Soutenance mémoire
L’occurrence et le recouvrement des ancêtres
L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie autosomique co-dominante qui est fréquemment causée par la présence d’une mutation dans le gène du récepteur des LDL (LDLR) (Goldstein et Brown, 1979). Cette altération génétique est caractérisée par une augmentation des taux plasmatiques de cholestéroI-LDL et d’apoiipoprotéine (apo) B, et par l’accumulation de cholestérol au niveau de la peau (xanthélasma), au niveau des tendons (xanthomes) et des artères (athérosclérose) (Goldstein et al., 2000). Le développement précoce et accéléré de l’athérosclérose est une conséquence clinique majeure de THF. Il s’agit d’un processus complexe et multifactoriel menant au développement de maladies cardiovasculaires, qui incluent l’angine de poitrine, l’infarctus du myocarde et l’accident cérébro-vasculaire. Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité au Canada et dans la majorité des pays industrialisés (Thom, 1989 et Statistique Canada, 1999).
L’HF a une très haute prévalence dans certaines populations où un effet fondateur est observé. Au Saguenay-Lac-St-Jean (SLSJ), environ une personne sur 80 est hétérozygote pour THF, ce qui est une prévalence six fois plus élevée que celle observée mondialement. La mutation W66G est une des deux mutations dans le gène du LDLR qui expliquent plus de 90 % des cas d’HF dans la population du SLSJ (Vohl et al., 1997).
L’objectif principal de cette étude est de mener une analyse comparative des caractéristiques démogénétiques d’un groupe de 64 sujets affectés par la mutation LDLR-W66G avec un groupe de 64 sujets témoins. Par cette comparaison, nous essayons de retracer l’origine de cette mutation et la cause de sa haute prévalence au SLSJ.
Ce mémoire est divisé en quatre chapitres. Le premier chapitre présente une revue de l’état des connaissances concernant le métabolisme des lipoprotéines, le récepteur des lipoprotéines LDL (LDLR) et les mutations affectant le gène du LDLR;il contient aussi la définition et des informations sur les aspects historiques de la maladie, ses manifestations cliniques ainsi que sa prévalence. L’avant-dernière partie porte sur les maladies héréditaires au SLSJ, l’origine des gènes défectueux et l’approche généalogique dans l’étude des maladies héréditaires dans la région. La dernière partie de ce chapitre présente l’objectif de la recherche.
ÉTAT DES CONNAISSANCES ET PROBLÉMATIQUE
Caractéristiques et métabolisme des lipoprotéines
Les lipoprotéines sont des complexes macromoléculaires composés de lipides et d’une partie protéique particulière appelée apolipoprotéine. Les lipoprotéines permettent l’acheminement du cholestérol et des triglycérides, sous forme soluble, dans le plasma (Ginsberg et Goldberg, 1998). Le métabolisme des lipoprotéines est une variable majeure du risque cardiovasculaire. Le métabolisme des lipoprotéines comprend trois voies principales :
1- la voie exogène correspondant au métabolisme des chylomicrons
2- la voie endogène correspondant au métabolisme des lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et des LDL
3- la voie inverse correspondant au métabolisme des lipoprotéines de haute densité (HDL)
Métabolisme des chylomicrons et voie exogène
Les chylomicrons sont les lipoprotéines les moins denses, les plus grosses en taille, les plus riches en triglycérides et les plus pauvres en apolipoprotéines. Ils sont formés dans les entérocytes, cellules de l’intestin grêle (duodénum et jéjunum), après consommation des lipides d’origine alimentaire puis excrétés dans les vaisseaux lymphatiques mésentériques. Lors de leur sécrétion, ils sont constitués de triglycérides, de cholestérol, de phospholipides et d’apolipoprotéines (apoB-48, apoA-I et apoA-IV) et sont appelés chylomicrons « naissants ». Ils atteignent leur maturation à leur arrivée dans le plasma en recevant les apoprotéines E (apoE) et C (apoCI, Cil, CIII), provenant des HDL circulantes dans le sang, puis ils sont amenés vers les tissus utilisateurs (muscles et tissus adipeux). À ce niveau, les chylomicrons libèrent leurs triglycérides qui vont être hydrolysées en acides gras et en 2-monoacyIglycérol grâce à la lipoprotéine lipase activée par I’apoCII (Redgrave, 1999; Green et Glickman, 1981).
Métabolisme des VLDL et des LDL et voie endogène
Les VLDL sont les lipoprotéines de très faible densité. Elles sont synthétisées dans le foie, après un repas riche en graisse. Elles se forment par l’accumulation de triglycérides, des différentes formes de cholestérol, de I’apoB-lOO et de l’apoA-1. Leur rôle est de transporter les triglycérides du foie vers les tissus utilisateurs. Pour cela, elles passent dans le sang et reçoivent l’apoE et l’apoCÏI libérées par les HDL circulantes dans le sang. Une partie des triglycérides des VLDL est hydrolysée par la lipoprotéine lipase activée par l’apoCII. Les VLDL deviennent alors plus petites et plus denses (Havel et al., 1980; Fielding et Havel, 1977) .
Par la suite, dans le plasma, elles subissent une série de transformations et d’échanges avec les HDL: le retour des apoC et apoE au HDL, le transfert des esters de cholestérol des HDL vers les VLDL par le moyen d’une protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP), et la libération des triglycérides et des phospholipides aux HDL circulantes (Havel, 1984) .
Le reste de ces VLDL modifiées devient des lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL), dont une grande partie est réabsorbée par le foie par le biais des récepteurs des LDL (LDLR) puis éliminée (Jones et al., 1984). Les particules restantes perdent leur apoE et subissent l’hydrolyse de leurs triglycérides sous l’action de la lipase hépatique et se transforment en LDL riches en esters de cholestérol (Havel, 1984).
Les LDL sont composées de cholestérol libre, de phospholipides, de triglycérides, d’esters de cholestérol et d’apoB-lOO. Elles transportent le cholestérol aux tissus où la production cellulaire est insuffisante. Les particules de LDL s’intègrent dans les cellules utilisatrices grâce à l’apoB-100 reconnue par un récepteur spécifique, le LDLR membranaire. Elles se fixent sur le LDLR formant une vésicule ouverte qui s’invagine après saturation, se ferme et s’intègre par endocytose. Dans ces cellules,ces endosomes fusionnent avec les lysosomes et les LDL libèrent le cholestérol sous l’action des enzymes lysosomales . Par la suite, plusieurs réactions peuvent avoir lieu: une réduction de la synthèse et du nombre de LDLR disponibles, le stockage du cholestérol sous forme estérifiée dans la cellule et l’arrêt de la biosynthèse du cholestérol par blocage de l’enzyme responsable, HMG CoARéductase. Ce cholestérol est nécessaire à l’édification des membranes cellulaires, à la synthèse des lipoprotéines et des composés biliaires au niveau du foie, et à la biosynthèse des hormones stéroïdes (Brown et Goldstein, 1986).
Les particules de LDL n’ont pas toutes la même taille, la même densité et les mêmes propriétés. Les particules LDL de densité moyenne sont les plus reconnues par les LDLR alors que les LDL petites et denses sont moins attirées par les LDLR et se dégradent lentement; elles sont les LDL les plus athérogènes (Nigon et al., 1991).
Voie de retour ou transport inverse du cholestérol
Cette voie est assurée par les HDL qui sont les particules les plus denses, les plus petites, les plus pauvres en lipides et les plus riches en apolipoprotéines. Elles sont un réservoir en apo C et E nécessaires au métabolisme des chylomicrons et des VLDL. D’après leur densité, elles sont réparties en 3 classes: les HDL naissantes, les HDL2 et les HDL3.
Les HDL naissantes sont formées par le foie et les intestins puis excrétées dans la circulation sanguine. Leur rôle est de retirer l’excès de cholestérol libre du sang et des cellules périphériques et de le transporter au foie, ce qui entraîne un abaissement du taux de cholestérol plasmatique et empêche son accumulation sur la paroi des artères, d’où l’effet anti-athérogène des HDL. Dans le plasma, dès que le cholestérol libre est retenu par les HDL, il est immédiatement estérifié par une enzyme plasmatique, la phosphatidylcholine cholestérol acyltransférase (PCA). Dans les cellules hépatiques, les HDL sont internalisées par endocytose via les récepteurs membranaires, les esters du cholestérol sont décomposés, et le cholestérol obtenu va être utilisé dans la synthèse d’autres lipoprotéines (HDL et VLDL) et des composés biliaires (Tall, 1990).
Récepteur des lipoprotéines LDL
Le LDLR est retrouvé à la surface membranaire de toutes les cellules de l’organisme. Il peut reconnaître les LDL par le biais de l’apoprotéine B-100 et les introduire dans la cellule dans laquelle elles sont hydrolysées par les enzymes lysosomiales libérant le cholestérol nécessaire pour le métabolisme cellulaire.
Le LDLR est une glycoprotéine de 839 acides aminés pesant 160 000 daltons. Le gène du LDLR est situé sur la partie distale du bras court du chromosome 19 (pl3.1-13.3) (Lindgren et al., 1985). Il comprend 18 exons et 17 introns totalisant 45 000 paires de base (Goldstein et al., 1995).
Plus de 1000 mutations ont été identifiées dans le gène du LDLR (Varret et al., 2008; Holla et al., 2009). Ces mutations peuvent être classées selon l’effet qu’elles ont sur la fonction du LDLR (Hobbs et al., 1992). Il existe ainsi 5 grandes catégories ou classes de mutation du récepteur des LDL qui ont été découvertes et étudiées (Heath et al., 2001; Hobbs et aL, 1992) .
Hypercholestérolémie familiale
Aspects historiques et définition
L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie autosomique co-dominante qui est fréquemment causée par la présence d’une mutation dans le gène du LDLR (Goldstein et Brown, 1979).
L’HF a une histoire riche dans le domaine de Tépidémiologie génétique. Depuis le 19e siècle, les dermatologues Rayer et Fagge ont décrit les xanthomes nommés aussi les nodules jaunes de Rayer (Kaposi, 1874); puis Lehzen et Knauss ont découvert la relation entre la présence de xanthomes tendineux et le développement de l’athérosclérose (Steinberg, 2005). De 1925 à 1938, le pathologiste Norvégien Francis Harbitz a publié plusieurs articles sur la mort subite et la présence des xanthomes.
Manifestations cliniques
La conséquence primordiale de cette perturbation métabolique est l’augmentation des taux plasmatiques de cholestérol LDL de laquelle dérivent toutes les autres manifestations cliniques, telles que l’accumulation de cholestérol au niveau de la peau (xanthélasma), au niveau des tendons extenseurs (xanthomes tendineux) et au niveau des artères coronaires et périphériques (athérosclérose). L’athérosclérose peut mener à des conséquences graves, telles que l’angine de poitrine, l’infarctus du myocarde et l’accident cérébro-vasculaire.
Chez les individus hétérozygotes non-traités, il a été estimé qu’environ 40% des hommes et 18% des femmes souffriraient d’une complication athérosclérotique avant l’âge de 40 ans. Ces proportions grimpent à 68% pour les hommes et 45% pour les femmes avant 50 ans, et à 96% pour les hommes et 74% pour les femmes avant 60 ans (Gagné et al., 1979). Le profil des manifestations cliniques est beaucoup plus grave chez les individus homozygotes et les hétérozygotes composés (porteurs de deux allèles mutés différents). Ces patients présenteraient des concentrations plasmatiques de choJestérol-LDL de 6 à 8 fois supérieures à la normale (10,3 – 25,9 mmol/l), qui peuvent être accompagnées d’une complication vasculaire de l’athérosclérose avant l’âge de 20 ans (Gagné et ah, 1994; Moorjani et al., 1989). Les hétérozygotes présentent un profil clinique intermédiaire entre les sujets homozygotes et celui des sujets normaux; chez ces patients, l’augmentation du cholestérol dans la fraction LDL est de 2 à 3 fois (supérieur à 5f2 mmol/l) le niveau normal.
Il existe, en plus, des variations du profil clinique entre les patients selon le type de mutations présentes dans le gène du LDLR. Par exemple, les patients porteurs de la deletion de >15Kb (mutation de classe 1) présentent une activité du LDLR inférieure à 2% de son activité normale. Ils ont un profil clinique plus grave que les patients porteurs de mutations qui présentent un niveau d’activité du LDLR plus élevé, telle que la mutation W66G qui permet la conservation de 25 % de l’activité normale du récepteur (Moorjani et al., 1993). De plus, cette variabilité interindividuelle est modulée par la présence de différents allèles à d’autres locus, impliqués dans le métabolisme des lipoprotéines, incluant les apoprotéines, la protéine IMARC-1, certaines enzymes et d’autres récepteurs. Aussi, certains facteurs environnementaux, tels que l’alimentation, l’activité physique et le tabagisme, pourraient influencer de manière significative le profil clinique de chaque individu (Raitakari et al., 2003).
Prévalence et effet fondateur
L’HF est une des maladies métaboliques monogéniques dont la prévalence mondiale est la plus élevée. Celle-ci a été estimée à 1:500 pour les hétérozygotes et à 1:1000000 pour les homozygotes (Goldstein et Brown, 1979). Dans certaines populations, la fréquence des hétérozygotes HF est supérieure à 1 / 500, Ceci peut être attribué à un effet qui se produit quand une nouvelle population est créée par la migration d’un nombre restreint d’individus ou « sujets fondateurs » à partir d’une population mère. Ces immigrants ne représentent qu’une partie du patrimoine génétique de la population mère, dont la richesse et la diversité génétique se trouvent ainsi réduites (Bouchard et Courville, 1993). La principale conséquence est que la nouvelle population formée est plus homogène que la population mère* Si, par hasard, certains des fondateurs sont HF, la dérive génétique peut alors conduire à une forte proportion de sujets affectés qui partagent des mutations spécifiques introduites par les fondateurs. Ces effets fondateurs auraient influencé le spectre de mutations HF chez les Canadiens français du Québec (Moorjani et al., 1989), les Afrikaners d’Afrique du Sud (Leitersdorf et al., 1989), les Druzes (Landsberger et al., 1992), les Juifs ashkénazes d’origine lituanienne (Meiner et al., 1991; Seftel et al., 1989), les Libanais (Slack, 1979; Lehrman et al., 1987), les Tunisiens (Slimane et al., 1993), les Islandais (Gudnason et al., 1997) et les Finlandais de Carélie du Nord (AaltoSetala et al., 1992; Vuorio et al., 1997).
Les maladies héréditaires au SLSJ
La population du SLSJ, comme d’autres populations, est caractérisée par des prévalences et incidences élevées de quelques maladies héréditaires. Certaines affections sont « spécifiques » à la région et pratiquement inconnues ou très rares au Québec et dans le monde, comme par exemple l’ataxie récessive spastique de Charlevoix-Saguenay et la neuropathie sensitivomotrice avec ou sans agénésie du corps calleux (Bouchard et De Braekeleer, 1992). D’autres maladies héréditaires sont « non spécifiques » au SLSJ et relativement plus répandues dans la région que dans d’autres régions du Québec ou dans le monde comme la tyrosinémie et l’acidose lactique congénitale par déficit en cytochrome-c-oxydase. Ces quatre maladies héréditaires sont récessives, connues par une morbidité sévère et par une espérance de vie largement inférieure à la population en général. Elles présentent un taux de porteur élevé, situé entre 1/21 et 1/23 (De Braekeleer et al., 1993a; De Braekeleer et al., 1993b; Morin et al., 1993; De Braekeleer et Larochelle, 1990). D’après Vézina et al. (2004), l’expressivité très élevée de ces maladies récessives au SLSJ est due au fait que les membres de la population portent les mêmes gènes défectueux et non pas parce qu’ils portent plus de gènes défectueux.
L’origine des gènes défectueux au SLSJ
La diffusion des gènes défectueux au SLSJ est la conséquence de plusieurs phénomènes historiques, démographiques et sociaux (Bouchard et De Braekeleer, 1992). Leur fréquence élevée est le fruit d’un effet fondateur accompagné d’une forte fécondité et de l’homogénéité d’une population en isolement géographique et linguistique (Scriver, 2001).
Vézina et al. (2004) ont démontré, dans une étude portant sur l’apparentement biologique au SLSJ, que le coefficient moyen de consanguinité au SLSJ, calculé sur une profondeur de cinq générations, figurait parmi les plus bas de la province. Donc le portrait des maladies héréditaires rares du SLSJ n’est pas dû à de la proche consanguinité (mariages entre « cousins ») mais plutôt à des effets fondateurs successifs.
En effet, trois vagues de migrations ont conduit à la formation de la population du SLSJ entre le 17e et le 20e siècle. La première vague migratoire a eu lieu au 17e siècle lorsqu’environ 5000 individus provenant majoritairement du nord-ouest de la France (population mère), se sont établis en Nouvelle-France (Charbonneau et al., 1987). Cette nouvelle population (population fille) a connu une croissance rapide, grâce à un taux de natalité très élevé.
L’approche généalogique dans l’étude des maladies héréditaires au SLSJ
L’approche généalogique dans l’étude des maladies héréditaires dans l’ensemble de la population du Québec et dans les régions du Nord-Est du Québec remonte aux années 1960. L’étude préliminaire de Barbeau et al. (1964) a porté sur des familles canadiennes françaises atteintes d’une maladie héréditaire dominante, la « Chorée de Huntington »; en 1969, Laberge découvre la tyrosinémie, maladie à transmission récessive, chez des familles saguenayennes; les études de Barbeau et al. en 1976 et de J.P Bouchard et al. en 1979 sur des familles porteurs du gène de Tataxie de Friedreich (maladie héréditaire récessive) montrent que les mariages consanguins dans un petit village isolé à Rimouski sont à la base de la diffusion de ce gène; l’étude d’Andermann et al. en 1976 s’est appuyée sur 42 patients affectés par le gène de la polyneuropathie sensorimotrice avec ou sans agénésie du corps calleux, une transmission récessive présente presque uniquement au Saguenay et dans Charlevoix; en 1978, J.P Bouchard et al. ont pu décrire l’ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay, une autre maladie héréditaire récessive.
CONCLUSION
L’objectif principal de notre étude était de mener une analyse comparative des caractéristiques démogénétiques d’un groupe de 64 sujets porteurs d’une mutation dans le gène du récepteur des lipoprotéines LDL (LDLR-W66G), recrutés au Saguenay-Lac-Saint-Jean et suivis au Centre d’études cliniques ÉCOGENE-21, avec un groupe de 64 sujets témoins, choisis à partir du fichier BALSAC. Par cette comparaison, nous avons essayé de déterminer l’origine de cette mutation et la cause de sa haute prévalence au SLS3. Deux tables d’ascendances des sujets porteurs (cas) et des témoins ont été construites suite à la reconstitution généalogique des 128 ascendances jusqu’à l’arrivée des premiers fondateurs (les fondateurs immigrants). Toutes les analyses ont été réalisées à l’aide des logiciels de la bibliothèque GENLIB 8.3 (Projet BALSAC, 2012). Les résultats de ces analyses ont montré qu’un effet fondateur et des liens de parenté éloignée ont joué un rôle important dans l’apparition et la haute prévalence de la mutation W66G au SLSJ.
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Table des matières
INTRODUCTION
CHAPITRE 1 : ÉTAT DES CONNAISSANCES ET PROBLÉMATIQUE
1.1 Caractéristiques et métabolisme des lipoprotéines ,
1.1.1 Métabolisme des chylomicrons et voie exogène
1.1.2 Métabolisme des VLDL et des LDL et voie endogène
1.1.3 Voie de retour ou transport inverse du cholestérol
1.2 Récepteur des lipoprotéines LDL
1.3 Hypercholestérolémie familiale
1.3.1 Aspects historiques et définition
1.3.2 Manifestations cliniques
1.3.3 Prévalence et effet fondateur
1.4 Les maladies héréditaires au SLS3
1.4.1 L’origine des gènes défectueux au SLSJ ,
1.4.2 L’approche généalogique dans l’étude des maladies
héréditaires au SLSJ
1.5 Objectif de recherche
CHAPITRE 2 : SOURCES DES DONNÉES ET MÉTHODOLOGIE
2.1 La région étudiée
2.2 Nature et source des données
2.3 Analyses génétiques
2.4 Reconstitutions généalogiques
2.4.1 Le fichier BALSAC
2.4.2 Le fichier BALSAC-RÉTRO
2.5 Analyses généalogiques
2.5.1 Analyses descriptives des ascendances
2.5.2 Analyses démogénétiques
2.5.3 Les fondateurs régionaux et immigrants
CHAPITRE 3 : RÉSULTATS
3.1 Analyses généalogiques descriptives
3.1.1 Caractéristiques des généalogies
3.1.2 La complétude des généalogies
3.1.3 L’implexe des ancêtres
3.1.4 Profondeur généalogique (ou génétique)
3.2 Analyses généalogiques démogénétiques
3.2.1 L’occurrence et le recouvrement des ancêtres
3.2.2 Apparentement et Consanguinité
3.2.2.1 Apparentement intragroupe et intergroupe
3.2.2.2 Consanguinité
3.3 Fondateurs régionaux
3.3.1 Occurrence et recouvrement
3.3.2 Origine et contribution génétique
3.3.3 Analyse par période de mariage
3.3.3.1 Fondateurs régionaux spécifiques
3.3.3.2 Fondateurs régionaux communs
3.4 Fondateurs immigrants
3.4.1 Occurrence et recouvrement
3.4.2 Origine et contribution génétique
3.4.2.1 Fondateurs communs aux deux cohortes
3.4.2.2 Fondateurs spécifiques aux cas ou aux témoins
3.4.3 Analyse par période de mariage
3.4.3.1 Avant 1660
3.4.3.2 1660 à 1699
3.4.3.3 1700 à 1765
3.4.3.4 Après 1765
3.4.4 Fondateurs présents dans au moins 95 % des ascendances
SYNTHÈSE DES RÉSULTATS ET CONCLUSION
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