Soutenance mémoire
Le virus de l’hépatite C
Protéines structurales
La protéine de capside
La première protéine codée par le cadre de lecture ouvert est la protéine de capside, aussi appelée « protéine C ». Le peptide signal interne, situé entre C et E1, oriente le polypeptide en cours de synthèse vers le complexe de translocation dans le réticulum endoplasmique. Puis a lieu la translocation de l’ectodomaine de E1 dans la lumière du réticulum endoplasmique. Le clivage de la séquence signal C-E1 par une signal peptidase conduit à la formation d’une protéine immature. Ce précurseur de la protéine C permettrait de débuter toute la morphogenèse du VHC. Cette morphogenèse semble favorisée lorsque la protéine C reste ancrée dans la membrane du réticulum endoplasmique sous la forme de précurseur car aucune particule virale n’est retrouvée dans le milieu de culture lorsque le clivage par la signal peptidase est inhibé (9). De plus, ce clivage préalable est indispensable pour amorcer le clivage par la signal peptide peptidase intra-membranaire qui conduit à la formation de la protéine C mature, la p21. Le clivage par la signal peptidase puis par la signal peptide peptidase aurait lieu après le début du bourgeonnement (10).
La protéine C mature est une protéine membranaire dimérique stabilisée par la formation de ponts disulfures au niveau de la Cys 128. La protéine de capside modifie le métabolisme lipidique et dérègle la voie de signalisation menant à l’apoptose. Elle participerait à la transformation cellulaire et au processus de cancérisation induit par le VHC (11). Son association avec les gouttelettes lipidiques et avec la NS5A joue un rôle central dans son rôle d’assemblage de la nucléocapside. NS5A fournit l’ARN du génome du VHC à la protéine de capside. Son ancrage à la membrane permet son association avec la monocouche de phospholipides des gouttelettes lipidiques. Le transfert de l’ARN se produit probablement sur les gouttelettes lipidiques ou à l’interface des gouttelettes lipidiques et du réticulum endoplasmique. C’est une protéine multifonctionnelle. En plus de ces fonctions structurales que sont l’encapsidation du virus après interaction avec le génome viral et auto-assemblage, elle peut interagir avec de nombreuses protéines cellulaires, participant ainsi à des fonctions de régulation de la croissance cellulaire.
Les glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2
Les glycoprotéines d’enveloppe E1 et E2 forment des hétérodimères dans le réticulum endoplasmique des cellules infectées. E1 et E2 jouent un rôle clé à plusieurs étapes du cycle cellulaire. Ces protéines d’enveloppe assurent l’assemblage viral, permettent l’interaction avec le ou les récepteurs cellulaires, l’entrée du virus dans les hépatocytes et la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane endosomale. Pour remplir ces différentes fonctions, E1 et E2 adoptent différentes conformations qui sont étroitement contrôlées pour être mises en place au moment approprié du cycle cellulaire. La maturation et le repliement d’E1 et E2 dépend de protéines chaperones du réticulum endoplasmique, des ponts disulfures et de la glycosylation. Un domaine d’E1 et E2 assure l’ancrage à la membrane, le maintien à la membrane et la formation de l’hétéromère non-covalent E1-E2. De plus, des ponts disulfures permettent à E1 et E2 de se stabiliser en complexes covalents. Ces interactions ont un rôle dans le bourgeonnement du virus. Ce sont les nombreux résidus de cystéine très conservés qui permettent de former des ponts disulfures. La région hypervariable 1 de E2 est connectée à l’extrémité C et forme le principal facteur déterminant pour la liaison avec la molécule CD81 qui est impliquée dans l’attachement et l’entrée de la particule virale. Cette région est une cible de la réponse immunitaire humorale (9).
Protéines non structurales
La protéine p7
La protéine p7 est une viroporine. C’est un polypeptide membranaire intégral. Les extrémités N et C sont orientées vers la lumière du réticulum endoplasmique. Elle est capable de s’oligomériser en hexamère ou en heptamère pour former des canaux ioniques impliqués dans la morphogenèse et le relargage de la particule virale. Le rôle du canal ionique formé par p7 pourrait être de supprimer l’acidification des organites cellulaires afin de protéger les particules virales en cours de synthèse d’un changement de conformation prématuré induit par un milieu acide. La p7 aurait aussi d’autres fonctions en lien avec l’assemblage viral et la libération du virus grâce à ses interactions avec la protéine de capside, E1, E2 et NS2. Enfin, p7 a la faculté de s’adapter à l’épaisseur de la bicouche lipidique de la membrane du réticulum endoplasmique (9).
La protéine NS2
La protéine NS2 est une protéine dimérique à deux sites actifs. NS2 est une métalloprotéase zinc-dépendante responsable du clivage autocatalytique entre NS2 et NS3. Son fonctionnement est nettement amélioré par le tiers N-terminal de la NS3. L’activité catalytique de NS2 est portée à son extrémité C. L’extrémité N porte un domaine membranaire avec trois segments transmembranaires et une petite hélice α. La NS2 protéase n’est pas essentielle pour la réplication, mais le clivage à la jonction de NS2 avec NS3 est indispensable pour libérer la protéine NS3 fonctionnelle et donc promouvoir la réplication de l’ARN. NS2 est essentielle dans l’organisation de l’assemblage du VHC qui est indépendant de son activité de protéase. Ce rôle impliquerait un réseau complexe d’interactions avec d’autres protéines virales, structurales ou non (E1, E2, p7, NS3, NS5A) (9).
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Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie L’hépatite C et son évolution naturelle |
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Table des matières
Introduction
1 Le virus de l’hépatite C
1.1 Structure et caractéristiques du virus
1.1.1 Structure du génom
1.1.2 Structures et fonctions des protéines virales
1.1.3 Cycle viral
1.2 Variabilité du virus, génotypes et sous-types
1.2.1 Variabilité du virus
1.2.2 Variabilité interindividuelle et génotypes
1.2.3 Variabilité intra-individuelle et quasi-espèces
1.3 Cibles connues pour traiter l’infection due au VHC
1.3.1 La particule virale
1.3.2 L’entrée du virus
1.3.3 Traduction et formation de la polyprotéine
1.3.4 La réplication
1.3.5 L’assemblage et le relargage des particules virales
2 L’hépatite C
2.1 L’hépatite C et son évolution naturelle
2.1.1 Histoire naturelle de l’infection
2.1.2 Le foie, organe cible de l’infection
2.1.3 Facteurs influençant l’évolution de l’hépatite C
2.1.4 Pathologie extra hépatique
2.2 Dépistage et suivi du VHC
2.2.1 Diagnostic de l’hépatite C aiguë et chronique
2.2.2 Evaluation histologique des lésions hépatiques
2.2.3 Paramètres de l’évaluation d’une infection par le VHC après le diagnostic
2.3 Epidémiologie et santé publique
2.3.1 Epidémiologie mondiale
2.3.2 Epidémiologie aux Etats-Unis
2.3.3 Epidémiologie au Japon
2.3.4 Epidémiologie en Europe
2.3.5 Epidémiologie en France
3 Traitements disponibles et stratégie thérapeutique
3.1 Traitements pharmacologiques actuellement disponibles
3.1.1 L’interféron α
3.1.2 La ribavirine
3.1.3 Inhibiteurs de la protéine NS3/4A: le bocéprévir et le télaprévir
3.1.4 Inhibiteur de l’ARN polymérase : le sofosbuvir
3.2 Stratégies thérapeutiques de l’hépatite C chronique
3.2.1 Objectif de la prise en charge de l’hépatite C chronique
3.2.2 Quels patients traiter ?
3.2.3 Mesure de la charge virale
3.2.4 Durée du traitement
3.2.5 Cas particuliers
3.2.6 Surveillance et suivi de traitement
3.2.7 Résistance au traitement
3.2.8 Facteurs prévisionnels de réponse
3.2.9 Interruption du traitement
4 Rationnel de développement de nouveaux antiviraux dans l’hépatite C chronique
4.1 Limite des traitements de l’hépatite C chronique et de la prise en charge actuelle
4.2 Besoin de développer de nouvelles molécules
4.3 Besoin médical non couvert
5 Molécules en développement
5.1 Présentation générale des classes thérapeutiques en fonction des cibles d’action
5.2 Antiviraux d’action directe
5.2.1 Inhibiteurs de la sérine protéase NS3/4A
5.2.2 Inhibiteurs de la NS5A
5.2.3 Inhibiteurs de la polymérase NS5B
5.2.4 Conclusion sur les antiviraux d’action directe
5.3 Traitements ciblant les facteurs de l’hôte indispensables à la réplication du VHC
5.3.1 Statines
5.3.2 ARN interférents
5.3.3 Inhibiteurs de la ciclophiline
5.3.4 Métalloprotéinases matricielles
5.4 Molécules ciblant le cycle cellulaire du VHC
5.4.1 Inhibiteur de l’entrée du virus
5.4.2 Inhibiteur de la sécrétion virale
5.5 Immunomodulateurs
5.5.1 Agonistes de récepteur Toll-like
5.5.2 Anti-inflammatoires
5.5.3 Autres immunomodulateurs
5.5.4 Interleukine-7
5.6 Immunothérapie
5.6.1 Anticorps anti-VHC
5.6.2 Vaccins thérapeutiques
5.7 Autres agents ayant une activité contre le VHC
5.7.1 Protéine-kinase R
5.7.2 Silybum marianum (le Chardon-Marie)
5.7.3 Traitements additionnels
6 Conclusion et interrogations sur les nouvelles molécules et leur stratégie de développement, nouveaux concepts et nouvelles attentes
6.1 Nouveaux traitements de l’hépatite C chronique mis sur le marché
6.2 Stratégie de développement des molécules dans l’hépatite C chronique
6.2.1 Constitution de combinaisons thérapeutiques dans l’hépatite C chronique
6.2.2 Évolution des traitements dans l’hépatite C chronique
6.2.3 Innocuité et effets indésirables des molécules en développement dans l’hépatite C chronique
6.2.4 Vers une activité « pangénotypique »
6.2.5 Raccourcissement et simplification du traitement
6.3 Défis actuels pour traiter l’hépatite C chronique
6.3.1 Dépistage
6.3.2 Efficacité et tolérance
6.3.3 Populations particulières
6.3.4 Prix et accès aux traitements
Conclusion
Annexe 1 : Répertoire des antiviraux d’action directe en développement dans l’hépatite C chronique
Annexe 2 : Liste des laboratoires pharmaceutiques
Annexe 3 : Structure des principaux inhibiteurs de la protéase NS3/4A (107)
Annexe 4 : Structure des principaux inhibiteurs de la protéine NS5A
Annexe 5 : Structure des principaux inhibiteurs non nucléosidique de la polymérase NS5B
Bibliographie
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