès par cancer chez les hommes avec 10 décès pour 100 000 personnes-années (Ferlay et al., 2013).

Évolution et traitements

Diagnostic

Trois facteurs de risque du cancer de la prostate sont communément admis : l’âge, les antécédents familiaux et l’origine éthnique et géographique (Jemal et al., 2011; Leitzmann et Rohrmann, 2012; Heidenreich et al., 2014a). Le cancer de la prostate n’a souvent aucun symptôme précoce, ce qui rend primordial son dépistage par des tests médicaux afin d’éviter l’évolution de la maladie vers une forme avancée et métastasée et ainsi réduire la mortalité. Il existe trois principaux outils pour diagnostiquer le cancer de la prostate : le toucher rectal, le dosage du PSA et la biopsie (Heidenreich et al., 2014a). Le toucher rectal consiste à palper la prostate à travers la paroi du rectum. Lors de cet examen, la taille de la prostate est évaluée, et un nodule, c’est-à-dire un petit renflement anormal, peut être détecté. Cependant, lorsqu’une anomalie est révélée via cet examen, le cancer de la prostate a généralement déjà métastasé. C’est pourquoi il est recommandé de l’associer à un dosage du PSA (Gosselaar et al., 2008). Chez un homme sain, le PSA est une protéine sécrétée exclusivement par les cellules prostatiques. Sa fonction est d’améliorer la fertilité en liquéfiant le sperme pour faciliter la circulation des spermatozoïdes. Le PSA est présent naturellement dans le sang de tous les hommes et augmente avec l’âge (Luboldt et al., 2007). En cas de cancer de la prostate, les cellules tumorales conservent les mêmes fonctionnalités que les cellules prostatiques et on observe donc une augmentation du PSA dans le sang. Il n’existe pas de réel consensus concernant un seuil de PSA discriminant correctement les individus sains des individus malades (Shariat et al., 2011), même si en routine le seuil de 4 ng/mL est souvent utilisé pour détecter les cas suspects, celui de 2.6 ng/mL peut aussi être utilisé (Krumholtz et al., 2002).

D’autres outils diagnostiques sont étudiés mais ne sont pas utilisés en routine. Lorsque l’on dose le PSA, c’est le PSA total qui est mesuré. Il est en effet la somme de deux composantes : le PSA dit “libre” et le PSA conjugué à des protéines. En cas de cancer, la proportion de PSA libre diminue. Le ratio PSA libre sur PSA total permet alors de distinguer les augmentations du PSA dues à un cancer et donc nécessitant une biopsie, de celles dues à d’autres maladies de la prostate, telle que l’hypertrophie bénigne de la prostate (Kobori et al., 2008). Récemment a été découvert un gène spécifique au cancer de la prostate, le PCA3, qui peut être mesuré dans l’urine après un massage prostatique (Shappell et al., 2009). Il n’est produit que par les cellules cancéreuses et permet donc de distinguer le cancer de la prostate des autres maladies augmentant le PSA dans le sang. C’est un outil prometteur car non invasif, mais qui nécessite encore d’être validé. Le diagnostic définitif repose sur les données de biopsies prostatiques transrectales échoguidées. Une biopsie est réalisée si le PSA est élevé et le toucher rectal suspect, en fonction de l’âge du patient et des possibles comorbidités (Heidenreich et al., 2014a).

Actuellement, l’efficacité des programmes de dépistage généralisé dans la population est controversée (Ilic et al., 2007). Même s’ils réduisent la mortalité (Schröder et al., 2012), ils sont également associés à un fort risque de sur-diagnostic (Andriole et al., 2009; Schröder et al., 2009). De plus, il a été montré que ces méthodes de dépistage à grande échelle n’étaient pas coût-efficaces, notamment à cause du coût des traitements en excès (Heijnsdijk et al., 2009). Les dernières recommandations sont donc de mieux cibler les individus à risque et de tester régulièrement ces personnes (Heidenreich et al., 2014a). Ainsi, l’Association Européenne d’Urologie suggère de mesurer le PSA vers l’âge de 40-45 ans afin d’avoir une valeur de réfèrence (Schröder et al., 2009). Ensuite, un dosage tous les 2 à 4 ans chez les hommes dont la valeur de PSA initiale est supérieure à 1 ng/mL est recommandé, tandis qu’un dosage tous les 8 ans chez les autres suffirait (Heidenreich et al., 2013). Chez les hommes âgés de plus de 75 ans, avec un PSA de réfèrence inférieur à 3 ng/mL, continuer les dosages n’est pas nécessaire car le risque de décéder d’un cancer de la prostate est alors très faible (morbidité compétitive importante).

Stades

Une fois le cancer diagnostiqué, il est nécessaire de le caractériser. La tumeur est classée d’après les résultats des premiers examens, selon une classification appelée “TNM” pour Tumor/Nodes/Metastases (Sobin et al., 2011). Cette classification est réalisée à l’aide de 3 critères :
• T suivi d’un nombre de 0 à 4 indique la taille de la tumeur primitive ainsi que son invasion, évaluées par imagerie par résonance magnétique (IRM)
∗ T0 : absence de tumeur
∗ T1 : tumeur non palpable au toucher rectal et non visible par imagerie
∗ T2 : tumeur limitée à la prostate, palpable au toucher rectal
∗ T3 : extension de la tumeur au-delà de la capsule prostatique
∗ T4 : extension aux organes adjacents (sphincter, rectum, muscle releveur de l’anus, paroi pelvienne) ou tumeur fixée
• N décrit la propagation dans les ganglions lymphatiques régionaux
∗ N0 : absence de métastase ganglionnaire régionale
∗ N1 : atteinte(s) ganglionnaire(s) régionale(s)
• M indique si le cancer s’est propagé à d’autres parties du corps (métastases à distance)
∗ M0 : absence de métastases à distance
∗ M1 : métastases à distance .

Au sein des cancers non métastasés qui peuvent être localisés (T1/T2, N0 et M0) ou localement avancés (T3/T4, N0/N1 et M0), D’Amico et al. (1998) ont défini 3 groupes de risque (risque faible, intermédiaire et haut) basés sur le taux de PSA, le stade TNM et le score de Gleason qui mesure l’agressivité des cellules cancéreuses d’après la biopsie. Dans le cancer de la prostate, la métastase la plus fréquente est osseuse (observée chez 90% des patients ayant des métastases) (Hess et al., 2006). Au moment du diagnostic, aux Etats-Unis, environ 80% des malades ont un cancer localisé, 12% un cancer localement avancé et 4% présentent déjà des métastases (Siegel et al., 2016). La survie à 5 ans lorsque le cancer est diagnostiqué précocément est très élevée (>99%) alors qu’elle n’est que de 28% lorsque la tumeur a métastasé. L’évaluation du stade de la maladie est donc primordiale pour proposer au patient le traitement le plus adapté pour lui.

Traitements

Le traitement va dépendre du stade de la maladie, mais également de l’âge du patient et de son état de santé. Le choix du traitement va donc être fait par une équipe médicale pluridisciplinaire et en prenant en compte les préférences du patient.
• Une surveillance active est proposée aux patients ayant un très faible risque de décès par cancer de la prostate (Dall’Era et al., 2012). Elle consiste à ne pas traiter le patient mais à le suivre régulièrement afin d’initier un traitement curatif en cas de progression de la maladie. Cette méthode a pour but de diminuer les risques de traitement excessif.
• La prostatectomie radicale consiste en l’ablation de la prostate et des vésicules séminales par une intervention chirurgicale lourde réalisée sous anesthésie générale. Cette opération a montré un bénéfice en terme de survie par rapport à la surveillance active, en particulier chez les patients de moins de 65 ans et ayant un risque intermédiaire à fort de progression (Bill-Axelson et al., 2014; Heidenreich et al., 2014a). Les effets secondaires principaux sont l’impuissance et l’incontinence.
• Deux alternatives à la prostatectomie sont actuellement en cours d’évaluation : la cryochirurgie et les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU pour High Intensity Focused Ultrasound) (Jácome-Pita et al., 2014). La cryothérapie détruit la tumeur en congelant la zone traitée à l’aide de neige carbonique ou d’azote liquide. Au contraire, le traitement par HIFU détruit la prostate et la tumeur par la chaleur. Ces deux méthodes entraînent l’apoptose des cellules ciblées.
• La radiothérapie consiste à envoyer des radiations ciblées sur la prostate. Ces rayons vont créer des lésions dans l’ADN des cellules afin de les détruire. La radiothérapie peut être externe, c’est-à-dire que les rayons sont envoyés sur les cellules depuis l’extérieur du corps, ou par implantation de composants radioactifs directement dans la prostate (appelée curiethérapie ou brachythérapie). Les avantages de ces méthodes sont qu’elles sont indolores et ciblées, donc permettent de préserver autant que possible les tissus sains alentour et ont des effets secondaires moins importants. La radiothérapie est recommandée pour les cancers à faible risque, et en combinaison avec de l’hormonothérapie pour les cancers à risques intermédiaire et fort (Mottet et al., 2014).
• L’hormonothérapie repose sur le caractère hormono-dépendant du cancer de la prostate puisque le développement des cellules prostatiques, leur fonctionnalité et leur multiplication nécessitent de l’androgène. Un traitement empêchant l’activité de l’androgène (et en particulier de la testostérone) entraîne la mort des cellules (appelée apoptose) prostatiques, dont font partie les cellules tumorales. L’hormonothérapie est proposée aux patients non éligibles aux traitements locaux décrits précédemment et aux patients dont le cancer s’étend au-delà de la capsule prostatique et présentant des métastases (Salomon et al., 2013; Heidenreich et al., 2014b). La castration peut être médicamenteuse ou plus rarement chirurgicale.
• La chimiothérapie est utilisée pour traiter les patients ayant un cancer de la prostate métastatique non répondeur à l’hormonothérapie (on parle de cancer hormono résistant). Son but est de diminuer la croissance tumorale, voire de la stopper, et de soulager les douleurs liées au cancer. Le docetaxel (Taxotere®) est la chimiothérapie de référence en première ligne (Tannock et al., 2004; Berthold et al., 2008). En cas d’échec avec le docetaxel, une seconde ligne de chimiothérapie peut être proposée, le cabazitaxel (Jevtana®) (de Bono et al., 2010; Pouessel et al., 2012; Lheureux et Joly, 2012). Ces traitements sont associés à de la prednisone, un anti-inflammatoire qui permet de limiter les effets indésirables.
• Des soins palliatifs sont proposés dans les stades avancés du cancer afin d’aider le malade à supporter la douleur due aux métastases osseuses.

Les traitements peuvent être successifs ou combinés. Dans tous les cas, le patient sera ensuite suivi très régulièrement pour évaluer la progression de la maladie.

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Table des matières

1 Introduction
1.1 Le cancer de la prostate
1.1.1 Définitions
1.1.2 Épidémiologie
1.1.3 Évolution et traitements
Diagnostic
Stades
Traitements
Docetaxel
1.1.4 Biomarqueurs d’évolution sous traitement
Taille de la tumeur
Antigène spécifique de la prostate (PSA) et dérivés
1.1.5 Venice, un essai clinique de phase III
Caractéristiques de l’étude
Description des données
1.2 Analyse de données longitudinales
1.2.1 Modèles mathématiques de la cinétique du PSA
1.2.2 Modèles Non-Linéaires à Effets Mixtes (MNLEM)
1.2.3 Méthodes d’estimation
1.3 Données de survie
1.3.1 Temps d’évènement et données censurées
1.3.2 Modèles à risques proportionnels
1.4 Modèles conjoints
1.4.1 Principe et spécification du modèle dans le contexte des MNLEM
1.4.2 Méthodes d’estimation
Approche en deux étapes
Vraisemblance conjointe
Approche “conjointe séquentielle”
1.4.3 Tests statistiques
1.4.4 Outils diagnostiques
Évaluation du sous-modèle longitudinal
Évaluation du sous-modèle de survie
1.4.5 Modèles conjoints et cancer de la prostate
1.5 Prédictions individuelles dynamiques
1.5.1 Utilisation de la modélisation conjointe
1.5.2 Évaluation des modèles prédictifs
Aire sous la courbe ROC
Score de Brier
Prise en compte de la censure : les estimateurs IPCW
Autres métriques
1.6 Objectifs de la thèse
2 Modèles non-linéaires à effets mixtes et lien avec la survie : Comparaison par simulation des approches conjointes et en deux étapes
2.1 Résumé
2.2 Article 1 (publié)
3 Développement d’un modèle conjoint mécanistique caractérisant la relation entre la cinétique non-linéaire du PSA et la survie dans le cancer de la prostate métastatique
3.1 Résumé
3.2 Article 2 (publié)
4 Prédictions dynamiques individuelles et évaluation des capacités prédictives d’un modèle conjoint non-linéaire dans le cancer de la prostate métastatique
4.1 Résumé
4.2 Article 3 (en préparation)
5 Discussion et conclusion

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