Mécanique de la phagocytose et comparaison avec d’autres processus immunitaires

Le système immunitaire

Le système immunitaire est concomitant à la vie. Ce système est traditionnellement pensé comme nous protégeant contre les pathogènes, mais sa fonction ne se limite pas à la protection : il est aussi essentiel au développement d’un individu [Hooper et al., 2012, Pradeu, 2019, Morimoto and Nakajima, 2019]. Nous nous concentrerons dans cette introduction sur les fonctions protectrices du système immunitaire.

Brève définition d’une réponse immunitaire

Une réponse immunitaire est déclenchée par la détection d’un antigène (motif moléculaire) immunogène qui va entraîner une succession de réactions cellulaires visant soit à détruire ce qui a été détecté comme portant l’antigène immunogène (un pathogène par exemple), soit à le tolérer, comme le sont les bactéries du microbiote [Köhler and Zeiser, 2019]. Une réponse visant à détruire un pathogène est une réponse effectrice; une réponse visant à tolérer est tolérogène [Pradeu Thomas and Eric, 2017].

Les cellules de la partie innée
Les cellules de la partie innée du système immunitaire sont celles qui détectent en premier l’antigène immunogène. Les acteurs cellulaires expriment des récepteurs qui ont une reconnaissance large des motifs moléculaires et sont moins spécifiques que ceux de la partie adaptative [Vivier and Malissen, 2005]. La partie innée du système immunitaire est composée de différents types cellulaires : les granulocytes (neutrophiles, éosinophiles, basophiles) ainsi que les monocytes (qui peuvent être différenciés en macrophages ou en cellules dendritiques) (figure 1 page suivante). Les cellules dendritiques font le pont entre l’immunité innée et celle adaptative. Cette thèse portera essentiellement sur les neutrophiles.

Les cellules de la partie adaptative
La partie innée du système immunitaire n’est retrouvée que chez les vertébrés à mâchoires. Cette partie du système immunitaire est hautement spécifique de l’antigène détecté et permet, notamment, d’apporter une mémoire de l’antigène détecté pour réagir plus rapidement lors de la prochaine rencontre avec cet antigène. Dans cette partie adaptative, il existe deux grandes familles de lymphocytes : les T et les B (figure 1 page suivante). Ces lymphocytes sont appelés T ou B selon le récepteur qu’ils expriment à leur surface : le BCR (B Cell Recepteur) pour les lymphocytes B ou le TCR (T Cell Receptor) pour les lymphocytes T.

Les lymphocytes T Il existe plusieurs sous-familles de lymphocytes T qui ne partagent pas les mêmes fonctions. Certains vont être impliqués dans l’induction de la mort par apoptose des cellules infectées par un virus ou des cellules cancéreuses (les lymphocytes cytotoxiques), d’autres vont médier une inflammation (lymphocytes Th17), et d’autres encore vont réguler cette dernière (lymphocytes Treg, reg pour régulateur). Leurs fonctions ne sont pas toutes précisées ici, cependant les lymphocytes les plus importants pour cette thèse sont les lymphocytes T CD4+ (CD4+ car exprimant le corécepteur CD4, ces cellules sont aussi appelées lymphocytes T auxiliaires) qui participent à l’orchestration de la réponse immune adaptative, notamment en activant, par coopération, les lymphocytes B.

Les lymphocytes B Les lymphocytes B sont le support de la réponse immune adaptative humorale : ils sécrètent des anticorps solubles. Ces cellules ont besoin d’un lymphocyte T auxiliaire pour être activées. Après l’activation de leur récepteur BCR, celles-ci vont pouvoir se différencier en plasmocytes, cellules sécrétrices d’anticorps spécifiques de l’antigène qui a été reconnu lors de l’activation du lymphocyte B.

Les récepteurs des lymphocytes T et B : TCR et le BCR 

Le TCR Le TCR est composé de deux chaînes, α et β, qui possèdent des zones hypervariables qui vont reconnaître un peptide antigénique. Ces chaînes α et β portent des motifs ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motif) qui vont être phosphorylés lorsque que le TCR a reconnu un antigène via le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Le TCR seul ne peut pas transmettre le signal d’activation. La molécule CD3 qui est associée au TCR est composée de quatre chaînes : deux chaînes , une γ et une δ. Quand les chaînes α et β du TCR ont reconnu un peptide antigénique, les chaînes du CD3 transmettent le signal à l’intérieur de la cellule via des cascades de signalisation .

Le BCR Le BCR porte aussi des motifs ITAM permettant d’induire des cascades de signalisation après la reconnaissance d’un antigène. Le BCR fait partie de la famille des immunoglobulines (Ig) et est un anticorps transmembranaire (figure 2b). Après coopération avec un lymphocyte T auxiliaire, les lymphocytes B vont se différencier en plasmocytes et sécréter des anticorps solubles, des immunoglobulines G (IgG) qui possèdent deux parties hypervariables qui se trouvent à l’extrémité N-terminale et sont hautement spécifiques de l’antigène (figure 2c page suivante). La partie constante de l’immunoglobuline sécrétée est celle qui nous intéresse dans le cadre de la phagocytose. Cette partie est appelée « Fc». La partie entre la partie constante et celle variable est flexible et est constituée de ponts disulfures.

La phagocytose 

Découverte de la phagocytose

La phagocytose a été découverte par Elie Metchnikoff (1845-1916) (figure 4a) à la fin du 19e siècle, découverte pour laquelle il reçut le prix Nobel en 1908. Le mot phagocytose vient du grec phagein (“manger”) et kutos (“cellule”) et illustre la capacité d’une cellule à internaliser et détruire ce qu’elle a ingéré. E. Metchnikoff était un embryologiste. Pendant ses études, il travailla sur les éponges et les embryons de méduses. Il découvrit que le mésoderme (feuillet qui donne notamment lieu au développement des muscles) de ces embryons pouvait se former autrement que par invagination : des cellules flagellées appelées les cellules errantes (wandering cells) migrent d’un pôle de l’embryon et digèrent l’intérieur de celui-ci pour former le mésoderme (figure 4b). Pour illustrer la fonction digestive de ces cellules, E. Metchnikoff appela ce processus de formation du mésoderme phagocytella [Tauber and Chernyak, 1991]. Pensant que la capacité cellulaire à digérer pouvait servir de protection envers des infections ou tout corps étranger, E. Metchnikoff injecta des épines de roses dans des daphnies (petits crustacés transparents) et observa que des cellules étaient capables d’ingérer ces épines. Il injecta aussi des bactéries dans des grenouilles, donnant le même résultat (figure 4c). Il appela ce processus phagocytose pour illustrer la capacité des cellules à ingérer et détruire.

Définition de la phagocytose La phagocytose est un processus cellulaire qui consiste pour une cellule à détecter, internaliser et détruire une bactérie, un champignon ou une cellule morte qui a un diamètre supérieur à 0.5 µm [Flannagan et al., 2012, Niedergang, 2016b]. Ce processus est aussi utilisé par des amibes telles que Dictyostelium discoideum pour se nourrir [Dunn et al., 2018]. Pour les organismes pluricellulaires, la phagocytose sert à protéger l’organisme des pathogènes, et participe aussi au développement d’un individu en participant au remodelage des tissus [Lemaitre and Hoffmann, 2007, Galloway et al., 2019] ainsi que les phases d’initiation et de résolution de l’inflammation [Stuart and Ezekowitz, 2005]. Pendant la phagocytose, une cible à phagocyter est internalisée et transportée dans la cellule dans un compartiment transitoire appelé phagosome [Nüsse, 2011]. Plus la cible phagocytée est large, plus le phagosome sera large et se dirigera préférentiellement vers le noyau [Keller et al., 2017]. Pendant son transport, la cible ingérée est dégradée : le phagosome s’acidifie [Ip et al., 2010], des protéases sont activées et des espèces réactives de l’oxygène sont secrétées via l’enzyme NADPH Oxydase 2 (NOX2) [Dupre-Crochet et al., 2013]. Cette destruction permet d’exposer des sites cryptiques de la cible phagocytée qui étaient inaccessibles avant la destruction de la cible. Les peptides de cette cible seront ensuite exposés via le CMH de classe II [Underhill and Goodridge, 2012] .

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Table des matières

Introduction générale
1 Rhéomètre à cellule unique : mesurer les propriétés viscoélastiques de cellules non adhérentes
1 Introduction
2 Rhéomètre à cellule unique
3 Quantifier les propriétés viscoélastiques de cellules non adhérentes
4 Différentes configurations du rhéomètre
2 Mécanique de la phagocytose
1 Introduction
2 Résultats
3 Discussion
4 Matériel et Méthodes
3 Single-cell immuno-mechanics : large cell-type-specific viscoelastic changes during white blood cell activation
1 Introduction
2 Discussion
3 Materials and Methods
4 Supplementary Material
Discussion générale
Liste des symboles
Bibliographie

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