Microenvironnement tumoral et intervention thérapeutique

Microenvironnement tumoral et intervention thérapeutique

Immunosurveillance et « immunoediting »

Un concept historiquement controversé

L’immunosurveillance est un concept selon lequel les cellules du système immunitaire sont capables de reconnaître et de détruire des cellules malignes à l’origine des cancers. L’hypothèse d’une association entre le système immunitaire et la tumorigenèse est émise pour la première fois en 1909 par Paul Ehrlich (Ehrlich, 1909), qui postula que l’incidence des cancers augmentait en absence de système immunitaire. La limitation des connaissances à cette époque ne permit pas d’explorer cette hypothèse et il faudra attendre 1957 pour que MacFarlane Burnet (Burnet, 1957) associe l’apparition des cancers induits par des virus à une réponse immunitaire. Deux ans plus tard, Thomas suggèrera une évolution Darwinienne du système immunitaire étendant son rôle anti-infectieux à une reconnaissance de cellules néoplasiques (Thomas, 1959). L’émergence de cette théorie conduisit alors plusieurs équipes à mener des expériences visant à induire des immunosuppressions expérimentales (comme la thymectomie) pour en étudier l’impact sur la croissance de tumeurs spontanées ou induites. Ces expériences conduisirent à des résultats mitigés (Grant et Miller, 1965 ; Nishizuka et al., 1965). En 1966, les souris Nude, athymiques, étaient décrites (Flanagan, 1966), offrant la possibilité d’un modèle d’immunodépression et c’est en 1974 qu’Osias Stutman utilise ces animaux pour démontrer que l’incidence et le temps moyen d’apparition de tumeurs induites par un agent chimique, le 3-méthylcholanthrène, sont identiques chez des souris sauvages et des souris Nude (Stutman, 1974). Ces expériences contribueront à mettre sous le boisseau la théorie de l’immunosurveillance pendant près de vingt ans. Cependant, d’importants biais à cette expérience seront ultérieurement mis à jour, comme la présence d’un système immunitaire inné complet et fonctionnel chez ces animaux, vraisemblablement capable de s’activer face à l’apparition de cellules tumorales (Maleckar et Sherman, 1987). Le retour de la théorie de l’immunosurveillance se fera dans les années 1980, avec la description d’antigènes tumoraux ou d’antigènes « associés » aux tumeurs, l’utilisation thérapeutique de l’interleukine-2 (IL-2), une cytokine capable d’activer et de faire proliférer des lymphocytes T et des cellules NK (Henney et al., 1981), la mise en évidence de lymphocytes T infiltrant les tumeurs (appelés alors « TILs » pour Tumor Infiltrating Lymphocytes ») et la manipulation ex vivo de ces lymphocytes avec l’interleukine-2 (IL-2) et des antigènes tumoraux pour générer des cellules tueuses « LAK », pour « Lymphokine-Activated Killers ») en grand nombre avant leur ré-injection chez des patients cancéreux (Rosenberg et al., 1985 ; Rosenberg et al., 1986 ; Toledano et al., 1989).

De l’hypothèse de l’immunosurveillance découle celle dite de « l’immunoediting », avancée par Robert Schreiber (Dunn et al., 2002) signifiant que des cellules tumorales mutées sont sélectionnées positivement sous la pression du système immunitaire. Cette sélection aboutit à un échappement de l’immunosurveillance puisque seules les cellules tumorales mutées échappent à l’activité anti-tumorale des cellules immunitaires. Ce système de sélection Darwinien conduirait donc à la survie des cellules tumorales les moins immunogéniques et a été théorisé par Robert Schreiber sous le nom de la théorie des « 3E » (Dunn et al., 2004): la phase d’élimination des cellules tumorales par le système immunitaire, la phase d’équilibre entre la tumeur et son hôte pendant laquelle surviendrait le phénomène « d’immunoediting », et enfin la phase d’échappement tumoral où ces cellules malignes contournent les défenses anti-tumorales par divers mécanismes [perte de l’expression de molécules du Complexe majeur d’Histocompatibilité (CMH), mutations entraînant une perte d’immunogénicité, mise en place de mécanismes immunosuppresseurs … ] (Figure 1).

Cette théorie a été confortée par une étude préclinique où des tumeurs ont été induites chez des souris immunocompétentes, chez des souris dépourvues de lymphocytes (souris RAG2-/- ) et chez des souris dépourvues de lymphocytes, NK, NKT et lymphocytes T γδ (souris RAG2-/- γc-/- ) et donc immunodéficientes dans les deux derniers cas (O’Sullivan et al., 2012). Les cellules tumorales issues de ces différents hôtes ont été transplantées à des souris receveuses immunocompétentes afin de comparer leur croissance tumorale. Plus l’hôte chez lequel lescellules tumorales avaient poussé était immunodéprimé, moins la tumeur résultante  transplantée s’est montrée agressive chez la souris receveuse. En clair, plus le système immunitaire de l’hôte soumet les cellules tumorales à une pression de sélection importante, plus la tumeur résultante sera à même d’échapper au contrôle de celui-ci, suggérant par cette expérience que les composantes innées et adaptatives du système immunitaires sont impliquées dans « l’immunoediting ».

La phase d’élimination 

L’immunité innée

La reconnaissance des cellules tumorales par le système immunitaire inné dépend essentiellement de leur capacité à différencier des cellules normales de cellules tumorales. Il existe différentes caractéristiques moléculaires et cellulaires des cellules tumorales qui permettent cette reconnaissance par les cellules de l’immunité innée durant les premières phases de la tumorigenèse : surexpression de protéines membranaires atypiques (exprimées par exemple normalement lors de l’embryogenèse, comme l’antigène carcino-embryonnaire, ACE), ADN endommagé, activation et des protéines de choc thermique, contribuent à un début de réponse anti-tumorale, accompagnant la mise en place d’une inflammation liée à la tumeur.

Les cellules NK sont probablement les cellules de l’immunité innée dont l’action antitumorale est la mieux décrite. Ces lymphocytes utilisent de nombreux récepteurs différents codés par des gènes incapables de réarrangement. Les cellules NK co expriment des récepteurs inhibiteurs et activateurs et leurs engagements simultanés contrôlent l’état d’activation général de la cellule. Parmi ces récepteurs, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 et NKG2D sont les plus représentés. En particulier, NKG2D a fait l’objet d’une attention toute particulière du fait de son rôle crucial dans les réponses anti-tumorales et infectieuses : ce récepteur reconnait des protéines de la famille MIC (MCH class I polypeptide-related sequence), similaires aux molécules de CMH de classe I et surexprimées par des cellules ayant subi un stress ou des cellules tumorales (Raulet and Guerra, 2009).

Les macrophages reflètent la complexité et la plasticité des cellules immunitaires innées dans un interactome aussi complexe que le microenvironnement tumoral. Si les capacités des macrophages à reconnaitre et détruire des cellules tumorales via des mécanismes impliquant le TNF-α ont été démontrées depuis de nombreuses années (Aliprantis et al., 1996), la valeur pronostique de ces phagocytes infiltrant les tumeurs peut varier radicalement en fonction de leur phénotype. A l’instar des cellules NK qui peuvent devenir anergiques dans les stades les plus avancés des cancers, une majorité des macrophages purifiés à partir des tumeurs présentent un phénotype M2 tolérogène, associé à une production d’IL-10, signe des capacités immunosuppressives des cellules cancéreuses. En revanche, ce phénotype peut facilement être inversé in vitro vers un type M1 plutôt anti-tumoral (Biswas and Mantovani, 2010). De même, s’il peut paraitre logique qu’un macrophage de type M1 exerce une activité antitumorale plus efficace, certaines études suggèrent le contraire ; il a été montré que les macrophages responsables de la phagocytose des complexes immuns formés entre un anticorps anti-CD20 et des cellules lymphomateuses étaient de type M2 et non pas M1 (Leidi et al., 2009). La grande diversité des signaux pouvant être perçus par les macrophages ainsi que leur plasticité rendent difficile l’analyse de leur rôle intratumoral en fonction des contextes. Enfin, les cellules dendritiques (DCs) comptent parmi les acteurs-clefs de la réponse anti-tumorale, puisqu’elles représentent les principales passerelles vers une réponse adaptative spécifique. De nombreuses sous-populations de DCs ont été identifiées et caractérisées. Ces cellules agissent en produisant de l’interféron (IFN) de type 1, premier élément d’alerte du système immunitaire dans le cadre des réponses cellulaires dirigées contre des tumeurs et des infections virales, ainsi qu’en présentant des peptides dérivés d’antigènes tumoraux, associés aux molécules de CMH de classe II et de classe I lorsqu’elles sont capables de présentation croisée (« cross-presentation »). Au-delà de ces mécanismes couramment décrits, l’étude de DCs intra-tumorales a permis de mettre en évidence, chez certains patients, l’existence de DCs tueuses capables de provoquer l’entrée en apoptose de leur cible à la suite de l’interaction de Fas qu’elles expriment avec Fas-Ligand (Larmonier et al., 2010).

Les TILs et la reconnaissance antigénique

L’engagement des DCs dans les réponses anti-tumorales sous-tend la présentation de peptides tumoraux issus de protéines qui ne seraient peu ou pas exprimées par les cellules normales du tissu affecté. De gros efforts ont été entrepris pour identifier l’identité moléculaire de ces antigènes, et en particulier ceux qui seraient exprimés par un grand nombre de cancers et conservés malgré la présence de mutations (Brichard and Lejeune, 2007 ; Boon et al., 1995). L’existence de ce type d’immunité soulève plusieurs questions. D’une part, les réponses générées proviennent souvent d’une stimulation antigénique de moyenne intensité et risquent donc de donner naissance à des lymphocytes anergiques, voire tolérogènes. D’autre part, la plupart du temps, l’expression de ces protéines n’est pas strictement limitée aux cellules tumorales, ce qui engendre la possibilité d’induire une auto-immunité, délétère pour le tissu sain, limitant ainsi les possibilités d’intervention thérapeutique utilisant ce type d’approches.

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Table des matières

Introduction
A. Microenvironnement tumoral et intervention thérapeutique
a. Immunosurveillance et « immunoediting »
i. Un concept historiquement controversé
ii. La phase d’élimination
1. L’immunité innée
2. Les TILs et la reconnaissance antigénique
iii. La phase d’équilibre
iv. La phase d’échappement
b. Le microenvironnement tumoral
i. Infiltrats immunitaires, de bon ou mauvais pronostic ?
ii. Les organes lymphoïdes tertiaires
v. L’immuno-modulation
1. Les molécules immuno-modulatrices dans la tumeur
2. Un outil thérapeutique puissant
B. Lymphomes B et traitements par AcM
a. Les lymphomes non-Hodgkiniens
i. Epidémiologie
ii. Pathogenèse et physiopathologie
b. Traitement des lymphomes non-Hodgkiniens
i. Historique
ii. La molécule CD20 et les anticorps anti-CD20
iii. AcM anti-CD20 : modes d’action
1. La cytotoxicité dépendante du complément (CDC)
2. La cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC)
3. La phagocytose par les DCs
4. Effets directs
C. Effets vaccinaux des AcM en oncologie ?
a. Données obtenues chez les patients traités par AcM
b. Descriptions pré-cliniques d’effets vaccinaux des AcM
i. L’implication des lymphocytes T CD8+
ii. L’implication des lymphocytes T CD4+
c. Implications cliniques
i. Co-traitements : immunogénicité de la radiothérapie et de la chimiothérapie
ii. Traitements combinatoires : les thérapies de demain
d. Optimisation de l’effet vaccinal des Ac
i. Les AcM bispécifiques
ii. Couplage à des cytokines
Objectifs des travaux de thèse
Matériels et méthodes
Résultats
Discussion
Conclusion

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