L’hydroxytyrosol et ses métabolites

Détails des composés de l’huile d’olive

Ces composés phénoliques incluent la vitamine E liposolubles avec ses différents vitamères, les tocophérols et les tocotriénols, l’α-tocophérol qui est le plus important (12 à 400 mg/kg) (Covas, 2007) et des composés hydrophiles (10-1000 mg/kg) qui peuvent être divisés en 5 groupes:
– les acides phénoliques : comprenant la série des acides benzoïques (galliques, vanillique) et la série des acides cinnamiques (caféique, para et ortho-coumarique) (Servili et al. 2004).
– les alcools phénoliques : hydroxytyrosol (3,4-dihydroxyphényléthanol), tyrosol (para-hydroxyphényléthanol et les glucosides de l’hydroxytyrosol (Ramirez-Tortosa et al. 1999).
– les sécoiridoïdes : acide élénolique et ses dérivés. Les secoiridoïdes les plus importants retrouvés dans l’huile d’olive vierge sont la forme dialdéhyde de l’acide élénolique décarboxylméthylé liée à l’hydroxytyrosol, la forme dialdéhyde de l’acide élénolique liée au tyrosol, l’oleuropéine aglycone, le ligstroside aglycone, l’oleuropéine, la forme dialdéhyde de l’oleuropéine aglycone, et la forme dialdéhyde du ligstroside aglycone.
D’après l’étude d’Owen et al., la concentration en secoiridoïdes dans l’huile d’olive vierge est d’environ β8 mg/kg (Owen et al. 2000).
– les lignanes : pinorésinol et acétoxypinorésinol. Toujours selon Owen et al., les huiles d’olive d’Espagne contiennent en moyenne β0 à 45 mg/kg de pinorésinol et β à 95 mg/kg d’acétoxypinorésinol (Owen et al. 2000).
– les flavonoïdes : apigénine et lutéoline (Servili et al. 2004).

Polyphénols de l’huile d’olive et maladies cardiovasculaires

Il a été montré que l’oleuropéine, l’hydroxytyrosol et le tyrosol, composants majeurs de l’huile d’olive, jouent un rôle important contre le développement de l’athérosclérose (Efentakis et al. 2015) et des maladies cardiovasculaires (Visioli et Galli, 1998).
L’oleuropéine et l’hydroxytyrosol sont capables de ralentir la progression de l’oxydation des LDL, de protéger de la peroxydation lipidique et de protéger le cœur des lésions de l’ischémie/reperfusion à des doses nutritionnelles (Manna et al. 2004). L’oleuropéine permet également de réduire les niveaux de cholestérol totaux ainsi que de triglycérides chez des lapins hypercholestérolémiques (Andreadou et al. 2006). Ce sécoiridoïde semble posséder le pouvoir antiathérogène le plus puissant parmi les phénols de l’huile d’olive grâce à ses effets sur l’expression de gènes associés au flux sortant de cholestérol des cellules spumeuses (Farràs et al. 2013). Ce résultat a été confirmé chez des lapins où l’oleuropéine a permis de réduire les niveaux totaux de cholestérol, de LDL, de HDL, de triglycérides et de nombreux facteurs pro-inflammatoires (Wang et al. 2008). Quant au tyrosol, il possède également un pouvoir antiathérogène (Konstantinidou et al. 2010) grâce à l’activation de la voie de signalisation de l’eNOS (Samuel et al. 2008) et anti-inflammatoire (Lockyer et al. 2015). Outre les capacités d’amélioration du profil lipidique, les phénols de l’huile d’olive ont une action sur les marqueurs de stress oxydant myocardique chez des rats nourris avec une alimentation standard (Ebaid et al. 2010).

Le stress oxydant

La notion de stress oxydant fait appel à la notion de balance oxydative/antioxydative lorsque la cellule ne peut plus prendre en charge l’excès de production d’espèces réactives de l’oxygène et de l’azote (ERONs), qui sont les sous-produits du métabolisme aérobie, à l’aide de ses défenses antioxydantes aboutissant à une accumulation de ERONs dans la cellule.
En dépit de leurs efffets délétères, notamment sur l’oxydation des lipides membranaires, des protéines et de l’ADN, les EROs servent également de molécules signales pour réguler certains processus biologiques et physiologiques (Finkel 2011).
Un des mécanismes implique l’oxydation des résidus « cystéines » des protéines par le peroxyde d’hydrogène (Rhee, 2006). Les résidus « cystéines » existent sous la forme d’anions thiolates (Cys-S-) qui, à pH physiologique, sont plus sensibles à l’oxydation que leur forme protonée (Cys-SH) (Finkel, 2012). Ainsi, en condition de stress oxydant, le peroxyde d’hydrogène oxyde l’anion thiolate formant ainsi l’anion sulfénique (Cys-SOH) altérant alors la fonction de la protéine. Ce type de modification est réversible, notamment par l’intervention d’enzymes particulières telles les réductases thioredoxines et glutaredoxines. Il faut noter que l’oxydation sous la forme thiolate des cystéines se produit à des concentrations de peroxyde d’hydrogène proche du nM tandis que des concentrations plus élevées oxydent l’anion thiolate en espèces sulfinique (SO2) ou sulfonique (SO3). Ces dernières sont irréversibles avec pour conséquence, des dommages protéiques permanents. Ainsi, les cellules possèdent des enzymes spécialement dédiées à la prévention de l’augmentation de la concentration du peroxyde d’hydrogène, à savoir les peroxyredoxines et les glutathione peroxydases.

Espèces réactives de l’oxygène et atténuation des fontions vasodilatatrices de l’endothélium

ROS et dégradation du NO

L’inactivation du NO est déterminée par la présence de l’anion superoxyde. En effet, la vitesse de réaction de l’oxygène avec le NO est plus rapide que celle de l’oxygène avec la SOD, son principal inactivateur (Cai et Harrison, 2000). De ce fait, la balance entre l’oxygène, le NO et la SOD est très fine et des variations relativement faibles en ces facteurs peuvent avoir des répercussions sur le tonus vasculaire.
Ainsi, en condition physiologique, les systèmes de défenses antioxydants réduisent l’interaction du NO avec l’anion superoxyde favorisant ainsi la formation du dioxyde d’azote qui, en réagissant avec une autre molécule de NO, va former des dérivés nitrates. En revanche, lorsque les concentrations en anion superoxyde sont importantes, le NO réagit de manière équimolaire avec l’anion superoxyde conduisant à la formation de peroxynitrite et du stress nitrooxydant associé (Balligand, Feron, et Dessy 2009). Il est intéréssant de noter que l’utilisation de la SOD normalise les vasorelaxations endothélium-dépendantes confirmant ainsi le rôle délétère de l’anion superoxyde (Mügge et al. 1991; Bivalacqua et al. 2003)

ROS et découplage de l’eNOS

Il a été démontré qu’en l’absence de BH4, l’activité enzymatique des NOS et plus particulièrement l’eNOS, est découplée (Stuehr, Pou, et Rosen, 2001). Le niveau intracellulaire de BH4 dépend de sa synthèse ainsi que de sa dégradation par des enzymes spécifiques, à savoir la GTP cyclohydrolase-I et la DHFR, respectivement. Le BH4 est facilement oxydable par l’anion superoxyde, le rendant vulnérable à l’hyperglycémie, le diabète, l’hypertension et l’hypercholestérolémie.
La voie des arginases :Au sein des cellules endothéliales existe des protéines consommatrices de L-arginine, les arginases 1 et 2, dont l’affinité est plus importante que celle de l’eNOS. Contrairement à l’arginase 1, qui est exprimée de manière constitutive (Buga et al. 1996; Zhang et al. 2001), l’argininase β est induite par divers stimuli tels un stress inflammatoire, le diabète, l’hypertension, et l’athérosclérose (Berkowitz et al. 2003; Hein et al. 2003; Johnson et al. 2005; Ming et al. 2012). Une inhibition de l’expression et de l’activité de l’arginase aboutit à une diminution des EROs et une augmentation de la relaxation (Chang et al. 2000).
La voie des ADMA La L-arginine peut également être transformée en ADMA par la « protein arginine methyltransferase », un inhibiteur compétitif endogène de l’eNOS. La transformation de la L-arginine par les « protein arginine methyltransferase » aboutit à la formation de L-NAME, un inhibiteur de l’eNOS. Les niveaux d’ADMA sont multipliés par 5 en présence de maladies cardiovasculaires (De Gennaro et al. 2005).
La voie des GTP-cyclohydrolases :Le niveau de BH4 dans la paroi vasculaire dépend de sa synthèse par l’enzyme GTP-cyclohydrolase I, dont le niveau fluctue en fonction de l’environnement proche, et de sa dégradation oxydative en BH2. Il a été démontré que le niveau d’expression du gène GCH1 était augmenté avec le stress inflammatoire (Hattori, Nakanishi, et Kasai 1997; Katusic, Stelter, et Milstien, 1998) et que cela préservait la fonction endothéliale (Antoniades et al. 2011). En revanche, en condition d’hyperglycémie, ce niveau est réduit (Xu et al. 2007).
Sur rats hypertendus ou diabétiques, le transfert du gène permet d’augmenter le niveau de BH4 (Zheng et al. 2003; Shinozaki et al. 2005; Du et al., 2008), de dimérisation de l’eNOS (Cai et al. 2002) ainsi que le niveau de NO (Meininger et al. 2004) avec pour conséquence une diminution de la pression sanguine et une amélioration de la relaxation (Zheng et al. 2003; Shinozaki et al. 2005; Du et al., 2008).

Effets antioxydants directs de l’hydroxytyrosol

Effet antioxydant in vitro et ex vivo

Grâce à ses deux groupements hydroxyles, l’hydroxytyrosol fournit une protection efficace contre le stress oxydant sur des cellules épithéliales intestinales, des érythrocytes ainsi que des hépatocytes (Manna et al. 2009; de la Puerta, et Catalá, 2001; Manna et al. 1999) observé au travers d’une réduction de la peroxydation lipidique, de l’expression de la molécule d’adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) et de l’adhésion monocytaire.
D’autres études ont montré que l’hydroxytyrosol était capable (i) de capter le peroxyde nitrite, prévenant ainsi les dommages à l’ADN et la nitration des résidus « tyrosine » des protéines (Deiana et al. 1999; de la Puerta et al. 2001) mais également (ii) de protèger de la peroxydation lipidique et de l’oxydation des lipoprotéines de faible densité (LDL), connues pour leur implication dans le développement de l’athérosclérose (Grignaffini et al. 1994; Briante, Febbraio, et Nucci, 2004). En effet, l’un des premiers évènements de l’athérosclérose est l’accumulation de LDL dans la matrice sous-endothéliale et l’intima. Une fois que les LDL ont pénétré la cellule, ils sont alors oxydés, formant des LDL oxydés, et vont alors activer des processus inflammatoires dont le but sera de recruter des monocytes et des lymphocytes au travers de l’expression de molécules d’adhésion par les cellules endothéliales.
Les cellules immunitaires vont alors rentrer dans la cellule et, grâce à des récepteurs spécifiques, vont reconnaitre les LDL oxydés, les déchargeant de leur contenu en cholestérol. Les macrophages forment alors des cellules spumeuses, riche en cholestérol, qui à leur tour, induisent des processus inflammatoires et une mort cellulaire. Le résultat est la formation d’une chape spumeuse qui se rompra à l’aide des réactions inflammatoires (Lusis, 2000).

Effet antioxydant de l’hydroxytrosol in vivo

Les effets antioxydants de l’hydroxytyrosol in vivo dépendent du niveau d’absorption et de la biodisponibilité de celui-ci. Des études montrent que son niveau d’absorption est bon avec des concentrations sanguines allant de 50 à 160 nM. En plus de l’hydroxytyrosol déjà présent dans l’huile d’olive, l’oleuropéine est capable de fournir également de l’hydroxytyrosol grâce à l’intervention de la catéchol-O-méthyltranférase. Cependant, cette hydrolyse n’est pas complète permettant ainsi à l’oleuropéine de franchir la barrière intestinale. Il a été montré que l’hydroxytyrosol augmentait les capacités antioxydantes plasmatiques chez des rats (Visioli et al. 2001). Pour se faire, Visioli et al. (2001) ont prélevé du sang de rats, durant 4h, ayant eu une injection d’hydroxytyrosol (416 µg/kg). Ils ont ensuite ajouté un réactif (Cu2+) et ont regardé sa conversion en Cu+. Ils ont alors constaté que sa réduction était réduite chez les rats ayant reçu l’hydroxytyrosol. D’autre part, il a également été montré que, dans des modèles d’obésité animale et chez des sujets sains, l’hydroxytyrosol restaurait l’expression de protéines antioxydantes telles la SOD et les peroxydases (Jemai et al. 2008; Hamden et al. 2009; Jemai, El Feki, et Sayadi, 2009; Vázquez-Velasco et al. 2011; Cao et al. 2014). Cette amélioration des capacités antioxydantes permet, probablement, de réduire l’oxydation des LDL (Covas et al. 2006; Marrugat et al. 2004; Weinbrenner et al. 2004) via une réduction de leur ligand de reconnaissance des cellules endothéliales, le CD40L (Castañer et al. 2012).
Récemment, deux études ont montré les effets bénéfiques d’une supplémentation en hydroxytyrosol sur les marqueurs de stress oxydants dans des modèles de souris et de rats atteints de syndrome métabolique. La première a été menée par Cao et al. (2014) et a montré qu’une supplémentation en hydroxytyrosol (50 mg/kg/jour) chez des souris durant 17 semaines, réduisait les marqueurs de peroxydation lipidique, d’oxydation des protéines et de l’ADN, augmentait l’activité de protéines antioxydantes dans le foie et le muscle gastrocnémien et augmentait l’expression et l’activité des complexes I, II et IV de la mitochondrie du muscle gastrocnémien. La deuxième a été réalisée par Poudyal et al. (2016) et a montré, dans un modèle de rats atteints de syndrome métabolique, que l’hydroxytyrosol (β0 mg/kg/jour) durant 8 semaines diminuait l’infiltration de macrophages et monocytes dans le cœur associé à une amélioration des marqueurs de stress oxydant (i.e. normalisation des activités des enzymes alanine transaminase et aspartate aminotransférase, normalisation de l’inflammation portale).
Ces deux études mettent en évidence le rôle primordial de l’hydroxytyrosol dans la protection contre le stress oxydant associée à la consommation d’huile d’olive.

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Table des matières

Introduction générale
PARTIE 1: L’HUILE D’OLIVE
1.1. Origine de l’huile d’olive
1.2. Consommation d’huile d’olive
1.3. Composition et classification de l’huile d’olive
PARTIE 2: LES COMPOSÉS PHÉNOLIQUES DE L’HUILE D’OLIVE
2.1. Contenu en composés phénoliques
2.2. Détails des composés de l’huile d’olive
2.3. Effets de l’huile d’olive sur la mortalité cardiovasculaire
PARTIE 3: MALADIES CARDIOVASCULAIRES ET DIABÈTE DE TYPE 2: CONSÉQUENCES DU STRESS OXYDANT ET DE LA DYSFONCTION ENDOTHÉLIALE
3.1. De l’importance de lutter contre les maladies cardiovasculaires
3.2. Physiopathologie du syndrome métabolique
3.3. La dysfonction endothéliale
3.4. Le stress oxydant et l’inflammation: mécanismes communs sous-jacents concourant au développement de la dysfonction endothéliale, du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires
3.5. Marqueurs de la dysfonction endothéliale
3.6. Pathogenèse de la dysfonction endothéliale
3.7. Rôle des facteurs de risques cardiovasculaires dans la pathogenèse du syndrome métabolique
3.8. Les NOS et le NO : éléments clés de la dysfonction endothéliale
3.9. Les autres fonctions physiologiques de l’eNOS
3.10. Rôle des NOS dans la pathophysiologie
3.11. Interventions nutritionnelles et thérapeutiques: effet sur la dysfonction endothéliale
PARTIE 4: L’ALIMENTATION MÉDITERRANÉENNE COMME TRAITEMENT DU SYNDRÔME MÉTABOLIQUE, DU DIABÈTE DE TYPE 2 ET DES MALADIES CARDIOVASCULAIRES
4.1. Les études prospectives montrant un effet bénéfique de l’alimentation Méditerranéenne
4.2. L’importance des acides gras dans l’alimentation Méditerranéenne
4.3. L’importance des phénols dans l’alimentation Méditerranéenne
4.4. Effet de la consommation d’huile d’olive sur le stress oxydant et les
dommages oxydatifs postprandial
4.5. Effet de la consommation sur le long-terme d’huile d’olive sur le stress oxydant et les dommages oxydatifs
4.6. Huile d’olive, pression sanguine et fonction endothéliale
4.7. Biodisponibilité des composés phénoliques de l’huile d’olive
4.8. Polyphénols de l’huile d’olive et maladies cardiovasculaires
4.9. Polyphénols de l’huile d’olive, syndrome métabolique et diabète de type β
PARTIE 5: L’HYDROXYTYROSOL ET SES MÉTABOLITES
4.10. Biodisponibilité de l’hydroxytyrosol et de ses glucuronides
4.11. Le stress oxydant
4.12. Espèces réactives de l’oxygène et atténuation des fontions vasodilatatrices de l’endothélium
4.13. Effets antioxydants directs de l’hydroxytyrosol
4.14. Conséquences des effets antioxydants de l’hydroxytyrosol
4.15. Effet antioxydant indirect de l’hydroxytyrosol: l’induction de Nrf-2
4.16. Une autre fonction particulière de l’hydroxytyrosol: l’inhibition de l’angiogenèse
4.17. Les glucuronides: les formes bioactives de l’hydroxytyrosol
Revue de littérature
Hydroxytyrosol in the Prevention of the Metabolic Syndrome and Related disorders – Nutrients 2017, 9(3), 306
Matériels et méthodes
1. Les modèles expérimentaux
1.1. Étude n°1 et étude n°2
1.2. Étude n°3
2. Matériels et solutions
3. Synthèse des glucuronides de l’hydroxytyrosol
4. Mesure de la pression artérielle
5. Évaluation de la tolérance au glucose (ipGTT)
6. Étude de la fonction endothéliale par évaluation de la réactivité vasculaire en cuves à organes isolés
7. Analyse biochimique par Western Blot
8. Évaluation du stress oxydant aortique par dihydroéthidium (DHE)
9. Dosage de l’hydroxytyrosol et de ses métabolites par HPLC
10. Traitements statistiques
Résultats
1. Étude n°1: Involvement of bilitranslocase and beta-glucuronidase in the vascular protection of hydroxytyrosol and its glucuronide metabolites in oxidative stress condition – Accepted to J.Nutr.Bioch (Major revisions).
2. Étude n°2: No evidences of vascular function modulation by hydroxytyrosol and its glucuronides metabolites in a metabolic syndrome context.
3. Étude n°3: Hypotensive effect of refined olive oil enriched with hydroxytyrosol in a mice model of Metabolic Syndrome
Discussion 
Conclusions et perspectives 
Bibliographie

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