Modèles animaux et biomarqueurs du cancer colorectal

Modèles animaux et biomarqueurs du cancer colorectal

Le développement via l’instabilité des microsatellites (Worthley et al. 2007)
Une voie distincte

Cette instabilité est le second mécanisme après la voie « traditionnelle ». En effet il représente le mode de développement d’environ 20% des cancers colorectaux. Le système de réparation mis en échec ne permet plus de réparer les erreurs survenant dans la séquence de l’ADN au moment de la réplication. Le système de réparation est composé d’au moins 7 protéines : hMLH1, hMLH3, hMSH2, hMSH3, hMSH6, hPMS1 et hPMS2. L’ADN polymérase étant susceptible de faire des erreurs dans les petites séquences répétées, un système de réparation défectueux se traduit par des différences entre l’ADN tumoral et l’ADN de l’organisme au niveau de ces séquences. Pour pouvoir étudier ce mécanisme, 5 sites microsatellites standard ont été définis pour la Recherche et la pratique clinique et pathologique.

Les cancers à forte instabilité des microsatellites

Les cancers ayant une instabilité importante des microsatellites (instabilité pour plus de 40% des 5 sites microsatellites examinés) ont invariablement un génome diploïde, ce qui montre que ce mécanisme suffit à fournir une instabilité du génome suffisante pour l’émergence de la maladie, sans la participation de l’instabilité chromosomique (voie traditionnelle). Chez les patients atteints de HNPCC, il y a une mutation germinale des gènes de réparation (hMSH2 et hMLH1 étant les deux gènes les plus touchés). Une seconde mutation somatique rend la cellule incapable d’effectuer des réparations précises de l’ADN. Cependant la grande majorité des cancers avec une importante instabilité des microsatellites sont sporadiques et résultent de l’inactivation épigénétique de hMLH1.

Les cancers à faible instabilité des microsatellites

Il existe également des cancers colorectaux montrant seulement une faible instabilité des microsatellites (un seul des 5 sites microsatellites présente une instabilité). Le gène de réparation le plus souvent concerné est alors MSH6. Ces cancers impliquent une mutation du gène APC mais ont un taux de mutation de k-ras à la fois plus élevé que les cancers émergeant par la voie « traditionnelle » et que les cancers se développant à partir d’une forte instabilité des microsatellites.
Dans ce type de cancers, une inactivation épigénétique du gène de réparation MGMT a été détectée. MGMT est un gène réparant les erreurs liées au remplacement de la guanine par d’autres nucléotides. Cette inactivation est associée à une mutation particulière de k-ras (transversion de G à A). Il est possible que cette inactivation épigénétique contrebalance le système de réparation entier, ce qui provoquerait les cancers à faible instabilité des microsatellites.
Les déficiences des gènes de réparations de l’ADN expliquent les erreurs qui surviennent lors de la réplication. La fréquence de ces erreurs conduit à un risque accru de voir se produire une mutation sur un gène lié à la cancérogenèse, ce qui peut conduire à la formation d’une tumeur maligne. Cependant l’inactivation de ces gènes-clé peut être provoquée par un mécanisme différent de la mutation génétique.

La méthylation (Worthley et al. 2007)

Il s’agit d’une modulation épigénétique de l’expression des gènes qui constituerait une troisième voie de développement du cancer. La méthylation se produit généralement sur la cytosine des dimères cytosine-guanine (CpG); elle peut intervenir physiologiquement dans les séquences promotrices de gènes, les rendant silencieux. Dans le génome des patients atteints de cancer colorectal, on a remarqué une hypométhylation globale mais une hyperméthylation des séquences de promotion de certains gènes stratégiques. Dans le processus de carcinogenèse, la méthylation de dimères CpG dans des séquences de promotion équivaut à une mutation inactivant les gènes concernés. Elle peut ainsi empêcher l’expression de un ou plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs. Les mécanismes régissant cette méthylation n’ont pas encore été déterminés avec précision. Il est possible que des facteurs luminaux et environnementaux jouent un rôle dans la mise en place de cette voie du cancer colorectal.Nous venons de voir que le cancer colorectal se développe chez l’Homme par des mécanismes génétiques complexes. Une partie seulement de cette maladie s’explique par l’existence de deux syndromes génétiques. Les mutations du génome de certains individus pour des gènes tels que APC les prédispose à l’émergence de polypes, dont le nombre important augmente les risques de voir se développer une tumeur maligne. Chez d’autres personnes, les gènes de réparations de l’ADN déficients ne permettent plus d’éviter les mutations des gènes impliqués dans la cancérogenèse. Il reste néanmoins beaucoup d’incertitudes quant aux autres facteurs qui prédisposent à cette maladie, en particulier l’environnement direct de la muqueuse du colon et du rectum. Il est donc utile de s’intéresser à la distribution de cette maladie dans la population et aux facteurs de risques afin de mieux la comprendre et éventuellement la prévenir.

Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie Les oligosaccharides non digestibles

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Table des matières

Introduction
Partie 1 : Cancer Colorectal, généralités
I) Les deux principaux syndromes héréditaires
II) Les voies du déterminisme génétique
III) Epidémiologie
IV) Prise en charge et traitement
Conclusion de la partie 1
Partie 2 : Inuline et oligofructose, classification et propriétés…31
I) Les fibres alimentaires et leurs propriétés
II) Les oligosaccharides non digestibles : les NDO (Non Digestible Oligosaccharides
III) Les NDO et les probiotique
Conclusion de la partie 2
Partie 3 : modèles animaux et biomarqueurs du cancer colorectal
I) Les modèles animaux
II) Les biomarqueurs de la cancérogenèse
Conclusion de la partie 3
Partie 4 : Méta-analyse des effets de l’inuline et de l’oligofructose sur la cancérogenèse, dans deux modèles murins
I) Objectifs et principes de la méta-analyse
II) Aspects statistiques de la méta-analyse
III) Hypothèses testées
IV) Réalisation de la méta-analyse
V) Résultats et Discussion
Conclusion de la partie 4
Conclusion générale