Marqueurs biologiques de l’infection

Marqueurs biologiques de l’infection

INFECTIONS ET URGENCES :

Les états infectieux constituent une situation pathologique très fréquente, dont le pronostic sévère, dépend de la rapidité de la prise en charge. Aussi, ils ont fait l’objet depuis plus de 15 ans d’une classification internationale dans laquelle la température corporelle apparaît être un élément central des définitions proposées [3]. Cependant, le diagnostic d’infection bactérienne n’est pas toujours facile à établir de point de vue tableaux cliniques frustres particulièrement chez les patients âgés ou immunodéprimés ou bien aspécifiques, et le pronostic est souvent difficile à évaluer. Parallèlement, il est primordial de déterminer rapidement la sévérité des infections pour décider l’orientation optimale du patient (hospitalisation en service de médecine ou de réanimation, retour à domicile,…) et traiter précocement les sepsis sévères (cf. annexe I). Ainsi, le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) (cf. annexe I), tel qu’il a été défini par la conférence de consensus de l’American college of chest physicians et la society of critical care Medecine, comprend les éléments suivants : la température corporelle, la fréquence cardiaque, la fréquence respiratoire ou la PaCO2 et les leucocytes. Il apparaît en réponse à une inflammation et constitue un regroupement syndromique faisant suspecter une infection.

La mesure de la température corporelle fait parti de toute démarche clinique même si sa définition reste quelque peu imprécise [4]. La température corporelle est dépendante du site de mesure, de même que de nombreux facteurs physiologiques sont capables de l’influencer. De ce fait, La fièvre est un marqueur sensible mais non spécifique, ne permettant pas d’affirmer une étiologie infectieuse ; d’autant plus les manifestations du SIRS n’étant pas spécifiques des infections et les prélèvements bactériologiques négatifs n’excluant pas une infection. Le recours à des paramètres biologiques (Procalcitonine, CRP, …) est apparu utile et très prometteur.

C-Réactive protéine (CRP) :  La CRP est une protéine de la phase aigue de l’inflammation qui a été découverte en 1930 par William S.Tillet et Thomas Francis [1-2]. En étudiant la réponse immunitaire des patients ayant une pneumonie à pneumocoque, ils ont découvert que le sérum de ces patients précipitait avec un extrait soluble du pneumocoque pneumoniae ; cet extrait soluble a été appelé fraction C, identifié plus tard comme un polysaccharide de la paroi cellulaire [5]. Après la résolution de la pneumonie, aucune réaction de précipitation n’ait survenu lorsque le sérum des patients rétablis ait été mélangé avec le fragment C, cependant, la réaction de précipitation a été fortement positive chez des patients avec un pronostic vital fâcheux. Plus tard, ils ont eu les mêmes résultats avec des patients ayant une ostéomyélite à staphylocoque, purpura rhumatoïde, endocardite bactérienne subaiguë et abcès pulmonaire. Toutefois, le sérum des patients ayant une infection virale, paludisme et tuberculose n’a pas précipité avec ce fragment C donnant des résultats négatifs. En 1933, Rachel Welsh a découvert une forte réaction de précipitation avec des micro-organismes Gram négatif chez un patient âgé de 6 mois. De cette expérience, deux arguments pointent en direction d’une réaction physico-chimique non spécifique à une infection bactérienne au lieu d’une réaction antigène anticorps : premièrement, la négativité du test après résolution de l’épisode infectieux et deuxièmement un résultat positif à 6 mois de vie [6].

En 1941, O.T. Avery et Théodore J. Abernethy ont constaté que la substance responsable de la réaction de précipitation avec le fragment C était une protéine, en outre, ils ont découvert que le calcium est indispensable à la réaction de précipitation [5-6]. La CRP a été la première protéine découverte parmi les protéines de la phase aigue de l’inflammation. Sa concentration peut évoluer de 0.5 à 1000 fois la normale ; la réponse à la phase aigue ainsi que les changements de concentration des protéines de la phase aigue, représentent un mécanisme de défense inné mais non spécifique de l’hôte. Cependant, il y a des situations autres que l’infection bactérienne, pouvant conduire à une réponse en phase aigue à savoir l’inflammation, la nécrose, la tumeur maligne, les brûlures, la chirurgie, le traumatisme, l’accouchement, le stress ainsi que l’affection psychiatrique [7-8].

BIOCHIMIE ET PHYSIOLOGIE :

La C.R.P synthétisée par les hépatocytes est une pentamérique protéine composée de 5 sous unités de 206 acides aminés avec un poids moléculaire de 118 kilo daltons, elle appartient à la famille des pentroxines [9-10]. En réponse à une infection ou une inflammation, la C.R.P est produite sous l’influence des cytokines en particulier l’IL-6 ; IL-1 et Tumor necrosis factor [1-11- 12]. Le taux de la CRP en l’absence de toute infection est < 10 mg/l, cependant, en cas d’infection ou inflammation, ce taux augmente dans les premières 6 à 8 heures et peut atteindre des taux de 50 fois la normale [1-11-13-14]. Une fois libérée dans la circulation sanguine, la protéine est répartie de façon égale dans le système vasculaire sans une importante séquestration au niveau des sites de l’inflammation [15]. Ceci pourrait être expliqué par l’hypothèse de la désintoxication : contraindre et ainsi neutraliser les substances nocives qui s’échappent du site de l’inflammation à la circulation. L’accroissement spectaculaire du niveau de la CRP peut dépasser 300 mg par litre en 48h après un grave stimulus.

Des niveaux élevés peuvent persister pendant la présence de ce dernier. Il y a une forte corrélation positive entre la durée de la stimulation et le nombre des hépatocytes qui synthétisent la CRP. Ce dernier phénomène est dû à l’activation des hépatocytes en direction de l’afflux sanguin : les cytokines arrivent en premier aux hépatocytes dans le voisinage du système porte et la poursuite de l’activation des hépatocytes prend place en direction de la veine centrale ; il en résulte ainsi une hausse record et également une très longue augmentation dans la CRP au niveau du sérum chaque fois que le degré de l’impulsion est plus fort et plus long. Ensuite, la plupart de la CRP est prise en charge et est dégradée par le même site de production : l’hépatocyte [16]. Une petite partie est prise en charge et traitée par les neutrophiles et les macrophages [5].

Les fonctions biologiques de la CRP sont diverses et peuvent être tirées de ses propriétés à se lier au phosphocholine, présent chez les bactéries, les parasites et les champignons pathogènes et formant un complexe CRP-calciumphosphocholine. Ce complexe est reconnu par le corps et mène à la formation de C3 convertase et donc à l’activation de la voie classique de complément humain [11-16- 17-18]. L’activation de la dite voie mène à l’opsonisation et la phagocytose de micro-organismes contenant la phosphocholine par le biais d’un complexe d’attaque membranaire. Une autre importante propriété biologique est la capacité du ligand complexe CRP à se lier au récepteur Fc pour IgG, cette liaison suscite une réponse des cellules phagocytaires et ainsi renforce la phagocytose de micro-organismes ou cellule hôte endommagée ou morte [19]. Après la résolution de l’épisode inflammatoire ou infectieux, le taux de la CRP décline rapidement avec une demi-vie estimée à 4-9h [1-13-20-21]. C’est de ce rapide déclin que découle tout intérêt de la CRP comme marqueur de l’activité pathogène, spécialement en comparaison avec d’autres marqueurs comme la vitesse de sédimentation. La CRP n’est pas également influencée par d’autres situations comme l’anémie, la polycythémie, l’hyperprotidémie et l’âge [1-21-22].

PLACE DE LA LEUCOCYTOSE AUX URGENCES :

L’hémogramme est un examen biologique peu coûteux et très prescrit en pratique clinique. Dans le domaine particulier de l’urgence, une indication courante à sa prescription est la recherche de signes indirects d’infection. Celle-ci peut, en effet, être un critère déterminant dans la prise en charge du patient. On admet que l’infection bactérienne entraîne une hyperleucocytose, avec une polynucléose neutrophile consécutive à la libération de médiateurs de l’inflammation [25,26]. Cependant, dans le contexte de l’urgence, d’autres anomalies de la répartition des leucocytes peuvent être détectées à l’hémogramme. Ainsi le stress induit par une maladie aiguë est responsable d’une polynucléose neutrophile et d’une lymphopénie [23-24]. Par ailleurs, une éosinopénie est retrouvée dans les inflammations aiguës et le stress [27, 28]. Peu d’études se sont penchées sur l’ampleur des modifications de l’hémogramme lors des pathologies infectieuses encore plus aux urgences. En 2002, Kaminsky et al. [30], sur une série de 187 patients présentant une affection biliaire ou urinaire admis dans un service d’urgence, montraient que l’hyperleucocytose a une sensibilité de 66% mais une spécificité de 56% qui va avec celles de notre étude ayant une sensibilité élevée de 86,42% et une spécificité de 47,36%. Cependant, Kaminsky et al concluaient clairement que si l’hémogramme est un examen peu coûteux, sa lecture, pour détecter une infection, requiert beaucoup de prudence et que la prise en compte de plusieurs paramètres comme la polynucléose neutrophile, la lymphopénie et l’éosinopénie est préférable à la classique hyperleucocytose. L’analyse détaillée de l’hémogramme permet d’éliminer une infection avec une erreur très acceptable (moins de 3 %), lorsque aucune de ces anomalies n’est détectée. Ils concluaient aussi que l’éosinopénie permettait de détecter la présence d’une maladie infectieuse si le taux d’éosinophiles était inférieur à 100/mm3 et ce avec une sensibilité de 91 %. Cependant, la spécificité était faible [30].

Dans cette étude de Kaminsky, la valeur de la CRP était également corrélée à une origine infectieuse. Les patients avec une leucocytose supérieure à 10 000/mm3 comprenant une éosinopénie inférieure à 40/mm3 avaient toujours une infection bactérienne et cette association était plus spécifique que la valeur de la CRP ; ainsi que la normalisation de la formule leucocytaire est plus rapide que la normalisation de la CRP. Alors que dans notre étude, la probabilité d’avoir l’infection bactérienne en présence d’hyperleucocytose est de 70% s’élevant à 90% en se corrélant à la clinique et la CRP avec une probabilité de 100% pour les localisations péritonéales, biliaires et méningées et 90% pour les localisations pulmonaires. Il est important de noter que la leucocytose fut déterminée à une seule reprise (au moment de l’admission). Cependant ; Fourestié et al trouvent que La leucocytose à l’admission dans les services d’urgences n’est pas un indicateur d’infection bactérienne aigue. Le seul paramètre ayant une liaison à l’infection est la leucocytose réalisée entre la 12éme et la 24éme heure [31]. L’hémogramme accompagnant les infections bactériennes est caractérisé par une neutrophilie, une lymphopénie et une éosinopénie. Ces modifications sont surtout présentes à l’admission et se normalisent rapidement en quelques jours. Des études comparant l’évolution chronologique de l’hémogramme au cours de différents états inflammatoires sont nécessaires. L’éosinopénie pourrait, en effet, être le reflet de l’aspect aigu de ces pathologies plus que de l’origine de l’inflammation.

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Table des matières

INTRODUCTION
ETAT DES CONNAISSANCES
I. Infection et urgences
II. Marqueurs biologiques de l’infection
1. CRP
1.1. Historique
1.2. Biochimie et physiologie
1.3. Méthodes de mesure
1.4. CRP et autres marqueurs
2. Globules blancs
2.1. Rappel
2.2. Physiologie
2.2.1. Fonctions principales des polynucléaires neutrophiles
2.2.2. Fonctions principales des polynucléaires éosinophiles
2.2.3. Fonctions principales des polynucléaires basophiles
2.2.4. Fonctions des monocytes et des macrophages
2.2.5. Fonctions des lymphocytes
2.3. Mécanismes physiopathologiques
PATIENTS ET METHODES
RESULTATS
I. Epidémiologie
1. Age
2. Sexe
3. Incidence d’infection
II. Données cliniques
III. Sites d’infection
IV. Résultats et paramètres de l’étude
1. Sensibilité
2. Spécificité
3. Valeur prédictive positive
4. Valeur prédictive négative
5. Indice de YOUDEN
6. Rapports de vraisemblance
7. Gain diagnostic positif
8. Tracé de la courbe ROC de la CRP
V. Probabilité d’infection en fonction du taux de la CRP
VI. Apport de la CRP en fonction du type de l’infection
VII. Probabilité d’infection en fonction du taux des leucocytes et le
type d’infection
VIII. Corrélation de la CRP avec les données cliniques et biologiques
DISCUSSION
I. Particularité de l’infection aux urgences
II. Place de la leucocytose aux urgences
III. Application clinique de la CRP
IV. Place de la CRP aux urgences
1. Intérêt de la CRP en fonction de son taux
2. Etude de la CRP par site d’infection
2.1. Appendicite
2.2. Cholécystite
2.3. Infection pulmonaire
2.4. Infection urinaire
2.5. Méningite
V. Apport de la CRP et de l’hyperleucocytose avec les données
cliniques
VI. Intérêt et limites
CONCLUSION
RESUMES
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES

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