Soutenance mémoire
Les uropathies obstructives foetales
Les uropathies obstructives fœtales
Définition
L’uropathie obstructive est définie par l’obstruction des voies urinaires, soit au niveau de l’urètre, soit au niveau des deux uretères, empêchant l’urine de s’écouler. Lorsqu’elle survient chez le fœtus, l’uropathie obstructive a des conséquences gravissimes sur le développement du rein fœtal.
Les uropathies obstructives congénitales chez l’homme
Les uropathies obstructives congénitales sont des malformations relativement fréquentes. Leur fréquence varie de 1/5000 à 1/25000 naissances. La plus fréquente de ces lésions correspond aux valves de l’urètre postérieur chez le garçon. Le degré de gravité de cette affection est variable ; environ un tiers des enfants meurt avant la naissance, un tiers développe une insuffisance rénale dans l’enfance et un tiers conserve une fonction rénale normale.
Bien que le diagnostic prénatal par échographie soit performant, le pronostic postnatal reste difficile à établir en raison de l’absence de marqueurs de la fonction rénale. La gravité de la malformation est liée au degré de l’atteinte rénale associée. Dans les formes sévères, il existe une anomalie de la différenciation des structures, appelée dysplasie, et une réduction du nombre de néphrons, avec parfois disparition du blastème métanéphrique, témoignant d’un arrêt de la néphrogénèse (13). Les lésions dysplasiques sont caractérisées par la présence de structures tubulaires primitives telles que l’épithélium cubique, entouré de manchons de tissus conjonctif ou fibromusculaire, plus rarement d’éléments cartilagineux , au sein d’un parenchyme rénal à l’architecture désorganisée.
Chez l’homme, les seules données disponibles résultent de l’étude des tissus rénaux prélevés sur des fœtus décédés et ne concernent que les formes les plus graves de la pathologie. Les formes intermédiaires viables, moins sévères correspondant aux enfants qui développeront une insuffisance rénale postnatale, voire une fonction rénale normale, échappent à l’investigation. Il s’est donc avéré nécessaire de mener les investigations sur des modèles expérimentaux.
Modèles expérimentaux d’obstruction urinaire fœtale
Le rat, le lapin et la brebis sont parmi les mammifères les plus communément utilisés pour la création de modèle d’uropathie obstructive. Ces modèles diffèrent souvent par plusieurs critères :
1. Le type d’obstruction réalisée :
– obstruction urinaire unilatérale (OUU) : un seul des deux uretères est obstrué
– obstruction urinaire bilatérale (OUB) : en général l’urètre est obstrué
2. La période au cours de laquelle l’obstruction est réalisée : fœtale, néonatale, ou postnatale
3. la néphrogénèse spécifique à chaque espèce : la néphrogénèse s’achève avant la naissance chez la brebis et après la naissance chez le rat et le lapin
Les résultats obtenus à partir de ces modèles permettent d’éclaircir certains mécanismes morphologiques et moléculaires qui accompagnent l’obstruction urinaire. Ils ne permettent cependant pas de préciser la nature des évènements responsables des uropathies obstructives congénitales. Chez l’animal, la création de l’obstruction peut entraîner des anomalies morphologiques similaires à celles décrites dans les uropathies obstructives congénitales. Il est envisageable aussi que l’obstruction urinaire chez le fœtus humain ne soit pas responsable de toutes les anomalies observées. Une anomalie génique à l’origine de l’obstruction et de l’anomalie de développement rénal n’est pas à exclure.
Conséquences de l’obstruction urinaire sur le développement du rein
Chez le lapin, Thomasson et al. (54) mettent en évidence une différence dans la réponse du rein à l’obstruction selon le stade de développement. Lorsque l’obstruction est congénitale, le rein y répond par une altération de croissance, une modification de la différenciation tissulaire et une altération des mécanismes de l’autorégulation rénale. En effet, l’obstruction fœtale se déroule dans un rein dynamique subissant des mécanismes actifs tels que la croissance et la différenciation. C’est également vrai pour les obstructions réalisées chez le rat nouveau-né, car le rein à ce stade, chez cette espèce, est immature (9). L’obstruction urinaire en altérant le déroulement du développement normal du rein altère sa fonction (43). Mais si l’obstruction est réalisée chez un animal adulte, elle concerne un rein mature et affecte seulement ses fonctions de filtration et d’homéostasie.
Chez les fœtus obstrués, la multiplicité des modèles expérimentaux a permis la mise en évidence d’une réponse du rein à l’obstruction qui se traduit par une altération de la régulation de la croissance rénale et par une altération du processus de différenciation, qui auront pour conséquence une altération de la fonction rénale (44).
a) Conséquences de l’obstruction urinaire sur la croissance rénale Beck (5) le premier, en 1971, suggère que la régulation de la croissance du rein (poids du rein) est nettement perturbée à la suite d’une obstruction unilatérale fœtale chez la brebis. Les travaux de Glick et al. (24,25) en 1983 et 1985, montrent qu’après obstruction unilatérale (OUU) chez le fœtus de brebis, le rein obstrué à une date précoce (avant le 75ème jour), a un poids réduit par rapport à un rein normal, alors que le rein controlatéral est plus volumineux.
Paradoxalement, alors que Glick montre une diminution du poids des reins obstrués, Hawtrey
(33) en 1985, montre une augmentation du poids du rein obstrué après OUU tardive (après le 75ème jour). Ces observations discordantes sont liées à l’age du fœtus au moment de l’obstruction. En effet une OUU précoce chez le fœtus de brebis, entraîne un retard de croissance du rein obstrué, et par conséquent un poids plus petit qu’un rein normal. Le rein controlatéral subit un phénomène de croissance compensatoire qui ne semble intervenir qu’au cours d’une obstruction précoce. A l’inverse, une OUU tardive, induit une accélération de la croissance du rein obstrué, lequel sera par conséquence plus volumineux qu’un rein normal (43,45,46).
Les mécanismes impliqués diffèrent du modèle postnatal où l’obstruction s’accompagne d’une perte de masse rénale, résultat des phénomènes de nécrose cellulaire et d’apoptose (46).
b) Conséquences de l’obstruction urinaire sur la différenciation rénale Dès 1971, Beck (5) observe une désorganisation de la structure néphronique et une déformation de l’architecture rénale. Fetterman et al. en 1974 (19), observent une dilatation kystique des tubes collecteurs et des tubules dans un modèle chez le lapin. La dysplasie semble être la conséquence directe de l’obstruction. Pour Beck (5), Glick (25), Steinhart (52),
Gonzales (28) et Peters, l’obstruction rénale altère le développement rénal et a le potentiel de produire une dysplasie. Elle est la conséquence d’une aberration de la régulation normale de la différenciation tissulaire. Deux phénotypes sont observés : un phénotype sévère avec une architecture rénale déformée, un tissu interstitiel excessif, la persistance de cellules mésenchymateuses primitives, des glomérules anormaux et des kystes, et un phénotype moins sévère avec une simple fibrose interstitielle et une dilatation kystique.
c) Conséquences de l’obstruction urinaire sur la fonction rénale L’uropathie obstructive, par l’hyperpression qu’elle engendre, entraîne des modifications du flux sanguin rénal, de la filtration glomérulaire et de la fonction tubulaire (41). La filtration glomérulaire diminue progressivement après le début de l’obstruction. La pression intra-tubulaire élevée contribue en grande partie à son déclin. Dans les OUU et dans les OUB, la diminution de la filtration glomérulaire est due à une réduction de la capacité individuelle de chaque néphron à filtrer, et aussi à une diminution du nombre de néphrons filtrants. La fonction tubulaire est aussi affectée après l’obstruction. La fraction excrétée de sodium (Fe Na) augmente dans l’urine des fœtus obstrués, signe d’une diminution de la capacité de réabsorption tubulaire (41).
Réversibilité des lésions rénales après dérivation anténatale
Bilan des études réalisées chez le fœtus humain
Les résultats des séries publiées au cours des dernières années (17,40) n’engagent pas à poursuivre les techniques de dérivations comme la chirurgie fœtale à utérus ouvert : la mortalité reste très élevée (55%), et parmi les survivants, environ la moitié (40%) présentent une insuffisance rénale sévère. L’interprétation de ces données doit cependant rester nuancée (11) ; en effet :
– dans la majorité des séries, seuls les fœtus présentant les uropathies les plus sévères sont opérés, ce qui introduit un biais majeur dans l’analyse ; il est possible que les lésions constituées chez ces fœtus aient atteint un stade déjà irréversible au moment de la dérivation.
– l’âge gestationnel auquel l’intervention a été réalisée est indiqué de façon inconstante; l’efficacité des dérivations réalisées après la fin de la néphrogénèse est incertaine et leurs résultats ne peuvent être pris en considération au même titre que ceux des interventions plus précoces.
– en l’absence de marqueur de la fonction rénale fœtale et de suivi précis de la fonction rénale postnatale, il est impossible de mesurer le bénéfice éventuel de l’intervention sur la fonction rénale.
Deux études plus récentes (12,18) utilisent une approche un peu différente et comparent leurs résultats au pronostic initial, établi à partir de l’analyse de différents paramètres biochimiques de l’urine fœtale. Les résultats de ces études confirment l’inefficacité de la dérivation des formes initialement sévères (12,20), mais suggèrent que certaines formes, considérées comme moins sévères sur la base des résultats de l’urine fœtale, pourraient bénéficier de la dérivation
(11) : dans ce groupe, tous les patients opérés ont une fonction rénale postnatale normale alors que deux des cinq fœtus non opérés développent une insuffisance rénale, bien que le liquide amniotique était normal lors de l’évaluation initiale (12). Malheureusement ces résultats n’intéressent qu’un très petit nombre de cas et sont insuffisants pour permettre de proposer de nouvelles indications de ces interventions. La réponse définitive ne pourrait être apportée que par une étude randomisée prospective, où l’intervention serait proposée précocement dans les formes à bon pronostic initial. Sur le plan éthique, la réalisation d’une telle étude est totalement impossible à envisager dans le contexte actuel, étant donné l’insuffisance des arguments disponibles favorables à l’intervention par rapport au risque des complications qu’elle est susceptible d’entraîner. Seule la démonstration expérimentale formelle de la réversibilité des lésions permettrait d’envisager ce type d’étude.
Données expérimentales
Bien que le déterminisme des lésions dysplasiques des uropathies congénitales reste discuté, de très nombreuses données expérimentales (44) indiquent que l’hyperpression urinaire, secondaire à l’obstruction, est un élément fondamental qui participe à la constitution des lésions rénales ; de même les troubles vésicaux observés semblent liés aux séquelles vésicales de l’obstacle urétral pendant la vie fœtale (46). La réversibilité des lésions observées est peu documentée, mais certains résultats permettent de l’envisager. Dans une étude pionnière, Glick met en évidence chez le fœtus de brebis une diminution des lésions morphologiques rénales secondaires à l’obstruction après levée de l’obstacle, à condition qu’elle soit réalisée avant la fin de la néphrogénèse (24) ; malheureusement il s’agit d’une étude essentiellement morphologique, qui ne permet pas préjuger de la préservation ou de l’amélioration du capital néphronique. Chez les fœtus de lapin (39), la réduction néphronique induite dans le rein homolatéral par la ligature de l’uretère est corrigée par la levée de l’obstacle, mais le nombre très restreint de fœtus traités limite la portée de cette étude qui suggère mais ne permet pas d’affirmer la réversibilité de ces lésions. Plus récemment, les effets de la levée de l’obstacle ont été étudiés chez le rat soumis à une ligature unilatérale de l’uretère pendant la période néonatale (9). Alors que les lésions rénales tubulaires et interstitielles apparaissent partiellement réversibles, le nombre de glomérules, réduit de 60% après cinq jours de ligature n’est pas normalisé et reste diminué de 40% un mois après la levée de l’obstacle. Les contradictions apparentes de ces deux dernières études pourraient être liées
à la différence de la date de la levée de l’obstacle dans chacun des modèles utilisés. Chez le lapin, la levée d’obstacle est réalisée bien avant l’achèvement de la néphrogénèse, à une période où le potentiel inductif n’est pas épuisé ; chez le rat elle est tardive, quelques jours seulement avant la fin de la néphrogénèse dans cette espèce. Le tableau 1 résume les différents travaux expérimentaux d’obstructions urinaires fœtales réalisés chez l’animal.
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Table des matières
I. Introduction
II. Rappel de la situation
A. Le développement rénal normal
1. Développement du rein et néphrogénèse
2. Organogenèse rénale : phénomènes d’inductions
3. Apoptose au cours du développement rénal
B. Les uropathies obstructives foetales
1. Définition
2. Les uropathies obstructives congénitales chez l’homme
3. Modèles expérimentaux d’obstruction urinaire foetale
4. Conséquences de l’obstruction urinaire sur le développement du rein
5. Réversibilité des lésions rénales après dérivation anténatale
III. Objectifs de l’étude et Résultats attendus
IV. Matériels et méthodes
A. Choix du modèle animal
B. Groupes d’animaux
C. Protocole opératoire
1. Anesthésie, soins pré et post-opératoires
2. Techniques chirurgicales
3. Etude fonctionnelle des conséquences de l’obstruction des voies urinaires chez le foetus et de l’impact de la dérivation in utero
4. Prélèvement
D. Etude morphologique
E. Méthode statistique utilisée
V. Résultats de l’étude
A. Suivi du taux de mortalité des foetus
B. Difficultés chirurgicales
1. Complications maternelles
2. Complications foetales liées à la sténose
3. Problèmes liés à la pose du cathéter vésico-amniotique
C. Effets sur la croissance foetale
D. Etude morphologique des reins
1. Poids des reins
2. Aspect macroscopique des reins
3. Aspect microscopique des reins
E. Etude fonctionnelle
1. Conditions de l’étude : monitoring maternel et foetal
2. Résultats : paramètres de la fonction rénale foetale
VI. Discussion
A. Pertinence du modèle
B. Taux de mortalité
C. Difficultés chirurgicales
D. Effets sur la croissance foetale
E. Effets sur le poids des reins
F. Etude morphologique
G. Etude fonctionnelle
1. Etude des paramètres de la fonction rénale
2. Etude de l’excrétion sodée
VII. Conclusion
Bibliographie
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