Mécanisme d’action de l’oxaliplatine

Mécanisme d’action de l’oxaliplatine

Structure physico-chimique

Le platine est un métal de transition qui présente deux états d’oxydation : +II et +IV. Il est principalement retrouvé sous la forme oxydée +II dans les dérivés du platine utilisés en cancérologie. Si les propriétés antitumorales des dérivés du platine furent découvertes dès 1965, ils font partie encore aujourd’hui des antinéoplasiques les plus efficaces et les plus utilisés en thérapeutique. Trois générations de complexes de dérivés du platine peuvent être distinguées : le cisplatine fut le premier utilisé, suivi par le carboplatine, puis l’oxaliplatine, ou 1,2-diaminocyclohexane trans-l-oxaliplatinum

Métabolisme de l’oxaliplatine

En thérapeutique, les complexes de platine deviennent rapidement, dans les secteurs biologiques, des composés électrophiles (Figure 1). L’oxaliplatine peut ainsi alkyler l’ADN, les phospholipides membranaires, le cytosquelette, l’ARN, l’ADN mitochondrial ainsi que les groupements thiols cellulaires. Ce nouveau complexe formé va présenter une forte affinité avec des groupements nucléophiles tels que des molécules d’eau et des atomes de chlore, très présents dans l’organisme. A la différence du carboplatine et du cisplatine, l’oxaliplatine présente un encombrement stérique plus important, limitant ainsi ses réactions avec les espèces nucléophiles. Cependant, des réactions de biotransformations ont tout de même lieu, conduisant à la formation de métabolites actifs cytotoxiques tels que :
– PtCl2(DACH)
– PtCl(OH)(DACH)
– Pt(OH)2(DACH)
En plus de ces espèces, le métabolisme de l’oxaliplatine conduit à la libération d’oxalate, de conjugués inactifs, et de DACH libre. Les produits formés à partir des complexes de l’oxaliplatine auront chacun un rôle spécifique. Certains seront liés à un phénomène d’activation (action anti-tumorale, effets secondaires), d’autres à un phénomène d’inhibition (détoxification, résistance).

Administration de l’oxaliplatine

L’oxaliplatine se présente sous la forme d’une poudre lyophilisée agglomérée ou non, blanche à blanc-cassé, administrée par perfusion. Dosé à 5mg/mL, ce médicament inscrit sur la liste I, est soumis à prescription hospitalière de spécialistes en oncologie, hématologie ou médecins compétents en cancérologie, et généralement prescrit dans le cadre d’un cancer du colon, du rectum et du pancréas. Le plus souvent administré en association avec le 5 FU, l’oxaliplatine peut parfois être utilisé en monothérapie, dans le cadre de cancers colorectaux métastatiques résistants au 5-FU. L’oxaliplatine est administré chez l’adulte en intra-veineuse, à la dose de 85 mg/m² de surface corporelle, toutes les deux semaines. La perfusion est réalisée en 2 à 6 heures, dans 250 à 500ml de glucose à 5%. Toute perfusion d’oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile, et ne doit pas être associée à un autre médicament. Même si le protocole peut varier d’un individu à l’autre, l’oxaliplatine est le plus souvent administré sur une période de 6 mois, soit 12 cycles.
Dans le traitement des cancers colorectaux, le protocole débute par l’administration d’Oxaliplatine (Eloxatine ®) à la dose de 85 mg/m², en perfusion de 2 heures dans 250 ml de solution glucosée à 5%, par une voie veineuse centrale, administrée à J1 puis répétée toutes les deux semaines. L’oxaliplatine est associée au 5FU et à l’acide folinique (AF) (LV5FU2) selon différents protocoles

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INTRODUCTION
L’oxaliplatine
 Structure physico-chimique
 Métabolisme de l’oxaliplatine
 Mécanisme d’action de l’oxaliplatine
 Administration de l’oxaliplatine
 Pharmacocinétique de l’oxaliplatine
 Effets indésirables de l’oxaliplatine
 Prévention de la neuropathie périphérique de l’oxaliplatine
 Mécanisme de toxicité de l’oxalate
Le cancer colorectal
 Généralités
 Histoire de la maladie
 Diagnostic de la maladie
 Le dépistage de la maladie
 Prise en charge thérapeutique
 Suivi du patient
La pharmacogénétique
 Généralités
 Ses applications et sa portée
 Le théranostique
 Exemple d’un outil de théranostique
OBJECTIFS DE L’ETUDE
PATIENTS, MATERIEL ET METHODE
Patients
 Critères d’inclusion et non inclusion
 Traitement administré
Matériel
 Matériel nécessaire au dépistage des mutations
 Matériel nécessaire à l’évaluation de la neurotoxicité aigüe
Méthode
 Amplification par Polymérisation en chaîne (PCR)
 Mini-séquençage luminométrique
 Evaluation de la neurotoxicité aigüe
 Analyse statistique
RESULTATS
Description de la population
Neurotoxicités recensées lors de l’étude
 Réduction de dose et report de cure pour neurotoxicités aigües
Description des polymorphismes génétiques au sein de la population étudiée
 Amplification des ADN génomiques
 Séquençage de l’ADN par pyroséquençage
 Pro11Leu
 Ile340Met
Corrélation entre polymorphisme génétique et neurotoxicité
 Pro11Leu
 Ile 340Met
DISCUSSION
Points forts de l’étude
Défauts de l’étude
Point sur la littérature
Nouveaux axes de recherche
Précautions d’utilisation de la pharmacogénétique
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES