Maladie de Huntington

Historique

De Saint Vitus à Paracelse

Danse de Saint Guy ou encore Chorée, la maladie de Huntington (MH) est une des maladies rares les plus répandues en France. Les premiers faits relatés la concernant remontent à Saint Vitus, ou Saint Guy, qui selon la légende, aurait supplié Dieu d’épargner de toute affection choréique ou convulsante, les individus qui célèbreraient l’anniversaire de sa mort. Devenu Saint Patron de Bohème grâce à Charles IV, Saint Vitus fut donc classé parmi les 14 saints à implorer lorsque l’on était malade. Son culte fut associé à un rituel de purification par le feu qui n’est pas sans rappeler Salem, sa chasse aux sorcières et ses bûchers subis par les personnes possédées.

La véritable histoire médicale de la MH commence au début du deuxième millénaire, lorsqu’en Rhénanie Germanique apparaît un mal étrange caractérisé par un besoin impérieux et irrépressible de danser (Figure 1). De nombreux épisodes épidémiques s’en suivirent, notamment celui qui se produisit à Aix la Chapelle en 1374 où d’immenses processions de « danseurs » allaient d’une ville à l’autre. Depuis, il a été admis que ces manifestations n’étaient pas fondées sur une base biologique mais seraient dues à un phénomène d’hystérie générale. Issu du latin « chorus » et du grec « choros » Paraclès (1493-1541) fut le premier à utiliser le terme de « chorée » pour désigner ces mouvements involontaires et imprévisibles semblables à des danses, qui parcouraient un individu, tout en suggérant une origine du système nerveux centrale (SNC).

De George Huntington à Nancy Wexler

La première description médicale a été réalisée en 1872 par un jeune médecin américain, George Huntington (Figure 2). Fraîchement diplômé, le Dr Huntington décrit, dans son manuscrit On Chorea (Huntington, 1967) les différentes manifestations choréiques qui lui ont été données d’observer ; et notamment une chorée qu’il qualifie de « chorée héréditaire » et qu’il expose en trois points :

1) La maladie est génétique et héréditaire : Lorsqu’une personne est atteinte, elle transmettra la maladie à sa descendance. De plus, le Dr Huntington souligne le caractère dominant de la maladie puisque celle-ci ne peut sauter une génération.
2) Le malade présente des désordres d’ordre psychiatrique et cognitif. Le Dr Huntington fait état dans son rapport de patients présentant des signes de désinhibition, de démence et de tendance suicidaire qui s’aggravent au cours du temps.
3) La maladie se déclare à l’âge adulte par une atteinte motrice : Le Dr Huntington rapporte que la maladie se déclare toujours entre 30 et 40 ans et que tous les patients présentent des mouvements involontaires qui touchent graduellement tous les muscles du corps jusqu’à la mort du patient.

George Huntington a mis ainsi en relief au cours du 19ème siècle les trois composantes essentielles de la MH : génétique, motrice et cognitive. Il faudra ensuite attendre plus d’un siècle pour déterminer l’origine génétique de la MH. C’est dans les années 1950 que le Dr Amerigo Regrette diagnostiqua près du lac Maracaibo au Venezuela une large communauté de personnes atteintes de la MH. En analysant les marqueurs génétiques de ces familles, Nancy Wexler et le groupe de James Gusella déterminèrent, en 1983, que le gène impliqué dans la MH se situait sur l’extrémité du bras court du chromosome 4 (Gusella et al., 1983). Il faudra 10 années supplémentaires pour qu’en 1993 The Huntington Disease Collaborative Research Group (HDCRG) identifie le fragment 4p16.3 comme le site de la mutation. Ce nouveau gène, IT15 (Interesting Transcript 15), présentait un polymorphisme au niveau des répétitions CAG ainsi qu’une région codante plus ou moins grande et instable, et était présent sur au moins un des chromosomes des 75 familles examinées. Le locus du gène responsable de la MH long de 180kb, constitué de 67 exons et codant pour une protéine encore inconnue, d’environ 350 Kba, la huntingtine (HTT) venait d’être percé à nu (HDCRG, 1993).

Caractéristiques générales de la maladie de Huntington

A l’heure actuelle, la MH est un modèle pour l’étude des maladies neurodégénératives. C’est une maladie monogénique à pénétrance complète héréditaire. Progressive, elle est caractérisée génétiquement par un nombre élevé et anormal de répétitions CAG dans l’exon 1 du gène qui code pour la huntingtine et conduit à la production de huntingtine mutée avec un domaine polyglutamine (polyQ) de longueur anormalement élevée qui perturbe la maturation, la fonction et la dégradation de la protéine. La neurodégénérescence, qui est restreinte à quelques catégories de neurones du système nerveux central dans la MH, se traduit par une importante atrophie du striatum. Cette neurodégénérescence entraîne des symptômes moteurs, psychiatriques et cognitifs très invalidants qui apparaissent à l’âge adulte et aboutissent invariablement à la mort après une évolution d’une durée moyenne de quinze à vingt ans. Au cours des prochains paragraphes, nous tâcherons de développer les principales composantes décrites par George Huntington qui caractérisent la MH.

Manifestation et diagnostic

La prévalence de la maladie apparaît assez hétérogène à travers le monde. Elle est de 5,70 pour 100 000 individus en Amérique du Nord, en Europe et en Australie contre 0,40 pour 100 000 en Asie. La différence géographique dans la prévalence peut être largement expliquée par l’accès au soin ou les haplotypes des gènes (Pringsheim et al., 2012). La MH peut se déclarer à n’importe quel âge mais la plupart des patients déclarent la maladie entre 35 et 55 ans. L’âge d’apparition est inversement proportionnel à la longueur de l’expansion CAG, avec des formes juvéniles pour les plus grandes longueurs. Il existe par ailleurs des phénomènes d’anticipation, avec une augmentation de la longueur des répétitions CAG au cours des générations. La condition du malade progresse et empire pendant environ 10 à 25 ans jusqu’au décès, inévitable. Le diagnostic d’un individu ayant un parent atteint de la MH est établi rapidement au travers des symptômes et des signes cliniques, même si un tableau symptomatique non spécifique peut être trompeur. Seuls les critères cliniques sont nécessaires pour établir le diagnostic ; ils comprennent les changements de comportements (cognitifs, psychiatriques et moteurs) recoupés avec l’histoire familiale. Cependant si les parents ne sont pas reconnus comme étant porteur de la mutation ou sont décédés avant l’apparition des symptômes à un plus jeune âge d’une toute autre cause, le tableau clinique peut être difficile à reconnaitre. Il est alors nécessaire de réaliser un test génétique montrant une répétition des polyQ supérieur à 36 sur le chromosome 4 pour valider le diagnostic. Ce test peut être effectué à différents stades de la vie de l’individu avec des critères d’exclusion (individu âgé de moins de 18 ans, atteinte psychiatrique ou pression extérieure subi par l’individu) au vu de l’issue fatale de la maladie (Maat-Kievit et al., 1999).

Symptômes moteurs

Les symptômes physiques sont généralement les premiers à être remarqués puisque les symptômes psychiques et cognitifs ne sont généralement pas assez graves pour être reconnus lors des phases précoces. Le symptôme le plus caractéristique et le plus invalidant de la maladie est la chorée. La World Federation of Neurology la définit comme la «succession de mouvements spontanés excessifs, abrupts, imprévisibles et irréguliers». Ce sont des mouvements anormaux et involontaires qui s’apparentent à une simple exagération des gestes en début de maladie avant d’évoluer vers des mouvements continus violents et handicapants. Elle est aggravée, comme la majorité des symptômes neurologiques, par la fatigue, le stress, l’émotion et la fièvre. A ces mouvements imprévisibles et explosifs s’associent d’autres troubles moteurs tels qu’une perte du contrôle des muscles faciaux, des parties distales des membres, puis du thorax (Folstein et al., 1986). Par la suite, la progression de la maladie entraîne une rigidité et des anomalies posturales, signes d’une altération progressive du striatum. Après une phase croissante puis un plateau, l’atteinte choréique décline face à la lenteur inégale des mouvements (bradykinésie), aux contractions musculaires involontaires (dystonie) et à la rigidité. Progressivement, les fonctions psychomotrices sont affaiblies, de sorte que toute action qui exige un contrôle musculaire est affectée. Les conséquences deviennent alors très reconnaissables : instabilité posturale, expressions faciales anormales, difficultés de mastication, de déglutition (dysphagie) et de diction (dysarthrie). Ces difficultés, combinées à un désordre métabolique, causent une forte perte de poids qui évoluera vers la cachexie.

Symptômes cognitifs

Chez les patients encore asymptomatiques, le déclin cognitif précède d’au moins 15 ans l’apparition des premiers symptômes moteurs (Lemiere et al., 2002; Paulsen, 2011). La détérioration cognitive est d’abord discrète puis s’enrichit de nombreux symptômes dont l’évolution est patient-dépendant (Ho et al., 2003). La MH ne perturbe pas les fonctions intellectuelles mais perturbent les fonctions cognitives qui se retrouvent diminuées progressivement. Durant les phases précoces de la maladie, des dysfonctions cognitives au niveau de l’attention, la concentration, la visualisation spatiale, le contrôle des émotions et de la mémoire, deviennent de plus en plus apparents (Montoya et al., 2006) .

Un déclin des fonctions exécutives est observé : altération de la conscience de soi, de la hiérarchisation et de l’organisation des idées et des actes. Les fonctions exécutives ont un impact dans la vie quotidienne des patients qui éprouvent alors des difficultés à planifier leurs activités, à s’adapter à des changements imprévus et à interagir avec les autres individus. Les malades éprouvent des difficultés à vivre une gamme d’émotions subtiles, à avoir un autre point de vue, à percevoir leurs erreurs et être conscients de leur handicap ce qui impacte fortement sur leurs capacités à créer des relations sociales et personnelles. L’évolution de la maladie instaure par la suite des troubles mnésiques affectant les mémoires à court terme, à long terme, autobiographique, procédurale et de travail (Montoya et al., 2006). Les troubles cognitifs ont tendance à s’aggraver au fil du temps, conduisant finalement à la démence.

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Table des matières

PARTIE I : Introduction Générale
Chapitre 1 – Maladie de Huntington
1. Historique
2. Caractéristiques générales de la maladie de Huntington
3. Neuropathologie
Chapitre 2 – Pathogénèse de la MH : Stress Cellulaire et Huntingtine
1. Fonctions de la huntingtine normale
2. Huntingtine et répétitions CAG
3. Huntingtine normale versus huntingtine mutée
Chapitre 3 – FOXO3 et Homéostase Cellulaire
1. Forkhead : Facteur de transcription hautement conservé
2. Facteurs de transcription FOXO3
3. Régulation des FOXO par la voie Ryk
Chapitre 4 – Cellules Souches Humaines et Modèle Neurodéveloppemental
1. Cellules souches
2. Cellules souches pluripotentes induites ou iPSC
3. iPSC : modèle neurodéveloppemental
PARTIE II : Etude de la voie Wnt/Ryk dans les phases précoces de la MH
Introduction
Article 1 : The Wnt Receptor Ryk Reduces Neuronal and Cell Survival Capacity by Repressing FOXO
Activity During the Early Phases of Mutant Huntingtin Pathogenicity. Cendrine Tourette, Francesca
Farina, Rafael P. Vazquez-Manrique, Anne-Marie Orfila, Jessica Voisin et al., Plos Biol, 2014 124
Discussion
PARTIE III : Etudes des cibles transcriptionnelles de FOXO3
Introduction
Article 2 : Reprogramming of FOXO3 targets in Huntington’s disease neural stem cells alters the
regulation of genes involved in cell cycle and neuronal differentiation. Jessica Voisin et al.,
Discussion
Discussion générale
Conclusion

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