Soutenance mémoire
Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études
Symptômes positifs et réponse aux antipsychotiques
De nombreuses études s‘accordent à dire que l‘intensité des symptômes positifs est fortement prédictive d‘une moins bonne réponse aux traitements, considérant à la fois les scores initiaux (évalués par la BPRS et la CGI) mais aussi au terme de la prise de traitement (Umbricht et coll., 2000). Ce qui semble particulièrement vrai pour les items « anergie, pensée illogique, suspicion-hostilité » (Harvey et coll., 1991). Enfin une autre équipe montre que les scores obtenus à la GAF durant l‘année précédant la mise en route de la clozapine et à l‘admission semblent prédire la qualité de la réponse à la clozapine. Plus les scores sont bas, plus la réponse à la clozapine est mauvaise (Honer et coll., 1995). La littérature est riche sur ce sujet.
Symptômes extrapyramidaux, symptômes négatifs et résistance aux antipsychotiques
Plusieurs travaux plaident en faveur d‘un rôle péjoratif des symptômes négatifs dans la réponse aux antipsychotiques. D‘abord l‘étude de Kinon et collaborateurs (1993) montre que les sujets mauvais répondeurs arborent des symptômes négatifs et extrapyramidaux plus marqués à 1 et 4 semaines de traitement neuroleptique. D‘après ces auteurs, les items à l‘échelle négative « anergie », « asociabilité », « alogie », « avolition-apathie », « attention pauvre » et « anesthésie affective » sont particulièrement retrouvés dans ce sous-groupe de patients. Il en est de même pour les items « akinésie » et « akathisie ». Ces observations semblent se confirmer par des travaux ultérieurs (Umbricht et coll., 2002). L‘importance de cette sous-dimension négative sera particulièrement étudiée dans un de nos articles, présenté ultérieurement.
Consommation de toxiques et réponse aux antipsychotiques
Les patients aux antécédents de consommation de toxiques (en particulier de cannabis) semblent répondre moins favorablement aux neuroleptiques que les patients n‘en ayant jamais consommé (Bowers et coll., 1990). Chez les consommateurs, les taux d‘HVA mesurés sont significativement moins importants. Ce qui amène à penser que la consommation de toxiques semble influencer la réponse aux traitements potentiellement via un effet dopaminergique, comme en témoignent les taux bas d‘HVA observés chez ces patients. Nous détaillerons ce point dans un chapitre d‘ouverture concernant la présentation de notre second article.
Age de début et sexe et réponse aux antipsychotiques
La schizophrénie est une pathologie de l‘adulte jeune. Toutefois des différences d‘âge de début chez les patients sensibles et résistants aux antipsychotiques sont observées. Pour définir l‘âge de début, les auteurs se réfèrent soit à l‘apparition des premiers symptômes schizophréniques voire aux symptômes prodromiques, soit à l‘âge de la première prise de neuroleptiques ou de la première hospitalisation (Dalery et D‘Amato, 1999). L‘âge de début de la maladie varie en fonction du sexe, les hommes développant la maladie plus précocement. Plusieurs travaux confirment ces résultats (Noreik et Odegaard, 1967 ; Lewine, 1980 ; Loranger, 1984 ; Gureje, 1991, Beratis et coll., 1994).
Ainsi, Loranger (1984), prenant pour exemple les cas de démence précoce décrits par Bleuler, a estimé que l‘âge de début de la schizophrénie était en moyenne 3,7 ans plus précoce chez les hommes. L‘étude de Meltzer, en 1992, montre que les patients schizophrènes les plus jeunes répondent plus favorablement à la clozapine au terme de six mois de traitement (Meltzer et coll., 1992). L‘étude longitudinale (sur 2 à 20 ans) de Kolawska et collaborateurs confirme ces résultats (Kolawska et coll., 1985). Une autre étude conclut que chez les hommes ayant un âge de début de la maladie ≤ 21 ans, le risque d‘être résistant est estimé entre 30 et 40%. Pour les hommes dont l‘âge de début se situe entre 22 et 24 ans, ce risque chute à 20% puis ré-augmente à 25.4% pour les âges de début compris entre 25 et 27 ans, pour chuter à nouveau 17.6% pour les âges de début ≥ 28 ans. Chez les femmes, le risque est maximal pour les âges de début ≤ 18 ans (environ 35%), il est minimal pour les âges de début ≥ 28 ans (environ 24%) (Meltzer et coll., 1997). Certains auteurs émettent des hypothèses quant à cette différence sexuelle de réponse aux traitements comme l‘effet antidopaminergique des oestrogènes (Gordon et coll., 1980). Cette hypothèse est suggérée par le fait que les patientes schizophrènes post-ménopausées nécessitent des doses plus importantes de neuroleptiques (Seeman, 1983), que les symptômes schizophréniques sont plus souvent accentués en période prémenstruelle et dans le post-partum (Seeman, 1981). Enfin, les taux d‘oestrogènes sont plus bas en période prémenstruelle, du post-partum et post ménopausique.
Origine ethnique et réponse aux antipsychotiques
La variation interethnique et interculturelle de la réponse aux traitements est maintenant reconnue (Lin et Poland, 1995; Poolsup et coll., 2000). Plusieurs hypothèses ont été émises quant à ces différences : des polymorphismes génétiques entraînant des variations pharmacodynamiques et pharmacocinétiques (Lin et coll., 1993), les habitudes alimentaires, la masse musculaire des patients, l‘accessibilité aux soins, la consommation de toxiques, la compliance ou encore l‘existence de pathologies médicales co-morbides (Ruiz, 2000). La prescription d‘antipsychotiques semble différer selon les origines des patients. Ainsi chez les sujets schizophrènes afro-américains, l‘administration d‘antipsychotiques est plus importante que chez les sujets américains (Chung et coll., 1995 ; Segal et coll., 1996) tandis qu‘elle est moins importante chez les sujets asiatiques (Potkin et coll., 1984 ; Lin et coll., 1988). Il semblerait que les afro-américains répondent mieux aux neuroleptiques que les caucasiens (Meltzer et coll., 1997). Il est d‘ailleurs recommandé d‘administrer de moindres doses de neuroleptiques chez les sujets afro-américains et asiatiques.
Fonctionnement social pré-morbide et réponse aux antipsychotiques
Les études rétrospectives sur dossiers scolaires montrent qu‘il existe une fréquence accrue de retrait social, de troubles du comportement chez les adolescents prépsychotiques par comparaison aux adultes « normaux » (Kelley et coll., 1992 ; Watt et coll., 1984). De plus, un dysfonctionnement social semble précéder de quelques années l‘émergence de symptômes positifs ou négatifs de schizophrénie (Cornblatt et coll., 1992 ; Dworkin et coll., 1994). Wittman en 1941 puis Philips en 1953, montrèrent que les patients ayant un fonctionnement social pré-morbide de bonne qualité (apprécié en particulier par les relations affectives des patients) avaient globalement un meilleur pronostic que les autres patients.
Antécédent familiaux et réponse aux antipsychotiques
La prévalence du spectre schizophrénique est significativement plus importante chez les apparentés de patients résistants par rapport aux apparentés de patients sensibles (Silverman et coll., 1987 ; Keefe et coll., 1987).
Antécédents de complications obstétricales et résistance aux antipsychotiques
Une méta-analyse montre que les sujets présentant des complications obstétricales ont deux fois plus de risque de développer une schizophrénie (Geddes et Lawrie, 1995). On retrouve notamment un accouchement prématuré, une hypotrophie, une réanimation à la naissance (Geddes et coll., 1997) ou une diminution du périmètre crânien (Kunugi et coll., 1996), des anomalies du cordon ou une présentation anormale (Gunther-Genta et coll., 1994). Une étude révèle que chez les patients au mauvais pronostic, l‘incidence de complications périnatales est significativement plus importante que chez les patients au bon pronostic (Wilcox et Nasrallah, 1987). D‘après un autre travail, la durée moyenne de réponse au traitement est supérieure chez les patients aux antécédents de complications obstétricales (Alvir et coll., 1999).
Clignement des yeux et réponse aux antipsychotiques
Le clignement spontané des yeux est augmenté chez les sujets schizophrènes (Stevens, 1978). Les résultats montrent que la diminution de la fréquence du clignement des yeux chez les patients schizophrènes traités par halopéridol (pendant 6 semaines) est corrélée positivement à l‘amélioration des symptômes cliniques (Karson et coll., 1982), ce qui traduit un probable dysfonctionnement dopaminergique.
Anomalies biologiques et réponse aux traitements
Selon certains auteurs, les taux bas de cholestérol semblent réduire les fonctions des récepteurs sérotoninergiques centraux via un effet membranaire (Hawton et coll., 1993).
Partant du postulat que la sérotonine est un neurotransmetteur impliqué dans la schizophrénie et que les récepteurs sérotoninergiques sont une des cibles électives de la clozapine, Boston et collaborateurs proposent une étude originale comparant les taux de cholestérol à la réponse aux neuroleptiques conventionnels chez les patients schizophrènes (Boston et coll., 1996). Les taux moyens de cholestérol sanguin semblent significativement moindres chez les patients résistants. Les taux plasmatiques d‘acide homovanilique semblent corrélés à l‘amélioration des symptômes psychotiques (Pickar et coll., 1984).
Anomalies anatomiques et réponse aux antispychotiques
Les auteurs montrent que les patients présentant des ventricules latéraux de taille normale semblent répondre plus favorablement aux traitements que les patients présentant des ventricules élargis (Weinberger et coll., 1980). Dans une autre étude, on retrouve une taille plus importante du vermis et des lobes occipitaux chez les patients non répondeurs (Uematsu et Kaiya, 1988), de même qu‘une augmentation de la taille du cortex (Honer et coll., 1995). Au vu de ces études, il est apparu que certaines variables cliniques permettent de discriminer les patients sensibles des patients résistants aux antipsychotiques. En effet, les patients schizophrènes résistants semblent débuter leur pathologie plus précocement, être de sexe masculin, caucasien et présenter un fonctionnement social pré-morbide de mauvaise qualité, des antécédents familiaux de trouble schizophrénique ou des antécédents de complications obstétricales. Les patients résistants semblent présenter des symptômes psychotiques plus prononcés lors de leur admission, s‘améliorer plus lentement et présenter des symptômes extrapyramidaux ou négatifs de façon plus fréquente. Enfin, il est apparu que des témoins cliniques indirects de l‘activité dopaminergique comme le clignement spontané des yeux sembleraient être corrélés à la réponse aux antipsychotiques, tandis que l‘on retrouve des anomalies anatomiques chez ces sujets. Mais dans l‘appréciation de la résistance aux traitements, d‘autres facteurs entrent en ligne de compte qu‘ils soient d‘ordre génétique ou environnemental.
La pharmacogénétique : un outil complémentaire ?
Les premières constatations d‘une variabilité interindividuelle de la réponse aux traitements proviennent des observations d‘études pharmaceutiques concernant un nouvel antihypertenseur (la désibroquine) testé à faible dose chez les sujets sains. L‘un des sujets fut victime d‘un collapsus du fait d‘une baisse brutale de sa pression artérielle. En fait, cette hypersensibilité à la désibroquine provenait d‘un déficit enzymatique conduisant à un défaut d‘hydroxylation de la substance. Cette donnée est retrouvée chez deux autres étudiants de l‘école médicale de St Mary (Londres), lieu des investigations. Dès lors, une analyse plus étendue en population générale révèlera qu‘un sujet britannique sur dix présente ce déficit. Bien plus tard, des études montreront que ce déficit s‘accompagne d‘anomalies génétiques au sein des familles atteintes (Weber, 1997).
Mais bien avant, en 1914, Garrod, un chimiste présentait ses travaux à la « British Medical Association », il avançait que des enzymes pouvaient protéger certains individus des effets toxiques de certaines substances chimiques. En fait, les premières études révélant le caractère héréditaire de la tolérance à certaines substances porteront sur la succinylcholine, un myorelaxant fréquemment utilisé en chirurgie et lors de séances de sismothérapies. En effet, ces études portant sur des centaines de sujets révèleront chez certains patients une paralysie prolongée des muscles respiratoires corrélée à un déficit enzymatique (Kalow, 1962). Le déficit en G6PD retrouvé chez une grande majorité d‘afro-américains permettra d‘expliquer les cas de dyscrasies sanguines sous primaquine, un antipaludéen. Un trait héréditaire lié au sexe est découvert par Alving et ses collaborateurs (Alving et coll. cités dans Weber, 1997). Enfin, l‘observation de cas de neuropathies périphériques chez des jumeaux asiatiques et caucasiens traités par un antituberculeux (isoniazide) permettra de distinguer les acétyleurs lents des acétyleurs rapides porteurs ou non du gène mutant de la N-Acetyltransférase (Weber, 1997). La convergence des constations génétiques, biochimiques et pharmacologiques fait suggérer à Arno Motulsky le concept de pharmacogénétique qu‘il considère comme une science expérimentale responsable d‘une différence inter-individuelle dans la réponse thérapeutique aux traitements, liée à un patrimoine génétique différent. En fait le terme de « pharmacogénétique » fut proposé par Vogel en 1959. Tandis que Werner Kalow, dans un ouvrage paru en 1962, démontre clairement l‘implication des facteurs héréditaires dans la réponse à un environnement dominé par les substances chimiques chez les insectes, les micro-organismes et les vertébrés (Kalow, 1962). Les psychotropes empruntent des voies bien définies. Cependant, il est reconnu que les effets physiologiques et biochimiques de ces substances sont soumis à certaines influences. Le type d‘alimentation, les régimes spéciaux, l‘alcool et le tabac sont autant de facteurs extrinsèques influant la réponse aux traitements tandis que l‘âge, le sexe, le poids ou d‘autres facteurs physiopathologiques (incluant les facteurs héréditaires) sont d‘importants facteurs intrinsèques. Chaque molécule absorbée par l‘individu est soumise à une cascade d‘événements jusqu‘à sa dégradation définitive (ainsi que ses métabolites). On assiste ainsi à une augmentation progressive des taux sanguins de la substance qui atteint un pic ou à un plateau (si la substance a été administrée de façon continue). Il semblait intéressant de considérer ces variations de réponse potentiellement soumises à une influence génétique dans la schizophrénie. En effet, de nombreux travaux considèrent qu‘il existe un sous-bassement génétique de la schizophrénie même si les résultats restent inconsistants. Ces travaux constituent un point de départ intéressant à l‘étude plus précise de la réponse médicamenteuse.
La schizophrénie : un carrefour neurobiologique
L‘hypothèse dopaminergique de la schizophrénie
Dès 1967, Van Rossum postulait que les symptômes schizophréniques étaient associés à une augmentation de la transmission centrale dopaminergique. Cette hypothèse est étayée à l‘époque, par l‘observation clinique des patients schizophrènes pour lesquels la consommation d‘agonistes dopaminergiques s‘accompagne d‘une aggravation des symptômes psychotiques (Van Rossum, 1967 ; Randrup et Munkvad, 1967 cités dans Farde, 1997). Ces données seront confirmées plus tard grâce à des études in vivo et in vitro utilisant des techniques modernes. Il apparaît que ce dysfonctionnement dopaminergique concerne l‘activité pré-synaptique incluant la synthèse (sous le contrôle de la L-amino-decarboxylase), le relargage et la recapture de la dopamine (sous le contrôle du transporteur de la dopamine), ainsi que l‘activité intra-synaptique et les récepteurs cibles. Les données d‘imagerie utilisant un radiotraceur (18[F] DOPA) confirment l‘existence d‘une synthèse accrue de dopamine en particulier au niveau du putamen et des noyaux caudés (Reith et coll., 1994 ; Hietala et coll., 1995). Cependant, ces données ne semblent pas concerner les patients schizophrènes présentant préférentiellement des symptômes déficitaires puisqu‘on ne retrouve pas chez ces derniers une moindre capture du radiotraceur (Hietala et coll., 1995).
Il semble clairement établi qu‘il existe une augmentation de l‘activité enzymatique de la DOPA decarboxylase entrainant une augmentation intracellulaire dopaminergique et une diminution des taux extra-cellulaires au niveau des neurones dopaminergiques en phase tonique (Ku, 2004). Une des autres hypothèses d‘un dysfonctionnement dopaminergique dans la schizophrénie est le dysfonctionnement pré-synaptique lié au transporteur de la dopamine (DAT) responsable de la recapture intra-synaptique de la dopamine vers les terminaisons neuronales après sa libération. Les études post mortem et in vivo chez les sujets schizophrènes montrent une diminution de la densité du transporteur de la dopamine (grâce à des techniques auto-radiographiques), en particulier au niveau striatal, et ce par rapport aux sujets contrôles (Dean et Hussein, 2001). Cependant ces résultats sont inconsistants, d‘autant que les études in vivo sont peu concluantes (tournure bizarre). Toutefois, chez les patients schizophrènes, on retrouve une corrélation entre les taux striataux du DAT et la durée de la maladie (Laruelle et coll., 2000). Ces observations ont été retrouvées chez des patients schizophrènes chroniques (médiane de durée de maladie : 10 ans) notamment au niveau du putamen, des noyaux caudés (Laasko et coll., 2001). Une des hypothèses soulevées est qu‘il existe une déperdition des neurones dopaminergiques après une hyperactivité dopaminergique prolongée développée au cours de la maladie (Lieberman et coll., 1990). Au niveau synaptique, il existe une augmentation intrasynaptique dopaminergique objectivée par les tests amphétaminiques et de déplétion dopaminergique (Ku, 2004). Il est clairement établi que chez les patients schizophrènes, il existe des anomalies de distribution des récepteurs dopaminergiques expliquant, au moins en grande partie, les symptômes cliniques de la schizophrénie. Les effets psychomimétiques des agonistes dopaminergiques comme les amphétamines, la L-DOPA ou le methylphénidate sont venus renforcer l‘hypothèse d‘un dysfonctionnement dopaminergique dans la schizophrénie. L‘exposition répétée aux psychostimulants entraîne même chez les sujets sains des psychoses paranoïdes et provoque chez les sujets schizophrènes une exacerbation des symptômes. Ainsi, la voie mésolimbique (qui prend naissance dans le tronc cérébral au niveau du tegmentum ventral pour se projeter vers les terminaisons axonales des aires limbiques) joue un rôle important dans les symptômes productifs de la schizophrénie. C‘est d‘ailleurs sur cette voie qu‘agissent certains psychostimulants comme les amphétamines. Les neuroleptiques et antispychotiques ont pour propriétés communes de bloquer cette voie via les récepteurs dopaminergiques D2 leur conférant ainsi leurs propriétés antiproductives.
Cinq types de récepteurs sont actuellement identifiés (D1 à D5) répartis en deux familles : D1- like (comprenant les récepteurs D1 et D5) et D2-like (incluant les récepteurs D2, D3 et D4) se basant sur l‘homologie des séquences d‘acides aminés, une classification cohérente au regard de leur couplage respectif aux protéines Gs et Gi respectivement ainsi que leurs actions opposées au niveau de l‘adenylate cyclase (Guillin et Laruelle, 2005). Les récepteurs dopaminergiques
D1 sont particulièrement présents au niveau du cortex préfrontal et du striatum tandis que les récepteurs D5 sont essentiellement hippocampiques. Les récepteurs D2 ont fait l‘objet d‘un intérêt particulier du fait de l‘action antagonisante thérapeutique des neuroleptiques puis antipsychotiques. L‘hyperdopaminergie centrale observée chez les patients schizophrènes serait associée à une augmentation du nombre de récepteurs dopaminergiques (Hietala et coll., 1994 ; Farde et Farde, 1997). Ces données proviennent des études post-mortem (Farde et coll., 1990) et animales (Farde et coll., 1990). Cependant ces résultats, en particulier au niveau striatal, sont controversés du fait de la durée du traitement administré (conduisant à l‘augmentation des récepteurs post-synaptiques) et le type de radioligand utilisé (Seeman et Kapur, 2000). Toutefois, dans les régions extra-striatales, les études semblent plus univoques. Il semblerait, en effet, qu‘il existe une corrélation négative entre la densité des récepteurs D2, au niveau du cortex cingulaire antérieur, et l‘intensité des symptômes positifs (Suhara et coll., 2002). Le rôle des récepteurs dopaminergiques D3 et D4 n‘est pas très connu. Leur découverte récente (fin des années 1980-début des années 1990) explique probablement cela même si ces récepteurs ont fait l‘objet d‘études pharmacogénétiques. Les récepteurs D3 sont localisés préférentiellement au niveau des ilots de Calleja, des noyaux accumbens et des tubercules olfactifs. Leur lien avec la voie mésolimbique constitue une voie de recherche importante dans le développement de nouvelles molécules. Il a été notamment suggéré que les récepteurs D3 agissent comme des autorécepteurs modulant la synthèse présynaptique de dopamine (Shafer et Levant, 1998). Néanmoins, le rôle post-synaptique des récepteurs D3 a été soulevé du fait d‘une relation entre les symptômes psychotiques et la sensibilité post-synaptique à la dopamine de ces récepteurs (Joyce, 2001). La voie mésocorticale est en relation étroite avec la voie mésolimbique en particulier au niveau du tronc cérébral et se projette sur le cortex limbique. Cette voie semble impliquée dans les symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie liés à un déficit dopaminergique (en particulier au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral). Cette hypodopaminergie pourrait être primaire ou secondaire à l‘inhibition dûe à un excès de sérotonine au niveau de cette voie ou au blocage par les neuroleptiques (Stahl, 2000). Le blocage de la voie nigrostriée (de la substance noire du tronc cérébral vers les ganglions de la base et le striatum) par les neuroleptiques provoque des troubles parkinsoniens. La voie tubéro-infundibulaire (de l‘hypothalamus vers l‘hypophyse) bloquée par les neuroleptiques provoque une hyper-prolactinémie responsable d‘une aménorrhée et de troubles sexuels. Ces effets semblent plus spécifiques aux neuroleptiques (par rapport aux antipsychotiques). Cette différence de tolérance semblerait liée à des constantes de dissociations plus grandes des antipsychotiques atypiques (Kapur et Seeman, 20001).
Les antipsychotiques atypiques (deuxième génération)
La classique théorie d‘un double antagonisme dopaminergique et sérotoninergique des antispychotiques de deuxième génération avancé par Meltzer et ses collaborateurs (Meltzer et coll., 1989) prône une meilleure affinité pour les récepteurs 5-HT2A expliquant la meilleure tolérance extrapyramidale.
Toutefois, les études en PET-scan réalisées chez les patients traités par olanzapine, risperidone et la ziprasidone révèlent des taux d‘occupation des récepteurs D2 à plus de 70% (Kapur et coll., 1998 ; Kapur et coll., 1999). Cependant, les taux d‘occupation des récepteurs D2 par la clozapine et la quietapine sont inférieurs à 70% suggérant que l‘antagonisme seul des récepteurs D2 ne peut expliquer les effets thérapeutiques de ces molécules (Kapur et coll., 2000 ; Seeman et Tallerico, 1998). En revanche, la clozapine, la risperidone, l‘olanzapine et la ziprasidone occupent plus de 80% des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A aux doses thérapeutiques habituelles (Farde et coll., 1995 ; Fischman et coll., 1996). Notons toutefois que la risperidone à des taux plus importants provoque des symptômes extrapyramidaux montrant par là que le freinage antidopaminergique par les récepteurs 5-HT2A ne permet pas à lui seul d‘améliorer la tolérance (Lieberman et coll., 1998). Les antispychotiques de seconde génération, en particulier la clozapine, se lient à d‘autres récepteurs cibles qu‘ils soient dopaminergiques (D1, D2, D3), sérotoninergiques (5-HT1A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7), muscariniques ou histaminiques (Miyamoto et coll., 2005). Ainsi les propriétés anxiolytiques, antidépressives, pro-cognitives et antidéficitaires de la clozapine seraient liées à son agonisme partiel des récepteurs 5-HT1A (Meltzer, 1996 ; Keltner et coll., 2002).
Les agonistes 5-HT1A pourraient contrebalancer le blocage dopaminergique striatal responsable de la mauvaise tolérance extrapyramidale (Lucas et coll., 1997) et favoriser la libération de dopamine au niveau du cortex préfrontal (Ichikawa et coll., 2001). Ainsi, la clozapine, l‘olanzapine, la ziprasidone mais pas l‘halopéridol et la risperidone augmentent préférentiellement le relargage de la dopamine et la noradrénaline au niveau du cortex préfrontal rendant compte de leurs qualités cognitives et anti-déficitaires (Li et coll., 1998). De plus, l‘activation des récepteurs 5-HT2A augmente la libération de glutamate au niveau des cellules pyramidales tandis que la stimulation des récepteurs 5-HT1A l‘inhibe (Aghajanian et coll., 2000; Tanaka et North, 1993). Ainsi, la clozapine, de par ses propriétés pharmacologiques, permet de jouer le rôle de balance physiologique excitatrice et inhibitrice des cellules pyramidales préfrontales (Miyamoto, 2005 ; Martin-Ruiz et coll., 2001).
Antagonistes et antagonistes partiels des récepteurs dopaminergiques D3
Le récepteur dopaminergique D3 appartient à la famille des récepteurs D2-like localisé dans les régions mésolimbiques et pour lequel la plupart des antipsychotiques semble avoir une grande affinité (pour revue, Schwartz et coll., 2000). De plus, les études post-mortem des sujets schizophrènes indemnes de traitement objectivent une élévation des taux de ces récepteurs dans les régions limbiques alors que l‘expression de ces récepteurs semble normale chez les patients traités par antispychotiques (Gurevich et coll., 1997). Ces observations ont permis de s‘intéresser à ce récepteur comme potentielle cible des antispychotiques (Waddington et coll., 2003). Ainsi, l‘agoniste PD 128, 907 semblerait réduire les mouvements stéréotypiques chez le rat provoqués par les antagonistes du NMDA (Witkin et coll., 1996). Cependant, les agonistes partiels des récepteurs D3 semblent surtout bénéfiques chez les toxicomanes et les parkinsoniens (pour revue, voir Hackling et Stark, 2002). Un des agonistes partiels des récepteurs dopaminergiques D3 (SB-277011-A) semblerait augmenter les taux extracellulaires de dopamine, de noradrénaline et d‘acétylcholine dans le cortex cingulaire antérieur des rats tout comme la clozapine et l‘olanzapine (Lacroix et coll., 2003). Toutefois, le rôle d‘un antagoniste du récepteur D3 comme éventuel antipsychotique nécessiterait des explorations complémentaires.
I-E-9/c Agents glutaminergiques Nous avions vu précédemment qu‘un hypofonctionnement du système NMDA a pu être mis en évidence chez les patients schizophrènes. De fait, il apparait que les molécules susceptibles de stimuler ce système pourraient être bénéfiques chez ces patients (Miyamoto et coll., 2002). Toutefois les agonistes de ce type ne peuvent être en pratique exploités du fait de leurs effets excitatoires et épileptogènes (Miyamoto et coll., 2005). La glycine (D-cycloserine et D-serine) est un co-agoniste du récepteur NMDA et semble être efficace sur les symptômes déficitaires et cognitifs (mais pas les symptômes positifs) de la schizophrénie lorsqu‘elle est associée aux antipsychotiques (en dehors de la clozapine, Goff et coll., 1999 ; Heresco-Levy et coll., 1999). La D-serine semble l‘agent le plus prometteur car sa perméabilité au niveau cérébral est plus grande, son agonisme NMDA plus complet, nécessitant de fait de plus faibles doses thérapeutiques (Hashimoto et Hoka, 1997). Ainsi, dans un essai clinique mené pendant 8 semaines chez des patients schizophrènes résistants, la D-serine a permis une amélioration notable des symptômes négatifs, cognitifs mais aussi positifs (Tsai et coll., 1998). De par leur potentielle augmentation de la transmission du NMDA, les transporteurs de la glycine (GLYT-1 et GLYT-2), un agent inhibiteur de la recapture de la glycine, semblent atténuer l‘hyperactivité induite par le PCP (Javitt et coll., 1997). Les agonistes des récepteurs métabotropiques glutaminergiques du groupe II sont localisés en pré-synaptiques et agissent comme autorécepteurs régulant la libération de glutamate (pour revue, voir Chavez-Noriega et coll., 2002). L‘administration d‘agonistes des récepteurs du groupe II semble avoir une action comportementale chez le rat (Moghaddam et coll., 1998). Toutefois, chez les patients schizophrènes, ce type de molécule ne semble pas rétablir le défaut d‘inhibition du défaut de réflexe de sursaut (Chavez-Noriega et coll., 2002).
Antagonistes des récepteurs AMPA/kainate
Ces antagonistes de par leur action anti-NMDA amélioreraient la mémoire de travail, les processus de neurodégéneration et les conduites d‘évitement chez le rat (Moghaddam et coll., 1997). De fait, ils pourraient être proposés chez les patients schizophrènes comme molécule antipsychotique notamment pour l‘amélioration des déficits cognitifs observés chez ces patients (Moghaddam et coll., 1997 ; Miyamoto et coll., 2005) A contrario, les ampakines, une classe activatrice des récepteurs AMPA ont été proposées comme potentiels traitements adjuvants dans la schizophrénie en améliorant (par la stimulation de transmission glutaminergique) l‘apprentissage et la mémoire chez le rat (Hampson et coll., 1998). Des résultats préliminaires montrent que l‘ampakine (CX-516) améliore les symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie chez les patients traités par clozapine (Goff et coll., 1999). Toutefois, dans une étude de petite taille, en double aveugle, menée chez les patients schizophrènes résistants aux neuroleptiques classiques, la molécule CX-516 n‘a pas montré ses preuves en tout cas sur la dimension négative et cognitive de la schizophrénie (Marenco et coll., 2002).
Agents noradrénergiques
La noradrénaline joue un rôle important de par ses propriétés pro-cognitives en agissant notamment sur les récepteurs α2 adrénergiques au niveau du cortex préfrontal (Friedman et coll., 1999). La clonidine, un agoniste α2 semblerait améliorer les performances de la mémoire de travail chez les singes dépourvus de cortex préfrontal (Fields et coll., 1988) en agissant probablement au niveau post-synaptique. Dans la schizophrénie cet agent semble, en effet, améliorer les performances cognitives des sujets (Fields et coll., 1988). Ainsi, un agoniste sélectif des récepteurs α2 adrénergiques (guanfacine) semblerait améliorer les déficits cognitifs des sujets schizophrènes testés durant une période de 4 semaines (Friedman et coll., 2001). D‘ailleurs, les sujets recevant conjointement la guanfacine et la risperidone ont pu montrer de meilleures performances aux tâches attentionnelles et de mémoire (Friedman et coll., 2001). Notons que la clozapine et la risperidone sont deux molécules aux propriétés anti- α2 (Miyamoto et coll., 2005). Effectivement, le blocage de ces récepteurs s‘accompagne d‘une amélioration de la transmission dopaminergique frontale par rapport aux régions sous corticales (Gobert et coll., 1998). Litman et ses collaborateurs (1996) ont ainsi pu montrer que l‘adjonction d‘un antagoniste très sélectif des récepteurs α2 à la fluphenazine (un neuroleptique) permet une action « clozapine-like » de cette molécule (Elman et coll., 1999).
L’enzyme COMT
Enzyme de métabolisation de la dopamine, la COMT est responsable de l‘inactivation dopaminergique au niveau du cortex préfrontal et de fait toute variété d‘activation de cette enzyme peut affecter l‘activité corticale préfrontale notamment lors des tâches de mémoire de travail (Egan et coll., 2001 ; Weinberger et coll., 2001). Les souris présentant une forme déficiente de cette enzyme améliorent leurs performances de mémoire par une augmentation dopaminergique au niveau du cortex préfrontal (Gojos et coll., 1998). Ces données peuvent être transposées chez les patients schizophrènes à la mémoire altérée. La tolcapone, un inhibiteur réversible et sélectif de la COMT semble améliorer la mémoire de travail chez le rat tandis que lorsqu‘elle est co-administrée chez les sujets parkinsoniens, elle améliore leurs performances cognitives (Gasparini et coll., 1997). Cependant, la tolcapone a été retirée du marché Européen et Canadien à cause de graves conséquences hépatiques (Watkins, 2000) nécessitant, aux Etats Unis une surveillance rapprochée (Borges, 2003).
Agents cholinergiques
Les récepteurs α7 nicotiniques sont impliqués dans les processus cognitifs de la schizophrénie et notamment dans le filtrage inhibiteur sensoriel (pour revue, voir Rezvani et Levin, 2001). Les études génétiques liant ces récepteurs au déficit de filtrage inhibiteur chez les patients schizophrènes et la moindre densité de ces récepteurs au niveau de certaines régions cérébrales suggèrent que les récepteurs α7 peuvent en constituer une cible thérapeutique (pour revue, voir Adler et coll., 1998). Il est intéressant de noter que la clozapine (contrairement à l‘halopéridol) améliore ce déficit via la stimulation des récepteurs α7 (Simosky et coll., 2003). Les agonistes α7 sont à l‘étude actuellement dans le traitement de la schizophrénie (Miyamoto et coll., 2005). Les récepteurs α4-β2 semblent être aussi impliqués dans le filtrage inhibiteur sensoriel (Schreiber et coll., 2002). Le SIB-1553A, un agoniste sélectif des récepteurs nicotiniques α4-β2 semble améliorer les performances mnésiques spatiales et non spatiales chez les rats et les singes (Bontempi et coll., 2001). Parallèlement, cet agoniste sélectif stimule la libération de noradrénaline, d‘acétylcholine et de dopamine au niveau des régions frontales et hippocampiques du rat (Bontempi et coll., 2001). Ces observations suggèrent que les agonistes de ces récepteurs pourraient être bénéfiques dans le traitement des déficits cognitifs de la schizophrénie (Miyamoto et coll., 2005).
Epidémiologie génétique et pharmacogénétique
Les études de biologie moléculaire permettant de faire un lien entre un gène candidat et un phénotype particulier sont en général précédées d‘études épidémiologiques dans ce domaine incluant les études d‘agrégation familiale, d‘adoption et de jumeaux. En pratique, ce type d‘études est rare en pharmacogénétique voir inexistant. Toutefois, des cas rapportés dans la littérature de jumeaux monozygotes concordants pour la réponse aux antipsychotiques ont été rapportés. Par exemple, Vovodja et ses collaborateurs ont rapporté le cas de jumeaux monozygotes résistants aux neuroleptiques conventionnels et tous deux sensibles à la Clozapine (Vovodja et coll., 1996). Cette étonnante concordance de réponse est retrouvée chez une autre paire de jumelles schizophrènes résistante à plusieurs molécules mais cette fois ci sensible à l‘Olanzapine (Mata et coll., 2001). D‘autres articles font état d‘une concordance de mauvaise tolérance thérapeutique aux neuroleptiques ou antipsychotiques (pour revue, voir Arranz et De Leon, 2007) (tableau 2).
Les études comparatives intrafamiliales sont rares. A notre connaissance, une étude fait état d‘une concordance plus importante de prise de poids sous clozapine chez une paire de jumeaux par rapport au reste de la fratrie (Theisen et coll., 2005). Deux observations sur trois font état d‘une mauvaise tolérance extrapyramidale commune chez des fratries traitées par neuroleptiques (Waddington et Youssef, 1988 ; Muller et coll., 2001 ; DeLisi et Dauphinais, 1989). Ces études restent rares et difficiles à étendre du fait de la probable conjonction de plusieurs facteurs intervenant dans la réponse aux traitements (Arranz et coll., 2007).
Polymorphismes génétiques et récepteur D4
Le récepteur D4 a fait l‘objet de nombreuses études du fait de l‘affinité importante de la clozapine pour ce récepteur. Plusieurs auteurs ont mis en évidence des polymorphismes génétiques rendant compte de variabilités structurelles. Van Tol et son équipe, en 1991, identifient 7 polymorphismes génétiques du gène codant pour le récepteur D4, polymorphismes qu‘ont aussi retrouvé plusieurs auteurs (Cichon et coll., 1995 ; Nöthen et coll., 1994 ; Seeman et coll., 1994).
Ces variabilités interindividuelles du gène codant pour les récepteurs D4 pourraient rendre compte en aval des variabilités structurelles de ces récepteurs et ainsi expliquer les différences de réponse clinique aux neuroleptiques chez les patients schizophrènes. Par exemple, le polymorphisme de longueur (répétition de séquences nucléotidiques) mis en évidence par l‘équipe de Van Tol (Van Tol et coll., 1991) est associé à une variabilité de l‘affinité de la Clozapine pour ce récepteur selon les études in vitro. L‘affinité est d‘autant plus grande qu‘il existe de 2 à 4 répétitions, elle est moindre à 7. Deux études pharmacogénétiques plus récentes montrent une association positive entre le VNTR et la réponse à la clozapine d‘une part (Cohen et coll., 1999 ; Zhao et coll., 2005) et à la risperidone d‘autre part (Hwu et coll., 1998). Même si ces résultats sont à interpréter avec précautions du fait de la taille des échantillons. Certains auteurs n‘ont pas confirmé ces résultats (Kohn et coll., 1997 ; Rietschel et coll., 1996 ; Kaiser et coll., 2000 ; Zalsman et coll., 2003) (tableau 5).
Polymorphismes et récepteur D2
De même qu‘il a été mis en évidence des polymorphismes pour le gène codant le récepteur D4, le récepteur D2 a fait l‘objet de recherches dans ce sens. Ainsi, l‘équipe d‘Arinami (1994) met en évidence la substitution d‘une serine par une cysteine en position 311. D‘autres polymorphismes ont pu être mis en évidence pour ce même gène, par exemple (Gejman et coll., 1992) en position 96, la substitution d‘une valine par une alanine, et en position 310 la substitution d‘une proline par une serine. Le travail d‘Arinami et collaborateurs (1994) comporte une analyse pharmacogénétique, puisque la substitution analysée (CYS-311-SER) était associée à une meilleure réponse aux traitements chez les patients schizophrènes japonais. D‘autres études positives ont suppléé ces résultats avec des associations significatives de certains polymorphismes du récepteur dopaminergique D2 avec la réponse aux neuroleptiques conventionnels (Himei et coll., 2002 ; Wu et coll., 2005 ; Schafer et coll., 2001 ; Suzuki et coll., 2001 ; Dahmen et coll., 2001) mais aussi à la clozapine et à la risperidone (Hwang et coll., 2006 ; Lencz et coll., 2006 ; Lane et coll., 2004).
Le polymorphisme de délétion -141-C Ins/Del, en particulier, est associé selon deux échantillons indépendants à une moins bonne réponse aux traitements (Himei et coll., 2002 ; Wu et coll., 2005). Toutefois, le rôle fonctionnel de ce polymorphisme reste incertain. Les résultats d‘une étude in vitro et in vivo objectivent des résultats contradictoires quant aux conséquences de l‘expression des récepteurs D2 (Arinami et coll., 1997 ; Jonsson et coll., 1999) (tableau 5). I-F-3/c Polymorphismes et récepteur D3 Ce récepteur présente un intérêt spécifique, dans la mesure où il est mis en jeu par presque tous les antipsychotiques. Ce gène possède un site polymorphe dans le premier exon créant au niveau de la région N-terminale de la protéine une substitution de la glycine par une serine en position 9. Cette substitution crée un site enzymatique de restriction reconnu par l‘enzyme BalI ou MscI. Plusieurs études pharmacogénétiques ont pu ainsi établir un lien significatif entre ce polymorphisme et la réponse aux antipsychotiques ou aux neuroleptiques (Reynolds et coll., 2005 ; Staddon et coll., 2002 ; Scharfetter et coll., 1998 ; Szekeres et coll., 2004 ; Lane et coll., 2005). D‘ailleurs, les études in vitro montrent que le variant Gly du polymorphisme génétique Ser9Gly s‘accompagne d‘une plus grande affinité dopaminergique (Lundstrom et coll., 1996). De fait, il est difficile d‘interpréter ces résultats puisque les études pharmacogénétiques associent le variant Gly une bonne réponse aux traitements chez les caucasiens (Staddon et coll., 2002 ; Scharfetter et coll., 1998 ; Szekeres et coll., 2004) et une moins bonne réponse chez les asiatiques suggérant que ce polymorphisme est probablement en déséquilibre de liaison avec un autre polymorphisme (tableau 5).
Polymorphisme du DAT et pharmacogénétique
A notre connaissance, les études pharmacogénétiques liant le polymorphisme du DAT (VNTR) et la réponse aux antipsychotiques sont rares (Szekeres et coll., 2004 ; Joober et coll., 2000 ; Kim et coll., 2005) alors que les résultats semblent plus consistants dans le domaine de la pharmacogénétique du méthylphénidate des sujets hyperactifs (Wohl et coll., 2005) (tableau 5).
Polymorphismes des gènes du récepteur 5-HT2C, 5-HT6 et 5-HTT
La substitution en position 68 du récepteur 5-HT2C d‘une cysteine par une serine pourrait altérer structurellement le récepteur (Lappalainen et coll., 1995) ce que semble confirmer l‘étude des variations de l‘affinité pour le mPcP du récepteur 5-HT2C selon ses polymorphismes génétiques (Goldman et coll., 1995). Cependant, une étude plus récente ne semble pas tirer les mêmes conclusions puisque sa fonctionnalité semble être mise en cause (Fentress et coll., 2005). De fait, l‘équipe de Sodhi, en 1995, retrouve une forte corrélation entre la réponse clinique à la Clozapine et la présence d‘une serine sur l‘un des allèles tandis que deux autres études montrent une association positive entre ce polymorphisme et la réponse à la clozapine (Arranz et coll., 2000) ou à l‘amélioration des symptômes négatifs (Reynolds et coll., 2005). Un autre polymorphisme (-759C/T) situé dans la région promotrice semble la transcription du dit récepteur (Buckland et coll., 2005). Pour le récepteur 5-HT1A, le polymorphisme -1019C/G semble associé à une amélioration des symptômes négatifs sous antispychotiques (Reynolds et coll., 2006). Le variant allélique du récepteur 5-HT6 (T267C) semble associé chez les patients Chinois à la réponse thérapeutique à la clozapine ou à la risperidone (Yu et coll., 1999 ; Lane et coll., 2004). Le polymorphisme de répétition fonctionnel de la région promotrice du transporteur de la sérotonine (5-HTTLPR) semble associé à la réponse à la clozapine (Arranz et coll., 2000) avec toutefois deux autres résultats négatifs menée dans des populations Caucasiennes (Arranz et coll., 2000 ; Kaiser et coll., 2001 ; Dubertret et coll., 2005) et Chinoises (Tsai et coll., 2000) (tableau 6).
Récepteurs au cannabis et pharmacogénétique
On rapporte qu‘entre 20 et 40% des patients psychotiques consomment du cannabis (Grech et coll., 1998 ; Duke et coll., 2001). Ces taux semblent moins importants dans les zones rurales (entre 4 et 7%) (McReadie, 2002). La plupart des études épidémiologiques montrent que les patients schizophrènes consomment jusqu‘à deux fois plus de cannabis que dans la population générale (Regier et coll., 1990, Hall et Degenhardt, 2000 ; Van Os et coll., 2002). Deux études rétrospectives, d‘abord celle de Hambrecht et Hafner (1996), rapporte qu‘un tiers des patients a consommé des toxiques l‘année précédent le développement de la schizophrénie tandis qu‘un autre tiers a commencé à consommé du cannabis après l‘apparition des premiers troubles (Hambrecht et Häfner, 1996). Ensuite l‘équipe de Cantwell montre que chez les 168 patients étudiés, 37% d‘entre eux a usé de toxiques et d‘alcool avant l‘émergence de la schizophrénie (Cantwell et coll., 1999). Dans une large étude incluant 1000 sujets néo-zélandais âgés entre 18 et 35 ans, parmi les 40% des sujets consommant du cannabis, 15% d‘entre eux présentent des symptômes psychotiques (Thomas, 1996). Dans une étude allemande incluant 36000 soldats, parmi les 5000 sujets consommant du cannabis, 14% d‘entre eux présentent des symptômes psychotiques (Tennant et coll., 1972). L‘équipe de Van Os testant plus de 4000 sujets pendant trois ans montre que les sujets consommateurs de cannabis ont un risque 2.8 fois plus important de développer des symptômes psychotiques que les non consommateurs (Van Os et coll., 2002). Chez les patients présentant des symptômes prépsychotiques, ce risque est multiplié par 24.2. Dans cette étude, plus de 50% des épisodes psychotiques peuvent être expliqués par la consommation de cannabis (Van Os et coll., 2002). Ainsi, de nombreuses études plaident en faveur d‘un rôle « gâchette » du cannabis quant au risque de schizophrénie. L‘étude suédoise concernant plus 50 000 conscrits étudiés pendant environ 27 ans montre que les jeunes hommes ayant consommé plus de 50 fois du cannabis ont un risque 6.7 fois plus important d‘être hospitalisé pour une décompensation psychotique ou schizophrénique (Zammit et coll., 2002). Parmi les 272 patients hospitalisés pour un premier épisode schizophrénique, on retrouve deux fois plus de consommation de cannabis parmi ces patients comparativement aux sujets contrôle. De plus, 60% d‘entre eux consomment en moyenne 4.5 ans avant l‘apparition des troubles (Hambrecht et coll., 1996 ; Häfner et coll., 1991 ; Häfner et coll., 1998 ; Bühler et coll., 2002). Les sujets consommateurs semblent par ailleurs présenter des âges de début plus précoce que les non consommateurs. Toutefois, il semblerait qu‘un sous-groupe de patients consommerait afin de contrecarrer certains symptômes prépsychotiques (Hambrecht et coll., 1996 ; Dixon et coll., 1990 et 1991).
Pour Smit et coll., excluant les effets confondants des autres substances consommées, le cannabis augmente le risque de schizophrénie même si l‘automédication n‘est pas exclue (Smit et coll., 2004). Notons qu‘une étude Française menée chez de jeunes étudiants montre que les sujets à haut risque de développement de psychose et consommant du cannabis rapportent plus souvent des perceptions et impressions anormales que les autres étudiants (Verdoux et coll., 2003). Par contre, ils ne retrouvent pas d‘augmentation de la consommation chez les sujets présentant des symptômes psychotiques remettant ainsi en cause l‘hypothèse d‘une automédication du cannabis (Verdoux et coll., 2003). Une étude Néo-Zélandaise a tenté de savoir si la consommation de cannabis s‘accompagne d‘un risque accru de développer une schizophrénie à l‘âge adulte incluant ainsi 1037 adolescents (Arseneault et coll., 2002). La consommation de cannabis à l‘âge de 15 ans augmente significativement (4.5 fois) le risque de schizophrénie au-delà de 26 ans. Ces données semblent être confirmées dans une étude longitudinale avec des sujets suivis de la naissance jusqu‘à l‘âge de 21 ans (Fergusson et coll., 2003). Le risque est majeur à l‘âge de 18 ans (3.7 fois) et moins marqué à l‘âge de 21 ans. Dans une revue de la littérature, Arseneault et ses collaborateurs, reprenant cinq études longitudinales, ont tenté d‘établir un lien temporel entre la consommation de cannabis et la schizophrénie (Arseneault et coll., 2004). Cette étude plaide en faveur d‘un lien causal entre la consommation de cannabis et le risque de schizophrénie ou de troubles schizophréniformes futurs (OR groupé=2.34) (Arseneault et coll., 2004). Toutefois, d‘autres auteurs sont plus nuancés et estiment que s‘il existe un lien causal entre la prise de cannabis et le risque de schizophrénie, dans ce cas l‘incidence du trouble aurait augmenté parallèlement à l‘augmentation de la consommation (Degenhart et Hall., 2002). On peut supposer que le cannabis n‘est pas une cause potentielle de la schizophrénie mais y contribue chez les patients particulièrement vulnérables notamment génétiquement (Drewe et coll., 2004). Notons que les sujets schizophrènes consommateurs présentent des rechutes plus fréquentes et plus précoces (Linszen et coll., 1994 ; Martinez-Arevalo et coll., 1994), sont plus résistants aux traitements et échouent plus souvent aux programmes de réhabilitation (Cantwell et coll., 2004). Le système cannabinoide interagit avec de nombreux neurotransmetteurs principalement la dopamine, les systèmes opioïde, gabaergique, glutaminergique et cholinergique (Ameri, 1999). Les études en PET-scan et en SPECT montrent que les consommateurs réguliers de cannabis présentent une moindre activité cérébrale au niveau des régions frontales, pariétales et occipitales alors que l‘administration aiguë de cannabis s‘accompagne d‘une augmentation de l‘activité cérébrale au niveau frontal et des ganglions de la base (Wilson et coll., 2000 ; Volkow et coll., 1991 et 1996). Toutefois, la consommation de cannabis ne semblerait pas s‘accompagner d‘anomalies morphologiques cérébrales comme en témoignent de nombreuses études (Block et coll., 2000 ; Matochik et coll., 2005 ; Tzilos et coll., 2005). Cependant, les études d‘imagerie fonctionnelle montrent des anomalies au niveau du cortex cingulaire antérieur et préfrontal dorsolatéral durant la tâche discriminatoire du test de Stoop (Gruber et coll., 2005). Les études demeurent rares et souvent testées chez des sujets sains avec des critères d‘inclusion variables rendant difficile l‘interprétation des résultats (Quickfall et Crockford, 2006).
Les études post-mortem réalisées chez les patients schizophrènes (s‘aidant d‘un radioligand sélectif des récepteurs cannabinoides) montre une augmentation de la densité de ces récepteurs au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral et ce de manière indépendante à la consommation récente de cannabis (Dean et coll., 2001). Le même auteur, testant cette fois-ci l‘activité du transporteur de la dopamine chez les patients schizophrènes ayant consommé du cannabis (Dean et coll., 2003) ne retrouve pas de différence d‘affinité entre les sujets schizophrènes et les sujets contrôles consommateurs de cannabis. Une autre étude, utilisant un autre radioligand plus sélectif des récepteurs au cannabis, montre une augmentation significative de l‘affinité de ce dernier (plus de 64%) au niveau du cortex cingulaire antérieur (Zavitsanou et coll., 2004). Le cortex cingulaire antérieur est impliqué dans la motivation et l‘attention, fonctions altérées chez les patients qui consomment du cannabis (Zavitsanou et coll., 2004). L‘amandamide (N-arachidonyl-ethanolamine) et le 2-AG (2-arachidonylglycerol) sont des dérivés cannabinoides endogènes et agissent sur les récepteurs au CB1 (Devane et coll., 1992 ; Mechoulam et coll., 1995). Les concentrations d‘amandamide semblent élevées dans le LCR des patients schizophrènes : jusqu‘à huit fois plus importantes même lors des premiers épisodes psychotiques (Leweke et coll., 1999 ; De Marchi et coll., 2003 ; Giuffrida et coll., 2004). On peut penser que l‘augmentation de l‘amandamide est le reflet d‘un dysfonctionnement dopaminergique. Effectivement, l‘administration de neuroleptiques conventionnels normalise les taux d‘amandamide dans le LCR des patients (Giuffrida et coll., 2004). Toutefois, une autre étude montre que les sujets qui consomment plus de 20 fois dans leur vie du cannabis exhibent des taux d‘amandamide moins élevés que les faibles consommateurs (<5 fois) ce qui laisse supposer qu‘à terme, le cannabis semble entraîner une baisse de régulation de l‘amandamide (Leweke et coll., 2007). Ces données semblent confirmées par les études animales (Di Marzo et coll., 2000). Cependant, la prise de cannabis semble s‘accompagner d‘une augmentation de la densité des récepteurs CB1 au niveau du putamen (Dean et coll., 2001). Les études animales montrent au contraire une baisse de récepteurs CB1 après l‘administration répétée de cannabis (Breivogel et coll., 1999).
|
Table des matières
I- INTRODUCTION
I-A- Un phénotype : la résistance aux antipsychotiques
Une définition selon Kane et collaborateurs (1988)
La classification selon la FDA
La classification selon May et Dencker, 1988
Les syndromes schizophréniques de Crow (1980)
Résistance primaire et secondaire
I-B- Les variables cliniques, biologiques et anatomiques associées à la résistance aux antipsychotiques
I-B-1 Symptômes positifs et réponse aux antipsychotiques
I-B-2 Symptômes extra-pyramidaux, symptômes négatifs et résistance aux antipsychotiques
I-B-3 Consommation de toxiques et réponse aux antipsychotiques
I-B-4 Age de début et sexe et réponse aux antipsychotiques
I-B-5 Origine ethnique et réponse aux antipsychotiques
I-B-6 Fonctionnement social pré-morbide et réponse aux antipsychotiques
I-B-7 Antécédent familiaux et réponse aux antipsychotiques
I-B-8 Antécédents de complications obstétricales et résistance aux antipsychotiques
I-B-9 Clignement des yeux et réponse aux antipsychotiques
I-B-10 Anomalies biologiques et réponse aux traitements
I-B-11 Anomalies anatomiques et réponse aux antispychotiques
I-C- La pharmacogénétique : un outil complémentaire ?
I-D- La schizophrénie : une hypothèse génétique
I-E La schizophrénie : un carrefour neurobiologique
I-E-1. L’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie
I-E-2 L’hypothèse sérotoninergique de la schizophrénie
I-E-3 Pharmacologie des antipsychotiques
I-E-4 Le cas de l’amisulpride
I-E-5 Les antipsychotiques atypiques (deuxième génération)
I-E-6 Interaction des antispychotiques avec le système glutaminergique
I-E-7 Expression génique et antipsychotiques
I-E-8 Agonistes partiels dopaminergiques
I-E-9 D’autres théories, de futures stratégies
I-E-9/a Récepteurs dopaminergiques D4
I-E-9/b Antagonistes et antagonistes partiels des récepteurs D3
I-E-9/c Agents glutaminergiques
I-E-9/d Antagonistes des récepteurs AMPA/kainate
I-E-9/e Agents noradrénergiques
I-E-9/f L’enzyme COMT
I-E-9/g Agents cholinergiques
I-E-9/h Agonistes des récepteurs muscariniques
I-E-9/ i Récepteurs au cannabis
I-E-9/j Les agonistes des neurotensines
I-E-9/k Inhibiteurs de la MAOB
I-E-9/l Neurostéroïdes
I-E-9/m Facteurs neurotrophiques
I-F Pharmacogénétique de la schizophrénie
I-F-1 Epidémiologie génétique et pharmacogénétique
I-F-2 Pharmacogénétique et voies de dégradation métabolique
I-F-3 Pharmacodynamie
I-F-3/a Polymorphismes génétiques et récepteur D4
I-F-3/b Polymorphismes et récepteur D2
I-F-3/c Polymorphismes et récepteur D3
I-F-3/d Polymorphisme du DAT et pharmacogénétique
I-F-3/e Polymorphismes du gène du récepteur 5-HT2A
I-F-3/f Polymorphismes des gènes du récepteur 5-HT2C, 5-HT6 et 5-HTT
I-F-3/g Système glutaminergique
I-F-3/h Récepteurs histaminiques H1 et H2
I-F-3/i Récepteurs muscariniques
I-F-3/j Gènes de régulation neuro-développementale
I-F-3/k Récepteurs au cannabis et pharmacogénétique
I-G Tolérance médicamenteuse et pharmacogénétique
I-G-1 Effets secondaires extra-pyramidaux et pharmacogénétique
I-G-2 Prise de poids et pharmacogénétique
I-G-3 Syndrome malin des neuroleptiques et pharmacogénétique
I-G-4 Agranulocytose et pharmacogénétique
Nos hypothèses
II- ARTICLES
III- DISCUSSION
BIBLIOGRAPHIE
Télécharger le rapport complet
