Soutenance mémoire
Mécanismes périphériques de la nociception
Les acides aminés
Quatre acides aminés intervenant comme neurotransmetteurs ont été identifiés:
– la glycine possède un rôle d’inhibition post-synaptique au niveau de la moelle épinière et du tronc cérébral. Elle est libérée par des neurones constitués des axones courts impliqués dans des circuits locaux.
– le GABA ( acide-g-aminobutyrique) est synthétisé à partir du glutamate. Ce neurotransmetteur inhibiteur possède une action présynaptique. On le trouve dans les fibres sensitives non nociceptives. Deux types de récepteurs ont été identifiés: les récepteurs GABA-A et les GABA-B en pré et post-synaptique. Le GABA est un acide aminé inhibiteur.
Cependant au niveau médullaire, la stimulation des récepteurs GABA-A provoque une dépolarisation des afférences primaires. Ce phénomène explique l’effet hyperalgésiant de
l’action spinale des benzodiazépines.
– le glutamate et l’aspartate sont tous deux impliqués dans la transmission entre les fibres afférentes de faible diamètre surtout les fibres C provenant des récepteurs cutanés et musculaires et leurs neurones cibles dans la moelle épinière. On retrouve aussi le glutamate dans l’encéphale. Ce sont des acides aminés excitateurs (AAE). Ces AAE sont fréquemment retrouvés avec la SP dans les synapses de ces fibres. Les AAE et la SP sont colibérés en réponse à une stimulation nociceptive. Les récepteurs aux AAE sont situés sur les neurones nociceptifs et les cellules gliales. Seules deux variétés de récepteurs ont été identifiées sur la membrane post-synaptique des neurones nociceptifs, les AMPA ( acide-a-méthyl-aminopropionique) et les NMDA ( N-méthyl-D-aspartate), alors que d’autres ont été mis en évidence dans le SNC.
Les amines biogéniques
On classe dans les amines biogéniques les catécholamines ( adrénaline, noradrénaline, dopamine) , la sérotonine ( 5 HydroxyTryptamine ou 5-HT), l’histamine, la tyramine et l’octopamine.
L’adrénaline est synthétisée par la médulla des surrénales.La noradrénaline est le neurotransmetteur des neurones du locus coerulus se projetant notamment sur le cortex cérébral, le cervelet et la moelle épinière. Elle intervient dans les mécanismes inhibiteurs descendants. Elle est aussi libérée par les neurones sympathiques post-ganglionnaires. La noradrénaline se fixe sur des récepteurs a2 pré et post-synaptiques.L’activation de ces récepteurs se traduit par une efficacité diminuée de la transmission synaptique nociceptive.La sérotonine est le neurotransmetteur contenu dans les noyaux du Raphé Magnus. Elle possède une action inhibitrice sur les neurones spinaux nociceptifs avec la noradrénaline. La sérotonine fait partie des neuromédiateurs des voies descendantes. Elle module la transmission synaptique dans le sens d’une moindre efficacité. Les antidépresseurs sont utilisés pour renforcer pharmacologiquement ces voies inhibitrices. Cette stratégie thérapeutique est utilisée dans le cadre de la gestion de certaines douleurs.L’histamine se trouve en quantité importante dans l’hypothalamus et les cellules des ganglions spinaux. Elle agit entant que médiateur de la nociception.
Les peptides neuroactifs
On compte sept familles de neurotransmetteurs peptidiques : les opioïdes, les peptides neurohypophysaires, les tachykinines ( ou neurokinines), les sécrétines, les insulines-like, les somatostatines et les gastrines.Ces peptides se retrouvent en quantité très variable dans des neurones particuliers. Ils possèdent une action inhibitrice ou excitatrice sur différents neurones.
Les plus remarquables sont: la SP, le CGRP, le neuropeptide Y, la galanine, des hormones digestives dont la gastrine, le VIP ( Vasoactive Intestinal Peptide), la sécrétine, la CCK et des sécrétions hormonales de l’hypothalamus comme la somatostatine, la vasopressine, l’ocytocine.
La SP se fixe sur des récepteurs nommés neurokinines en position pré et postsynaptique.
L’activation des neurokinines, décalée dans le temps, est responsable de la création d’un potentiel excitateur tardif des neurones nociceptifs. Une expérience (4) montre que la SP n’est libérée au niveau spinal que lorsque la stimulation recrute des afférences Ad et C. De plus, lors d’injection de SP dans la moelle épinière, la SP excite préférentiellement les cellules répondant aux stimulations nociceptives périphériques.
Le CGRP et le VIP ont des propriétés excitatrices.
La galanine, la somatostatine et le neuropeptide Y possèdent des capacités d’hyperpolarisation.
La SP et CGRP participent en outre à l’inflammation neurogénique.
Les opioïdes
Ils appartiennent au groupe des peptides, mais du fait de leur importance dans la transmission de l’information douloureuse ils sont cités ici de manière individuelle.L’ensemble de ces molécules possède un effet analgésiant.Le corps est capable de fabriquer des morphiniques endogènes, agonistes morphinomimétiques des récepteurs pré-synaptiques du protoneurone (4,45).Les b-endorphines ne sont synthétisées que par les neurones hypothalamiques et n’ont aucune origine spinale. Elles ont une affinité particulière pour les récepteurs m.L’enképhaline est synthétisée par des interneurones de la corne postérieure de la substance grise et les neurones de la substance grise périacqueducale. Elles ont une affinité plus marquée pour les récepteurs d.Les dynorphines ont une répartition plus large ( au niveau spinal on en trouve aussi bien dans les afférences que dans les interneurones) et une nette affinité pour les récepteurs k.Les chercheurs ont également identifié des peptides modulateurs des opiacés dont le plus connu est le F8Fa doté d’un effet inverse de celui des opioïdes. Cette molécule existe au niveau médullaire: des expériences d’injections en périmédullaire ont provoqué un effet hyperalgésiant important (63).
Des systèmes de modulation agissent tout au long de la chaîne de transmission, en particulier par des mécanismes locaux au niveau médullaire et par des voies descendantes dites inhibitrices originaires de la partie postérieure de l’encéphale (10).
Mécanismes du contrôle de la douleur
La finalité de ce contrôle est triple: bloquer les influx issus des inévitables stimulations des nocicepteurs périphériques ( faux positifs), extraire et préciser l’information en cas de stimulation nociceptive réelle et exercer une sorte de soulagement lorsque l’animal est soumis à des stimulations algiques intenses. L’animal doit être capable de reconnaître les dommages infligés à son corps et de réagir de manière adaptée au danger: adéquation de la réponse (7,22).Les systèmes de contrôle neurophysiologiques modulant la sensation nerveuse se révèlent complexes. Tout au long du trajet nerveux, le message nociceptif fait l’objet de modulations facilitatrice ou inhibitrice.Il existe deux étages de contrôle intrinsèque: segmentaire et supraspinal (4,33). A chaque relais du message nociceptif, il existe un contrôle et trois types de mécanismes inhibiteurs sont connus :
· théorie du portillon,
· inhibition par les contrôles inhibiteurs diffus induits par des stimulations nociceptives,
· contrôles exercés par les centres nerveux supérieurs du système nerveux central (4,7).
Cette inhibition se fait par deux mécanismes: neuroélectrique et neurochimique.
Ces connaissances sont fondamentales car elles apparaissent applicables directement pour le traitement de la douleur qui vise à renforcer ces systèmes inhibiteur ( neurostimulation, administration in situ d’opioïdes) (4,33).
Mécanisme de contrôle d’origine segmentaire
Au niveau de la substance gélatineuse, un contrôle neuroélectrique ( théorie du “portillon” ou “gate control”) s’exerce sur les neurones spinaux (8,10). Cette modulation est segmentaire et n’apparaît efficace que sur les neurones du dermatome sur lequel est situé le champ récepteur du neurone stimulé (4,36,45).Il s’agit d’une inhibition présynaptique segmentaire mise en évidence par MELZACK et WALL en 1965 (4,33,66), permettant une filtration médullaire des informations nociceptives.L’accès du message nociceptif aux cellules médullaires transmettrices est modulé en permanence en amont par des neurones de la substance grise. La première synapse est un véritable centre de modulation de l’information nociceptive.Cette théorie fait intervenir la dualité entre les fibres fines et les fibres de gros diamètre.La stimulation des fibres Ab i.e. de la voie lemniscale ( à conduction rapide) via les collatérales qu’elles envoient sur les neurones de la couche 3, bloque les réponses des neurones médullaires nociceptifs de la corne postérieure induites par la stimulation des fibres fines Ad et C ou voie extra-lemniscale ( à conduction lente).Les collatérales des fibres Ab et les fibres Ad et C convergent sur les cellules de la couche 5.
Lors de stimulation importante l’activation des grosses fibres ( stimulation périphérique- nerf- ou centrale-colonne dorsale-) ferment la « porte » et empêche la transmission du message nerveux nociceptif ( Illustration 18).
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Table des matières
Sommaire
Table des tableaux et illustrations
Liste des abréviations
Introduction
I) Physiologie de la douleur
A) Mécanismes périphériques de la nociception ( douleur physiologique)
A-1 Généralités
A-2 Les intervenants de la transmission au niveau périphérique
1) Les récepteurs périphériques ou nocicepteurs
1.1) Nocicepteurs cutanés
1.2) Nocicepteurs musculaires et articulaires
1.3) Nocicepteurs viscéraux
2) Mécanisme d’action des nocicepteurs
A-3 Les mécanismes spinaux de la nociception : afférences nociceptives de la moelle épinière
1) Terminaisons des afférences nociceptives dans la corne dorsale
1.1) Les neurones nociceptifs spécifiques
1.2) Les neurones nociceptifs non spécifiques ou cellules convergentes
1.3) Les neurones à projections complexes
2) Contrôle segmentaire inhibiteur de la transmission nociceptive
A-4 Faisceaux ascendants véhiculant l’information nociceptive
1) Faisceau néospinothalamique
2) Faisceau paléo-spino-réticulo-thalamique
3) Faisceau post-synaptique des colonnes dorsales
4) Faisceau spino-ponto-mésencéphalique ou spino-cervico-thalamique
A-5 Structures et mécanismes supraspinaux de la transmission, de l’intégration et du contrôle de la douleur
1) Les structures thalamiques
2) La formation réticulée
3) Le cortex cérébral
4) La théorie de la neuromatrice
A-6 La neurotransmission
1) Remarques générales à propos des neurotransmetteurs
2) Etude particulière
2.1) Les acides aminés
2.2) Les amines biogéniques
2.3) Les peptides neuro-actifs
2.4) Les opioïdes
A-7 Les mécanismes de contrôle de la douleur
1) Les mécanismes de contrôle d’origine médullaire
2) Les mécanismes de contrôle d’origine supraspinale
2.1) Les systèmes descendants cérébromédullaires
a) Les contrôles issus du tronc cérébral
b) Les contrôles issus des structures diencéphaliques
2.2) CIDN : contrôles induits par les stimulations nociceptives
a)Organisation médullaire : synapse fibre afférentedeutoneurone
b) Fonctionnement des CIDN
2.3) Contrôles par les centres nerveux supérieurs du SNC
B) La douleur pathologique
B-1 Etiologie de la douleur
1) Prévalence de la douleur cancéreuse
2) Douleurs en relation directe avec l’envahissement tumoral
2.1) Tumeurs osseuses
2.2) Douleurs viscérales
2.3) Infiltrations et occlusion des vaisseaux sanguins
2.4) Nécrose, inflammation et ulcération des muqueuses
2.5) Infiltrations et compressions nerveuses
2.6) Syndromes paranéoplasiques douloureux
3) Douleurs en relation avec les traitements de la tumeur
3.1) Douleurs imputables aux explorations
3.2) Douleurs chirurgicales
3.3) Douleurs post-chimiothérapiques
3.4) Douleurs post-radiothérapiques
4) Douleurs de la phase terminale : stade palliatif
B-2 Physiopathologie
1) Douleurs par excès de nociception
1.1) Phénomène d’hypersensibilité
1.2) Cas particulier des douleurs viscérales par excès de nociception
2) Douleurs neuropathiques ou neurogènes
2.1) Physiopathologie des douleurs neuropathiques
a) Les modifications au niveau du système nerveux périphérique
b) Les changements au niveau du système nerveux central
2.2) Clinique
3) Les douleurs idiopathiques ou « sine materia »
4) Réponse systémique à la douleur : la douleur et ses conséquences
4.1) Réponse à la douleur : un stress pour l’organisme
4.2) Conséquences cliniques de la douleur
a) Complications cardiovasculaires
b) Complications respiratoires
c) Complications gastro-intestinales
d ) Complications rénales
e ) Complications infectieuses
f) Complications métaboliques
II) Moyens thérapeutiques
A) Les objectifs de l’analgésie
A-1 Arbre décisionnel
A-2 Principes d’une analgésie efficace
A-3 Stratégie clinique pour la gestion de la douleur cancéreuse
A-4 Le coût de l’analgésie
B) Traitement non spécifique = traitement oncologique = thérapie primaire
B-1 La chirurgie
B-2 La radiothérapie
1) Les techniques utilisées
2) La radiothérapie curative
3) La radiothérapie palliative
4) Fractionnement et étalement des doses de radiations
4.1) Schéma général
4.2) Schéma empirique de radiation palliative
5) Les complications de la radiothérapie
5.1) Les complications précoces
5.2) Les complications tardives
B-3 La chimiohormonothérapie
B-4 L’immunothérapie
C) Traitement spécifique
C-1 Traitement hygiénique
C-2 Prévention des douleurs liées aux traitements
C-3 Gestion des douleurs par excès de nociception
1) Les médicaments disponibles
1.1) Les AINS et analgésiques non morphiniques = analgésiques périphériques
a) Considérations générales
b) Classification des AINS
c ) Mécanisme d’action des AINS
d ) Effets indésirables des AINS
a) Les effets indésirables
1) Effets sur la muqueuse gastrique
2) Effets sur la fonction rénale
3) Effets sur l’hémodynamique
4) Atteinte du cartilage
5) Toxicité hépatique
b) Les contre-indications des AINS
e ) Utilisation des AINS au long cours
f) Les molécules disponibles
a) Aspirine ( acide acétylsalycilique)
b) Flunixine
c) Acide tolfénamique
d) Acide niflunique
e) Carprofène
f) Kétoprofène
g) Védaprofène
h) Méloxicam
i) Piroxicam
j) Ibuprofène
k) Paracétamol
l) Nimésulide
m) Néfopam
n) Etodolac
o) Phénylbutazone
p) Futurs AINS
q) Tableau des AINS utilisés couramment pour la gestion de la douleur cancéreuse
1.2) Les morphiniques
a) Mode d’action des opioïdes
a) Action au niveau de la moelle épinière
b) Action au niveau du tronc cérébral
c) Effets sur les centres nerveux supérieurs
b) Classification des morphiniques
c ) Pharmacocinétique et pharmacodynamie
a) Voie orale
b) Voie rectale
c) Voie transdermique
d) Voie locale
e) Voie systémique
f) Voies épidurale et intrathécale
d ) Effets indésirables des morphiniques
e ) Les molécules disponibles
a) Les conditions d’obtention et de détention
b) Dosages des morphiniques
c) Quels morphiniques utiliser ?
1) La morphine
2) Le fentanyl transdermique
3) Les autres morphiniques
3.1) Hydromorphone
3.2) Dextropropoxyphène
3.3) Codéine
3.4) Dihydrocodéine
3 .5) Tramadol
3.6) Butorphanol
3.7) Nalbuphine
3.8) Naloxone
f) Traiter une douleur chronique avec des morphiniques
1.3) Les a2-agonistes
2) Les techniques invasives : sections nerveuses
2.1) Section des nerfs
2.2) Radicotomie dorsale
2.3) Cordotomie antéro-latérale
C-4 Thérapeutique des douleurs neuropathiques
1) Les médicaments
1.1) Les antidépresseurs ou psycholeptiques
a) Les antidépresseurs tricycliques
b) Les IMAO
c) Les nouveaux antidépresseurs
1.2) Les anti-convulsivants
1.3) Les morphiniques et les AINS
2) Autres techniques
2.1) Neurostimulation transcutanée
2.2) Acupuncture
a) Généralités
b) En pratique
2.3) Blocs sympathiques
2.4) Réadaptation fonctionnelle/ physiothérapie
C-5 Analgésiques adjuvants = thérapie analgésique adjuvante
1) Les glucocorticoïdes
2) Les blocs nerveux temporaires et permanents
3) La kétamine
4) Les antispasmodiques et antispastiques gabaergiques
5) Les tranquillisants : anxiolytiques, hypnotiques et neuroleptique
C-6 Euthanasie
C-7 Perspectives pour l’avenir
1) Améliorations pour optimiser la prise en charge de la douleur
2) Les nouveaux antalgiques
2.1) La capsaïcine
2.2) Les antagonistes NMDA
2.3) Les antagonistes de la CCK
2.4) Les inhibiteurs de la NO-synthétase
2.5) Néostigmine
2.6) Présentations originales
D) Gestion quotidienne de la douleur
D-1 Evaluation de la douleur
1) Considérations générales
2) Comment décrire la douleur
3) Démarche diagnostic et reconnaissance de la douleur
3.1) Quelques points-clés concernant l’évaluation de la douleur chez l’animal
3.2) Observation de l’animal
3.3) Examen rapproché
3.4) Auscultation
4) Score de la douleur
4.1) Les échelles unidimensionnelles
4.2) Les échelles multi-paramétriques
D-2 Notion de paliers
1) Pourquoi pendant des années les vétérinaires ont-ils hésité à utiliser des antalgiques ?
2) Choix raisonné des thérapeutiques
3) Analgésie balancée ou à toxicité dispersée
4) Exemples de protocoles analgésiques
Conclusion
Références bibliographiques
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