Soutenance mémoire
Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études
Les matériaux à vocation de biomatériaux
Les métaux et alliages métalliques
Ce sont en quelque sorte les ancêtres des biomatériaux puisqu’ils sont les premiers à avoir été utilisés pour faire des implants. On fait appel aux métaux et alliages comme biomatériaux dans des applications où leurs propriétés sont particulièrement adaptées aux exigences de la fonction à remplir [2].
Le plus important est sans doute l’acier inoxydable encore largement utilisé en chirurgie orthopédique. L’intérêt de l’acier inoxydable dans ce domaine réside dans ses propriétés à savoir sa résistance mécanique et sa résistance à la corrosion.
A coté de l’acier inoxydable, existe les alliages de cobalt et de titane initialement développés pour leur résistance thermique et utilisés principalement en chirurgie orthopédique et pour réaliser des implants dentaires. On les trouve également dans les stimulateurs cardiaques et les pompes implantables. L’avantage du titane réside dans sa bonne biocompatibilité [5].
On utilise également des alliages de chrome, de molybdène…
Les polymères de synthèse
Par rapport aux autres matériaux à usage de biomatériaux, les polymères sont dans l’ensemble, des matériaux relativement jeunes. Ils ne se sont pratiquement développés industriellement qu’à partir de la deuxième moitié du vingtième siècle et il existe donc, pour ces produits, un important potentiel de progrès.
Les polymères biomédicaux peuvent être classés de façon simplifiée en élastomères et plastiques. Les élastomères, par la nature de leurs molécules à longues chaines, sont capables de résister à d’importantes déformations et de retourner à leur dimension originelle.
Les plastiques, en revanche, sont des matériaux plus rigides. Ils peuvent être divisés en deux types : les thermoplastiques et les thermodurcissables.
Lorsqu’on les réchauffe, les polymères thermoplastiques peuvent être fondus, remis en forme ou préformés. Dans ce sens ils ont un comportement similaire à la cire.
Les plastiques thermodurcissables ne peuvent pas être réutilisés car les réactions chimiques qui se sont déroulées sont irréversibles. Un exemple est constitué par les résines époxy, qui nécessitent des agents de polymérisations pour réticuler les molécules en un plastique thermodurcissable.
Un certain nombre d’élastomères (communément appelés caoutchoucs) ont fait l’objet d’applications médicales comme matériaux implantables ; mais ce sont surtout les silicones et les polyuréthanes qui se sont révélés intéressants pour l’implantation.
L’époxy est le seul plastique thermodurcissable qui a été implanté avec succès, notamment comme encapsulant pour les matériels électroniques [2, 5].
Les matériaux d’origine biologique
Différents matériaux d’origine biologique sont utilisés comme biomatériaux.
Ils sont soit d’origine végétale, soit d’origine animale [5, 8].
Le souci de biocompatibilité des implants a orienté les chercheurs vers des matériaux théoriquement biocompatibles puisque d’origine naturelle.
On retrouve parmi ceux-ci :
¾ Les greffes en général (autogreffes, allogreffes, hétérogreffes) ;
¾ La chitine, qui est un polysaccharide extrait des coquilles de crabe, est susceptible d’être utilisée comme fils de suture en chirurgie reconstructive ;
¾ Les furcanes, polysaccharides extraits des algues marines (anticoagulants) ;
¾ Les dextranes et autres polysaccharides fonctionnalisés (préparés par transformation du saccharose par les bactéries sont utilisés comme substitut du plasma) ;
¾ La cellulose, traditionnellement utilisée dans les membranes de dialyse, mais dont d’autres applications sont à l’étude, notamment comme ciment de prothèse de hanche ;
¾ Le corail, qui peut être utilisé en chirurgie orthopédique et/ou maxillo-faciale, grâce à la possibilité de recolonisation de ce matériau par les cellules osseuses ;
¾ Le collagène, d’origine animale (extrait de la peau) ou humaine (extrait du placenta humain) et dont les applications existantes ou envisageables sont très nombreuses :
Cosmétologie et chirurgie esthétique ;
Pansements et éponges hémostatiques ;
Implants oculaires et pansements ophtalmologiques ;
Reconstruction de tissus mous et durs à l’aide de mélanges (collagène-facteurs de croissance-Hydroxyapatite) ;
Peau artificielle (derme).
Les céramiques
Classification des céramiques
On distingue deux classes de céramiques :
¾ Les céramiques traditionnelles parmi lesquelles se trouvent les produits de terre cuite, les porcelaines, les faïences et les verres.
¾ Les céramiques nouvelles en général obtenues à partir de produits frittés (agglomérés par chauffage). Dans cette classe on retrouve les céramiques utilisées comme biomatériaux avec deux grandes catégories :
les céramiques dites bio-inertes avec :
Les céramiques à base de métaux (l’alumine, le zircone) ;
Les céramiques à base de nitrures et de carbures comme les carbures de silicium (HPSiC : Hot Pressed Silicon Carbid), les nitrites de silicium, les carbures et nitrures de titane (TiC, TiN)
les céramiques dites bioactives comprenant :
Les céramiques à base de sels de calcium (hydroxyapatite, fluoroapatite, phosphate tricalcique…) ;
Les verres et vitrocéramiques encore appelés Bioverres.
La céramique d’hydroxyapatite
La céramique d’hydroxyapatite, sel à base de calcium, est le plus proche de la phase minérale des tissus calcifiés et sa biocompatibilité lui offre une place de choix en chirurgie osseuse. Il n’y a aucune tendance à l’encapsulation de ce matériau par le tissu mou. Sa bioactivité et sa biodégradation dépendent directement de ses propriétés physicochimiques.
La céramique hydroxyapatite n’est ni ostéoinductrice, ni ostéogénique.
L’ostéoinduction est la conversion phénotypique de cellules du tissu mou en précurseurs de tissus osseux par une stimulation appropriée telle que la matrice d’os déminéralisé ou la « bone morphogenic protein ». L’ostéogenèse est la formation de tissu minéralisé par les ostéoblastes. L’os greffé autogène est ostéogénique. Il provoque la migration des ostéoblastes formateurs d’os et des pré-ostéoblastes vers un site où de l’os néoformé, est synthétisé.
L’hydroxyapatite cependant est ostéophile ou ostéoconductrice comme les greffes d’os autogène dévitalisé ou l’os de banque. L’hydroxyapatite synthétique agit comme un treillis pour la pénétration des vaisseaux et le dépôt consécutif d’os néoformé.
Avec des greffes dévitalisées ou de l’os de banque, le processus de remplacement par de l’os vivant peut être extrêmement lent, car l’os mort doit d’abord être résorbé par l’activité ostéoclastique, puis remplacé par « creeping substitution ». L’hydroxyapatite, quant à elle, n’est pas résorbée, mais agit simplement comme un agent ostéoconducteur qui est intégré dans le tissu osseux néoformé.
Concept de libération contrôlée
Les récents progrès dans l’utilisation des systèmes à base de polymères pour la libération contrôlée d’agents thérapeutiques ont démontré que ces polymères peuvent non seulement améliorer la stabilité des médicaments in vitro et in vivo par la protection à la dégradation prématurée des principes actifs dans l’organisme. De plus, ils peuvent contribuer au maintien d’une dose efficace de principe actif au niveau d’un site d’action pendant un certains temps [10].
Etant donné que la concentration d’une drogue dans l’organisme diminue progressivement après son administration sous une forme classique, le patient est obligé de renouveler la prise afin de maintenir une dose efficace de principe actif. L’objectif dans la conception d’un système à libération contrôlée de médicament, est de libérer une concentration prédéterminée d’un agent pharmacologiquement actif de manière prédictible et reproductible. En effet, une drogue est d’autant plus efficace que sa concentration dans l’organisme est maintenue constante pendant la période désirée. Un tel objectif peut être atteint à l’aide des systèmes à libération contrôlée et continue de principe actif qui constituent aujourd’hui une véritable révolution et un immense progrès en facilitant non seulement l’administration des médicaments mais également l’observance des traitements [11-12].
Classification des systèmes à libération contrôlée
Il existe deux types de systèmes à libération contrôlée à base de polymères dont la classification est basée sur le mécanisme de contrôle de la libération du médicament :
¾ Les systèmes de contrôle chimique parmi lesquels on trouve :
les systèmes bioérodibles,
et les systèmes drogues-polymères conjugués.
¾ Les systèmes de diffusion qui regroupent :
les systèmes membrane-réservoir subdivisé en :
solution de diffusion,
pompage osmotique,
les systèmes matriciels ;
matrice de diffusion,
érosion de polymères,
gonflement de polymères,
géométrique
concentration – distribution.
Les systèmes à libération contrôlée à base de céramique
Ces vingt dernières années, plusieurs variétés de céramiques ont été utilisées pour délivrer différentes molécules, non seulement à l’intérieur ou au voisinage des os, mais aussi en sous-cutané et en intramusculaire.
Ces céramiques sont des composés polycristallins et réfractaires, constitués d’un ou de deux métaux combinés avec des éléments non métalliques comme l’oxygène. Les plus utilisées sont l’hydroxyapatite, le phosphate tricalcique (βTCP), le phosphate de calcium et d’aluminium (ALCAP), le phosphate de calcium et de zinc (ZCAP), le brushite, les nanoparticules de diamant.
Elles présentent de nombreux avantages, car elles sont poreuses et présentent des qualités de biocompatibilité. Leur porosité, la taille des particules, le frittage, leur surface spécifique jouent un grand rôle dans la libération de principes actifs.
Parmi ces céramiques, seule l’hydroxyapatite a une composition proche des os ou des dents (tableau I).
Etude théorique des profils de libération
La modélisation des profils de libération de substances actives à partir de matrices solides a fait l’objet de plusieurs travaux [18 ; 21 – 25].
Deux méthodes ont été particulièrement utilisées : d’une part le calcul des efficacités de dissolution, d’autre part le paramétrage de la variation de la quantité de principe actif libérée en fonction du temps.
L’efficacité de dissolution
Ce paramètre a été suggéré par Khan [23]. Il est défini par le rapport existant entre la surface sous la courbe de dissolution à un temps t et la surface du rectangle correspondant à 100% de dissolution au même temps. Pour faire des comparaisons, des intervalles de temps constants doivent être choisis.
E.D.(%) = ∫0t Q(t)dt .100 (Eq.1)
E.D.(%) = efficacité de dissolution à un instant t,
Q(t) = quantité de principe actif libérée en fonction du temps, Q100 = quantité de principe actif dans le comprimé.
Préparation
La préparation de l’hydroxyapatite a été réalisée par précipitation directe (figure 5) en ajoutant, sous agitation une solution d’acide phosphorique (H3PO4) 0,3M à raison de 25ml par minute à une suspension fraîchement préparée d’hydroxyde de calcium (Ca(OH)2 ) 0,5M suivant la réaction : 6H3PO4 + 10Ca(OH)2 Ca10(PO4)6(OH)2 + 18H2O
Le rapport Ca/P est de 1,66. La réaction s’effectue sous agitation continue, soit à la température de 20°C (échantillon n°1), soit à une température comprise entre 80 et 95°C (échantillon n°2). Quand la précipitation est effectuée à 20°C, l’agitation est maintenue pendant 45 minutes à la fin de l’addition de l’acide phosphorique. Après un repos de 24 heures, le produit est récupéré par filtration, puis mis à sécher dans une étuve en faisant monter la température de 40 à 80°C en 24 heures ; la température est maintenue à 80°C pendant 5 heures. Le précipité est chauffé à 80°C pour avoir de l’hydroxyapatite stœchiométrique.
Quand la précipitation est effectuée à une température comprise entre 80 et 95°C, l’agitation et le chauffage sont maintenus pendant 20 minutes, ensuite on coupe le chauffage et on maintient l’agitation pendant 25 minutes. La maturation se fait en 24 heures, ensuite on procède comme précédemment.
Caractérisation par diffraction des rayons X
Les échantillons ont été caractérisés par diffraction des rayons X à l’aide d’un diffractomètre D500 (Siemens, Karlsruhe, Germany) équipé d’un monochromateur avant en cristal de quartz (Co Kα1 = 0,178897 nm). Les raies de diffraction de l’hydroxyapatite (fichier JCPDS #9-432) [33] sont présentes dans les diagrammes de diffraction des rayons X de tous les échantillons. Cependant, les diagrammes de l’échantillon 2 présentent des raies beaucoup plus fines que le diagramme de l’échantillon 1. Le fond continu est plus faible, donc il renferme moins de phase amorphe que l’échantillon 1. De plus, les raies de diffraction du phosphate tricalcique Ca3(PO4)2 (αTCP) sont absentes après les recuits, contrairement à l’échantillon 1 (Tableau II).
L’hydroxyapatite obtenue après recuit de l’échantillon 2 à 600˚C, 800˚C, 1000˚C et 1200˚C est bien cristallisée et ne présente pas d’impuretés (Figure 5) ; nous avons choisi cet échantillon pour l’élaboration des systèmes à libération contrôlée. C’est pourquoi les autres caractérisations ne concernent que cet échantillon.
Echantillons de poudre retenus
Deux échantillons de poudres ont été retenus pour la réalisation du système composite hydroxyapatite-polymères pour la libération contrôlée de l’ibuprofène:
– la poudre précipitée entre 80-95°C, puis filtrée et séchée à l’étuve à 80°C pendant 24 heures. Cette poudre correspond à l’échantillon HNR, elle a une surface spécifique de 40 m2/g et est formée de grains de 10 à 20nm ;
– la poudre précipitée entre 80-95°C puis filtrée et séchée à l’étuve à 80°C pendant 24 heures, ensuite recuite à 800°C pendant 3 heures. Cette poudre
correspond à l’échantillon HR, elle a une surface spécifique de 75 m2/g et est formée de grains de 100 à 200 nm.
Avant utilisation, les échantillons sont passés sur des tamis équipé d’une grille de calibre 125 µm.
Les liants
Les liants que nous avons choisis pour la mise au point des systèmes sont des Eudragit® ; ce sont des copolymères estérifiés des acides acryliques et méthacryliques contenant une faible teneur en groupements ammonium quaternaire [23 ; 38] qui les rendent perméables. Ils sont insolubles dans l’eau et dans les milieux biologiques, ce qui explique leur usage dans les systèmes à libération contrôlée. Comme Eudragit® nous avons :
– les Eudragit® RS PO qui sont sous forme de poudre prête à être utilisée directement en phase interne dans la formulation des systèmes ;
– les Eudragit® RS 100 qui sont utilisés en phase externe par l’intermédiaire du liquide de mouillage. Ces derniers forment un film microporeux.
Le matériel de laboratoire
Le matériel utilisé pour l’élaboration des systèmes et l’étude des profils de libération est le suivant :
¾ mortier en verre ;
¾ alvéoles en plastique de 12 mm de diamètre (Sanofi-Aventis, Dakar Sénégal) ;
¾ éprouvettes en verre pyrex 10ml, 100ml (Prolabo, Paris, France) ;
¾ pipettes 1ml, 5ml, 10ml (Suprema, Prolabo, Paris, France) ;
¾ pipette de précision Eppendorf 500µl ;
¾ balance Mettler H16 ;
¾ étuve D135-I, Kowel ;
¾ fioles jaugées en verre pyrex 50ml, 100ml, 250ml, 500ml, 1000ml ;
¾ fiole de kitassato ;
¾ pompe à vide
¾ thermomètre à mercure de -40° à 250°C (Prolabo, Paris, France) ;
¾ agitateur magnétique chauffant (Fisher Scientific USA) ;
¾ erlenmeyer en verre pyrex (Prolabo, Paris, France) ;
¾ burette Aspin, 50/0,1cm3 ;
¾ four Volca 33-55 (Prolabo, Paris, France) ;
¾ spectrophotomètre UV visible (modèle 1371);
¾ fiole à vide en verre pyrex (Prolabo, Paris, France) ;
¾ tubes à essai 16 x 150 (Deltalabo, Barcelone, Espagne) ;
¾ creusets en alumine (Prolabo, Paris, France) ;
¾ entonnoirs de Buchner en porcelaine (Prolabo, Paris, France) ;
¾ papiers filtres Whatman.
Elaboration des systèmes
La libération contrôlée de substances actives à partir de la matrice d’hydroxyapatite est basée sur la propriété de cette dernière à retenir ces substances. Ainsi, beaucoup de travaux ont été réalisés sur les systèmes à libération contrôlée à base d’hydroxyapatite [37 ; 40 – 42 ; 44 ; 45 ; 47 ; 48]. Certains de ces travaux ont mis au point des systèmes sous forme de comprimés pour la voie orale [16 ; 41 ; 47], pour la voie buccale [20 ; 39 ; 43 ; 49], d’autres ont mis au point des systèmes présentés sous forme de ciment pour réaliser des greffes au niveau du système squelettique [42 ; 45 ; 46 ; 48].
En utilisant les matériaux sus cités, nous avons élaboré des systèmes pour la libération contrôlée de l’ibuprofène ; et lors de la réalisation de ces systèmes nous avons utilisé les formules suivantes:
¾ hydroxyapatite non recuite + principe actif+ liants ;
¾ hydroxyapatite recuite + principe actif + liants.
Pour l’élaboration des systèmes, des travaux ont été menés et les proportions permettant d’obtenir des systèmes de consistance convenable sont les suivantes :
hydroxyapatite X% ;
principe actif Y% ;
Eudragit® RS PO 20% ;
Eudragit® RS 100 5% ;
Y varie de 5 à 25% ; X varie de 50 à 70%.
Les Eudragit® RS 100 sont utilisés comme liant en phase externe à 11,6% dans un mélange d’éthanol (85,5%) et de butylphtalate (2,9%).
Le protocole pour élaborer les systèmes à libération contrôlée hydroxyapatite – polymères – principe actif est décrit comme indiqué ci-dessous :
peser les quantités d’hydroxyapatite, d’Eudragit® RS PO et de principe actif (ibuprofène) pour un mélange total de 10 grammes ;
mélanger ces trois produits à l’aide d’un mortier en verre, jusqu’à obtention d’un mélange homogène.
rajouter le liquide de mouillage contenant les Eudragit® RS 100 (liant en phase externe) ;
triturer pendant 10 minutes, on obtient une masse homogène qui n’adhère pas aux doigts et aux parois du mortier ;
à l’aide d’une spatule, remplir à ras bord, les alvéoles préalablement enduites d’éthanol absolu ;
sécher ces derniers à l’étuve à 30°C pendant 24 heures.
A partir de ce protocole, des lots de systèmes à libération contrôlée hydroxyapatite-polymères-principe actif ont été fabriqués. La composition de ces différents lots est indiquée dans les tableaux IV et V.
|
Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES
CHAPITRE I : LES BIOMATERIAUX
I‐1 Définitions des biomatériaux
I‐2 Domaines d’application des biomatériaux
I‐3 Les matériaux à vocation de biomatériaux
I‐3‐1 Les métaux et alliages métalliques
I‐3‐2 Les polymères de synthèse
I‐3‐3 Les matériaux d’origine biologique
I‐3‐4 Les céramiques
I‐3‐4‐1 Classification des céramiques
I‐3‐4‐2 La céramique d’hydroxyapatite
CHAPITRE II : LES SYSTEMES A LIBERATION CONTROLEE DE SUBSTANCES ACTIVES
II‐1 Concept de libération contrôlée
II‐2 Classification des systèmes à libération contrôlée
II‐3 Les systèmes à libération contrôlée à base de céramique
II‐4 Etude théorique des profils de libération
II‐4‐1 L’efficacité de dissolution
II‐4‐2 Les profils de libération
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL EXPERIMENTAL
CHAPITRE I : ELABORATION DES SYSTEMES A LIBERATION CONTROLEE
I‐1 Les matières premières
I‐1‐1 Le principe actif : l’ibuprofène
I‐1‐2 Les excipients
I‐1‐2‐1 L’hydroxyapatite
a)‐ Structure chimique
b)‐ Préparation
c)‐ Caractérisation par diffraction des rayons X
d)‐ Caractérisation par spectroscopie IR
e)‐ Surface spécifique des poudres
f)‐ Echantillon de poudre retenus
I‐1‐2‐2 Les liants
I‐1‐3 Le matériel de laboratoire
I‐2 Elaboration des systèmes
CHAPITRE II : EVALUATION DES SYSTEMES A LIBERATION CONTROLEE
II‐1 Essai d’uniformité de masse
II‐2 Etude de la libération de l’ibuprofène
II‐2‐1 Protocole
II‐2‐2 Profils de libération des systèmes
a)‐ Système hydroxyapatite recuite‐ibuprofène‐eudragit (IHR)
b)‐ Système hydroxyapatite non recuite‐ibuprofène‐eudragit (IHNR)
c)‐ Comparaison de quelques profils entre les deux systèmes
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
Télécharger le rapport complet
