Soutenance mémoire
INTRODUCTION
Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont un groupe d’affections chroniques et clonales des cellules souches hématopoïétiques (CSH), caractérisées par une hématopoïèse inefficace, se traduisant par une ou plusieurs cytopénies périphériques. Il s’agit d’un état pré-leucémique avec une évolution possible vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) dans environ un tiers des cas. Le terme de syndrome myélodysplasique (SMD) englobe toute une gamme des maladies clonales des cellules souches hématopoïétiques généralement acquises, rarement congénitales, ayant une présentation clinique hétérogène. Leur diagnostic est relativement difficile et nécessite parfois du temps et plusieurs examens de la moelle osseuse. [3]Le traitement du SMD a pour but de prolonger la survie et d’améliorer la qualité de vie. Seule l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est, à ce jour, potentiellement curative dans les SMD. Elle implique toutefois l’existence d’un donneur, un âge généralement inférieur à 65-70 ans, l’absence de comorbidités majeures et un SMD de risque suffisamment élève pour que le bénéfice ne soit pas contrebalance par la toxicité. [4.5] Le traitement symptomatique, principalement la transfusion et le traitement rapide des infections en cas de neutropénie par une antibiothérapie a large spectre, reste fondamental dans la plupart des SMD.[4.5] L’évolution du SMD est défavorable, semblable à celle d’une hémopathie maligne. La survie médiane va de 9 mois à plus de 8 ans selon la catégorie de risque initial. Les principales causes de décès sont les infections et les hémorragies (50–60%), de même que la transformation en leucémie aiguë (20–30%).
Myélogramme :
Le myélogramme est l’examen principal pour le diagnostic. Il était réalisé chez tous les malades, et a permis de poser le diagnostic de SMD dans 90% des cas. La dysérythropoïèse prédomine dans 86.6% des cas, suivie par la dysgranulopoïèse dans 63.33% des cas, et de la dysmégacaryopoïèse dans 63.33% des cas.Ce qui rapproche de l’étude d’Ehsan et al au Pakistan [124], où la dysérythropoïèse est à 89%, et la dysmégacaryopoïèse à 50%.Et cohérent avec donner de la littérature [78, 79].La blastose médullaire était présente chez 56.66% des patients, avec un taux de blastes médullaires inferieur à 5% chez 70% des cas, entre 5 et 10% chez 17% des cas, entre 11 et 20% chez 13% des cas, et dans aucun cas il n’était pas supérieur à 20%. L’étude de Bernasconi et al [125] rapporte 58.45% des cas avec blastes inferieur a 5% ; 12.62% des cas avec blastes entre 5 et 10%, 18.94% des cas avec blastes entre 11 et 20%, et 9.97% des cas avec blastes supérieur à 20%.Et l’étude de Massimo et al [126] rapporte 41% des cas avec blastes inferieur a 5% ; 38.7% des cas avec blastes entre 5 et 10%, 12% des cas avec blastes entre 11 et 20%, et 8% des cas avec blastes supérieur à 20%
Du chromosome aux gènes
Les anomalies du bras long du chromosome 5 donne deux entités cliniques : (I) le syndrome 5q- indolent, caractérisé par une anémie et une dépendance aux transfusions de globules rouges, la présence de mégacaryocytes hypolobés, un faible de risque de transformation et (II) les SMD avec excès de blastes ou LAM avec del(5q) de pronostic défavorable. La région commune de délétion du syndrome 5q- est une région de 1,5 Mb située en 5q32-5q33.1 contenant 40 gènes entre le marqueur D5S413 et le gène GLRA1 [26]. Aucune délétion bi-allélique ou mutation n’a été identifiée sur ces gènes. Cette observation suggère un effet d’haplo insuffisance, c’est-à-dire que l’expression d’une seule copie est suffisante pour qu’apparaisse le phénotype caractéristique du syndrome. Parmi ces gènes, 33 sont exprimés dans les progéniteurs CD34+ normaux et certains (SLC36A1, G3BP, ATOX1, CSF1R, RPS14, PDGFRB, TNIP1, SPARC et ANAX6) ont une expression nettement diminuée chez les patients [26].Dans un travail récent publié dans Nature, l’équipe de T. Golub a montré que l’invalidation du gène RPS14 par une stratégie ShRNA permet de reproduire in vitro la dysérythropoïèse des SMD. [27]Il est intéressant de faire le parallèle avec les insuffisances médullaires constitutionnelles prédisposant aux cancers, que sont l’anémie de Blackfan-Diamond (ABD), la dyskératose congénitale (DC), l’hypoplasie cartilagineuse (HHC) et le syndrome de Schwachman-Diamond (SDS) au cours desquelles plusieurs mutations de gènes impliqués dans la maturation des ARNr ont été décrites.Les anomalies 5q associées aux SMD avec excès de blastes ou aux LAM secondaires à une chimiothérapie concernent une région centrée sur la bande 5q31.1 dont les bornes sont très variables. Cette région s’étend sur environ 3.7 Mb entre le gène codant IL9 du côté centromérique et le gène codant UBE2D2 du côté télomérique [28].Environ 28 gènes ont été identifiés dont IL9, TGFB1, TRPC7, CDC23, EGR1, HSPA9B, CTNNA1 et UBE2D2 parmi lesquels de possibles gènes candidats suppresseurs de tumeurs. Plusieurs gènes de la région de délétion ont été étudiés. EGR1 qui code pour un facteur de transcription à doigt de zinc pourrait être un gène suppresseur de tumeur.
Instabilité génique
Indépendamment des anomalies chromosomiques, il est possible de retrouver des anomalies géniques récurrentes avec une fréquence inférieure à 20 % dans les SMD. Plusieurs mutations ponctuelles ou insertionnelles (RAS, AML1/RUNX1, FLT3-ITD, NPM1),surexpression d’oncogènes (MDS1/EVI1), délétion (NPM1), translocations équilibrées sont décrites (NUP98-HOXD13).La contribution au phénotype de certaines de ces anomalies a pu être vérifiée dans des modèles murins comme la surexpression des oncogènes MDS1/EVI1 [29], la surexpression d’oncogènes mutés AML1/RUNX1 ou RAS, l’expression en conditions d’haplo insuffisance du gène NPM1 et l’expression ectopique du gène HOXD13 normalement absent dans les tissus hématopoïétiques. Le gène MDS1/EVI1 est situé en 3q26 et code pour un répresseur transcriptionnel. AML1/RUNX1 est un gène localisé en 21q22 qui code pour une sous-unité d’un facteur de transcription hétérodimérique. AML1 est impliqué dans la translocation t (8 ;21) (q22 ;q22) avec ETO dans les leucémies aiguës et dans la translocation t(12 ;21)(p13 ;q22) avec TEL dans les leucémies pré-B.Des mutations ponctuelles « perte de fonction » sont impliquées dans le développement de leucémies aiguës familiales ou sporadiques, Les anomalies moléculaires du gène AML1/RUNX1 peuvent être détectées dans 20 % des SMD, le plus souvent il s’agit de mutations d’une seule copie du gène.Les souris qui reçoivent une transplantation de moelle avec des cellules infectées par un rétrovirus contenant un gène AML1/RUNX1 muté meurent de SMD ou d’une LAM avec dysplasie multilignée. [30]La protéine de fusion AML1-MDS1-EVI1 a aussi une activité transformante. Cependant, l’expression d’une protéine AML1 mutée ou d’une protéine de fusion AML1- MDS1-EVI1 inhibe plutôt qu’elle n’induit l’apoptose et induit une transformation rapide en LAM, ce qui suggère que ces anomalies ne récapitulent pas le phénotype de la maladie. [7]
Les facteurs immunologiques :
Un dysfonctionnement du système immunitaire semble également jouer un rôle dans la physiopathologie des SMD. Les associations entre SMD et manifestations dysimmunitaires notamment avec des dermatoses neutrophiliques, la polyarthrite séronégative, la polychondrite atrophiante ou des vascularites sont classiques. On note aussi fréquemment la présence d’auto anticorps ou de gammapathies monoclonales chez les patients atteints de SMD.Plusieurs études ont montré l’existence d’une expansion polyclonale des CD4+ et une expansion clonale ou oligoclonale des cellules T cytotoxiques (CD8 +) dans le sang et la moelle osseuse de patients présentant un SMD. Ces changements sont plus prononcés dans les SMD à faible risque, qui se caractérise par une diminution du nombre des cellules T régulatrices (CD4 +, CD25high, et FOXP3+) [31].
Anomalies du microenvironnement médullaire:
Le stroma médullaire dérive d’une cellule souche mésenchymateuse capable de différenciation vasculaire, musculaire lisse, adipocytaire, chondrocytaire et réticulaire. L’hématopoïèse est régulée par les étroites relations existant entre les cellules hématopoïétiques et le microenvironnement médullaire. Les cellules hématopoïétiques adhèrent aux protéines de matrice extracellulaire et aux cellules stromales. Celles-ci produisent des cytokines qui influencent la survie, la prolifération, la différenciation et la mobilisation des cellules hématopoïétiques. Le contact est assuré par des couples ligands-récepteurs comme VCAM-1 exprimé à la surface des cellules adhérentes et son récepteur l’intégrine α4β1 (VLA-4) présente sur les progéniteurs immatures ou l’héparane-sulfate glycosaminoglycane exprimé sur les cellules stromales et le PECAM-1 (CD31) présent sur les progéniteurs CD34+[32].Les cellules du microenvironnement médullaire sont à l’origine de la production de cytokines impliquées dans la prolifération des cellules CD34+ normales comme le GranulocyteMacrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF), le Stem Cell Factor (SCF) et la thrombopoïétine .Le stroma médullaire des SMD a été très peu étudié. En culture à long terme des cellules adhérentes, le stroma des patients est capable de soutenir la croissance des cellules blastiques comme le stroma normal.
Angiogénèse :
Des études récentes ont mis en évidence l’hypervascularisation de la moelle osseuse au cours des SMD (angiogénèse accrue), une hypothèse dit que l’augmentation compensatrice des facteurs pro-angiogéniques en réponse à la perte de la moelle osseuse observée au cours du vieillissement conduit à une prédisposition aux maladies néoplasiques comme les SMD.L’équilibre entre les cytokines locales concurrentes est critique pour la détermination du développement d’un vaisseau sanguin au sein d’un tissu. Parmi ceux-ci, le tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) également impliqué dans l’apoptose prématurée mentionnée ci-dessus qui joue un rôle clé dans la régulation de l’angiogénèse.L’hématopoïèse semble être particulièrement vulnérable aux effets des facteurs angiogéniques, car la plupart de ces facteurs semblent être sécrétée par les cellules hématopoïétiques.Sur la base de cette hypothèse, les cellules endothéliales circulantes (CECs) et les précurseurs des cellules endothéliales (CEPs) ont été comparée chez des patients ayant un SMD et des donneurs sains. Les résultats ont montré que les CECs et les CEPs actives ont été significativement augmentés chez les SMD par rapport à l’âge témoin [33].Selon ces données, l’utilisation des inhibiteurs de l’angiogénèse comme traitement des SMD peut améliorer la prise en charge thérapeutique de ces syndromes. Des thérapeutiques en cours d’évaluation ont pour cible l’angiogénèse comme les anti-VEGF (Vascular Endothélial Growth Factor).
SMD secondaires :
Les SMD sont appelés secondaires si le diagnostic fait suite à un traitement cytotoxique antérieur. Parmi les quelques facteurs de risque connus pour le développement des SMD secondaires : un traitement par chimiothérapie, une radiothérapie pour une maladie quelconque (mais le plus souvent pour un cancer), une exposition accidentelle à des rayonnements ionisants ou du benzène. Les néoplasmes myéloïdes liées au traitement sont définies selon la classification de l’OMS comme une entité hétérogène qui contient un composite de SMD, LAM, et SMD / SMP (Vardiman et al.) [35, 36]. Sekeres et al. a rapporté que dans 10% des SMD diagnostiqués récemment les patients ont été exposés à une chimiothérapie récente, une radiothérapie [37], ou autre exposition aux produits chimiques [38].Les observations cliniques suggèrent un plus mauvais pronostic pour les SMD liés au traitement que pour les SMD de novo.La comparaison des caractéristiques histopathologiques des SMD liés aux thérapies et de novo montre des différences biologiques qui peuvent expliquer les variations dans les résultats cliniques.Les anomalies chromosomiques clonales se trouvent chez 40 à 50% des patients atteints de SMD de novo par rapport à un maximum de 95% de ceux atteints de SMD liés aux thérapies. [39] En outre, la proportion de la cytogénétique « à haut risque » (Par exemple, des délétions du chromosome 7 ou caryotype complexe) est plus élevée dans les SMD liés aux thérapies que ceux de novo. La monosomie du chromosome 5 ou suppression de 5q (-5 / 5q) et / ou la monosomie du chromosome 7 ou la suppression de 7q (-7 / 7q-) sont fréquemment associées à une chimiothérapie antérieure, notamment par des agents alkylants.Les traitements immunosuppresseurs utilisés au cours des maladies systémiques, sont responsables de SMD, Notamment le cyclophosphamide et L’azathioprine. [40,41, 42]
Mode de vie et facteurs de risque environnementaux :
La recherche épidémiologique à ce jour a largement porté sur le tabagisme, la consommation d’alcool, et les expositions professionnelles aux solvants (benzène) [42] dans de multiples études. [43, 44,45]Cependant, les risques associés à ces facteurs ne sont pas encore bien décrits en termes d’agents étiologiquement pertinents lors de l’exposition et leurs effets histologiques pour des sous-types spécifiques. Plusieurs autres facteurs de style de vie ont été évalués. Les indicateurs du statut socio- économique n’ont pas été associés à un risque de SMD dans la plupart des rares études qui ont évalué ces facteurs, y compris l’éducation, l’occupation professionnelle ou non, et la race / l’origine ethnique.
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Table des matières
| INTRODUCTION |
| I. Définition |
| II. Généralités |
| PATIENTS ET METHODES |
| I. Patients |
| 1. But du travail |
| 2. Recueil des données |
| 3. Critères d’inclusion |
| 4. Critères d’exclusion |
| II. Méthodes |
| 1. Description de la fiche d’exploitation |
| 2. Analyse statistique |
| Résultats |
| I. DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES |
| 1. Fréquence de la maladie |
| 2. Age des patients |
| 3. Le sexe des patients |
| 4. La profession |
| 5. Admission |
| II. DONNEES CLINIQUES |
| 1. Les antécédents |
| 2. Manifestations Cliniques |
| III. DONNEES BIOLOGIQUES |
| 1. Numération formule sanguine (NFS) |
| 2. Le myélogramme |
| 3. La biopsie ostéo-médullaire |
| 4. Données cytogénétiques |
| IV. CLASSIFICATIONS |
| V. SCORE PRONOSTIC IPSS ET IPSS-R |
| VI. EVOLUTION ET COMPLICATION |
| VII. TRAITEMENT |
| VIII. BILAN DE SUIVI DES TRANSFUSIONS |
| DISCUSSION |
| I. Fréquence globale de la maladie |
| II. Répartition selon l’âge |
| III. Répartition selon le sexe |
| IV.Résultats cliniques |
| V. Résultats biologiques |
| 1. Hémogramme |
| 2. Myélogramme |
| 3. Génétique |
| VI.Classification OMS |
| VII. Score pronostic |
| VIII. Traitement |
| IX. Evolution |
| REVUE DE LITTERATURE DES SMD |
| I. Physiopathologie des SMD |
| II. Epidémiologie des SMD |
| III. Diagnostic des SMD |
| IV. Classification des SMD |
| V. SMD Classifications pronostiques et critères de réponses |
| VI. Traitement |
| CONCLUSION |
| RESUMES |
| ANNEXES |
| BIBLIOGRAPHIE |
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