LES SIGNES DE LA MALADIE DE STILL DE L’ADULTE

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EPIDEMIOLOGIE

La MSA est une maladie rare. Son incidence est estimée à 0,16–0,4/100 000 habitants par an et sa prévalence à 1–24/million d’habitants [8]. Elle est ubiquitaire et en Afrique, la plupart des séries sont rapportées au Maghreb [1]. En Afrique noire les cas rapportés sont très rares [4, 5]. Le premier cas au Sénégal a été rapporté en 2007 par Diallo [4]. La faiblesse des moyens diagnostiques nécessaires pour éliminer une pathologie infectieuse, néoplasique ou inflammatoire rend difficile l’affirmation du diagnostic, expliquant en partie la rareté des cas rapportés dans les pays en développement. L’âge médian au diagnostic varie de 27 à 36 ans (extrêmes : 16-83 ans) selon les études [9,10]. Son diagnostic est difficile, d’où sa fréquence probablement sous-estimée. Contrairement à ce qui a pu être initialement rapporté dans des séries rhumatologiques comprenant essentiellement des formes chroniques [11, 12] les femmes ne semblent pas plus à risque de développer cette maladie et le sex-ratio est équilibré [10, 14].

PHYSIOPATHOLOGIE

La pathogénie de la MSA semble se situer au carrefour entre les maladies auto-inflammatoires et l’activation lymphohistiocytaire, résultant d’une prédisposition multifactorielle. Le rôle central de l’immunité innée, la présentation clinique et l’efficacité du blocage de la voie de l’IL-1 comparable à celle observée au cours des inflammasomopathies monogéniques (cryopyrin-associated-periodic syndromes ou CAPS) justifient la reclassification de la MSA parmi les syndromes auto-inflammatoires polygéniques.
Ces données d’étiopathogénie sont synthétisées sur la figure 1.

Les éléments étiologiques

Les facteurs génétiques prédisposants

Plusieurs associations avec les antigènes HLA ont été rapportées dans différentes régions du globe : HLA-Bw35, -B17, -B18 et -B35 pour les antigènes de classe I ; HLA-DQ1, -DR2, -DR4, -DR5 et -DRw6 pour les antigènes de classe 2. Ces associations n’ont cependant pas été confirmées par d’autres études. Plus récemment, certains polymorphismes de promoteurs de gènes codant pour l’interleukine (IL)-18, le macrophage migration inhibitory factor (MIF) et l’IL-6 ont été associés à la MSA [8].

Facteurs environnementaux ou infectieux

Les manifestations cliniques d’une poussée systémique de la MSA évoquant une cause infectieuse, plusieurs travaux ont porté sur l’identification d’un agent étiologique microbiologique. Ainsi, de multiples virus (rubéole, rougeole, entérovirus, herpesviridae dont CMV, EBV, et HHV-6, influenzae, para-influenza, parvovirus B19, adénovirus, les virus des hépatites A, B ou C, virus de l’immunodéficience humaine) et bactéries intracellulaires (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Yersinia enterocolitica, Brucella ou Borrelia burghdorferi) ont été isolés chez différents malades. Leur responsabilité dans la survenue d’une MSA n’a jamais pu être clairement, établie. Plus récemment, il a été supposé que les affections néoplasiques, en l’occurrence les cancers solides (sein et poumon) ou les lymphomes, pourraient aussi déclencher des poussées de pseudo-MSA. Comme cela est décrit pour les syndromes d’activation lymphohistiocytaire (SALH), ces trois situations (infections virales, infections par des bactéries intracellulaires et néoplasies) pourraient décompenser une préactivation pathologique ou un défaut de régulation des effecteurs principaux de l’immunité cellulaire : cellules T helper (Th) 1, cellules T CD8, natural killer (NK) et macrophages [8].

Les mécanismes

Immunité innée

Le macrophage joue un rôle central dans la physiopathologie de la MSA. Les concentrations sériques des médiateurs de l’activation macrophagique (macrophage-colony stimulating factor [M-CSF], interféron [IFN]-γ, calprotectine, MIF et ICAM-1) sont élevées au cours de la MSA et corrélées à son activité. Par ailleurs, le SALH, prototype d’activation macrophagique, est la complication la plus fréquente de cette pathologie. Comme chez les patients porteurs de SALH héréditaires, Lee et al. ont montré une dysfonction de la cytotoxicité des cellules NK et NKT chez les patients présentant une MSA active. Comme au cours des SALH, ces déficits de cytotoxicité cellulaire pourraient donc contribuer à l’hyperactivation macrophagique dont l’hyperferritinémie est un témoin. Ces éléments ainsi que la présence d’hémophagocytose infra-clinique au cours de la MSA sont en faveur d’une continuité physiopathologique entre la MSA et le SALH qui en serait l’expression la plus sévère à la faveur d’un facteur déclenchant environnemental. Le polynucléaire neutrophile (PNN) est lui aussi activé au cours de la MSA comme en témoignent l’hyperleucocytose neutrophilique, l’expression du marqueur d’activation CD64 et l’hyperplasie granulocytaire médullaire observées en phase d’activité de la maladie. La chimiokine CXCL-8 (IL-8) permet le recrutement et l’activation des PNN au site de l’inflammation ; ses concentrations sériques sont augmentées au cours de la MSA, notamment dans sa forme articulaire chronique. Les récepteurs de l’immunité innée jouent probablement un rôle dans la susceptibilité des cellules de l’immunité innée à l’hyperactivation en présence des différents stimuli déclencheurs environnementaux énumérés ci-dessus. Une étude récente suggère une anomalie fonctionnelle de l’inflammasome NLRP3 (cryopyrine) dans la MSA. Dans cette observation, la stimulation de NLRP3 entraînait une production d’IL-1 significativement plus élevée chez un sujet atteint de MSA en comparaison à 14 témoins. Comme au cours des maladies auto-inflammatoires mono-géniques, la production d’IL-1β était diminuée après la rémission. Par ailleurs, une hyperexpression de la voie Toll-like receptor 7 (TLR-7)/MyD88 a été démontrée au sein des cellules dendritiques de patients porteurs d’une MSA en comparaison à des sujets sains. L’expression de TLR-7 était corrélée à l’activité de la maladie. L’engagement du TLR-7 au sein des cellules dendritiques permet de maintenir un haut niveau de polarisation Th17 et ainsi d’entretenir le recrutement des PNN via la production d’IL-17, deux éléments clés des formes articulaires chroniques de la maladie.
Le profil cytokinique observé au cours de la MSA étant similaire à ceux observés dans d’autres syndromes de réponse inflammatoire systémique, il n’est pas utile au diagnostic positif. L’IL-1β et l’IL-18 sont activées par la caspase-1, la protéase effectrice principale de l’inflammasome. Les concentrations sériques d’IL-1β sont significativement plus élevées chez les patients porteurs d’une MSA que chez les témoins. Le rôle majeur de l’IL-1β dans la pathogénie de la MSA a récemment été confirmé par l’efficacité du blocage de la voie de l’IL-1 par l’anakinra (antagoniste recombinant du récepteur de l’IL-1, IL-1Ra). L’IL-18, quant à elle, favorise la polarisation Th1 des cellules T CD4 et la production d’IFN-β par les lymphocytes Th1 et les cellules NK, et in fine l’activation macrophagique. Les concentrations sériques d’IL-18 sont augmentées au cours de la MSA, tout comme sa production au niveau de certains tissus cibles de la maladie (synoviale, ganglions lymphatiques, foie). De plus, les concentrations sériques d’IL-18 sont corrélées à l’activité et la sévérité de la maladie, ainsi qu’à la réponse au traitement. L’inhibition de la voie de l’IL-18 paraît donc être une option thérapeutique à explorer. Le niveau de production d’IL-6 est corrélé à l’activité de la MSA et à l’atteinte cutanée.
À l’instar des autres pathologies inflammatoires, l’INF-γ cytokine activatrice majeure des macrophages et le TNF-α sont aussi produits en excès au cours de la MSA [8].

Immunité acquise

Comme en témoignent les concentrations sériques élevées de la sous-unité α du récepteur de l’IL-2 (CD25), les lymphocytes T sont activés au cours de la MSA. Les cellules T productrices d’IFN-γ prédominent sur les cellules T sécrétant de l’IL-4, traduisant une polarisation Th1 qui renforce la stimulation de l’immunité cellulaire (macrophages, cellules NK, cellules T CD8). Par ailleurs, des travaux récents ont montré que les concentrations circulantes de cellules Th17 sont plus élevées chez les sujets atteints de MSA en comparaison à des sujets sains et sont corrélées à l’activité de la maladie. Ces cellules Th17 produisent l’IL-17, cytokine pro-inflammatoire favorisant la sécrétion de CXCL-8 à l’origine du recrutement et de l’activation des PNN et de la granulopoïèse. Enfin, les concentrations de cellules T régulatrices et de transforming growth factor (TGF)- β, principale cytokine régulatrice, sont inversement corrélées à l’activité de la maladie [8].

Les conséquences

L’augmentation significative du taux de certaines cytokines est à l’origine des manifestations clinico-biologiques observées au cours de la MSA (voir figure 1). En effet, la fièvre résulte de l’action cumulée de l’IL-1β, IL-6 et du TNF-α. La synthése accrue d’IL-6, IL-17, IL-18 et du TNF-α est à l’origine des arthrites. Le niveau de production de l’IL-6 et de l’IL-1β est corrélé à l’atteinte cutanée. La neutrophilie découle de l’activation de la chimiokine CXCL8 responsable du recrutement et de l’activation des PNN. L’augmentation de la CRP et de la VS est proportionnelle au taux d’IL-6. L’hyperferritinémie est la conséquence de l’action synergique de l’IL-6 et de l’IL-18.

LES SIGNES DE LA MALADIE DE STILL DE L’ADULTE

Les signes cliniques de la MSA

La triade clinique évocatrice de la MSA est peu spécifique : elle associe fièvre, manifestations articulaires (arthralgies ou arthrites) et éruption cutanée chez un sujet qui, par définition, a plus de 16 ans [1, 8].

Fièvre

La MSA représente 3 à 20 % des fièvres d’origine indéterminée dans les services de médecine interne [13, 14]. La fièvre, présente chez 60 à 100 % des patients au diagnostic, évolue classiquement par pics quotidiens vespéraux contemporains du rash cutané et des arthralgies. Son absence doit faire reconsidérer le diagnostic de MSA. Il s’agit d’une fièvre élevée à 39-40°C, intermittente, hectique, accompagnée de frissons et d’une altération importante de l’état général avec un amaigrissement parfois considérable, résistante aux antibiotiques, évoluant spontanément sur plusieurs semaines. L’enquête infectieuse reste négative.

Manifestations rhumatologiques

Soixante-dix à 100 % des malades ont une atteinte articulaire [8]. Elle se présente sous la forme de véritables arthrites plus souvent que d’arthralgies inflammatoires. Toutefois, cette atteinte apparait parfois de façon retardée et peut aussi passer inaperçue lorsque les manifestations systémiques sont bruyantes. Les douleurs articulaires sont souvent plus marquées au moment des pics thermiques. L’atteinte articulaire initialement migratrice pourrait en imposer pour un rhumatisme articulaire aigu mais, rapidement, elle se fixe. Il s’agit alors généralement d’une polyarthrite bilatérale et symétrique intéressant plutôt les grosses articulations, même si une atteinte des mains et tout particulièrement des interphalangiennes distales est assez particulière à cette affection. Il n’y a, en règle générale, pas d’atteinte axiale. Lorsqu’un liquide articulaire peut être prélevé, il est nettement inflammatoire et contient en moyenne plus de 10000 éléments/mm3. La biopsie synoviale est inutile et ne montre, lorsqu’elle a été pratiquée, qu’une synovite aiguë non spécifique avec prolifération modérée de la couche bordante des synoviocytes, tuméfaction vasculaire et discrets infiltrats de cellules mononucléées. Dans cette phase initiale, les radiographies articulaires sont normales à l’exception d’un éventuel gonflement des parties molles lié à la synovite. En cas de passage à la chronicité, ce rhumatisme peut évoluer vers la destruction articulaire dont l’exemple caractéristique est l’ankylose carpienne ou « carpite fusionnante ». Les myalgies sont fréquentes et peuvent être très intenses et invalidantes, confinant les patients au lit. Elles prédominent dans les régions proximales des membres et dans les régions lombaires et cervicales. Elles sont généralement plus importantes pendant les pics fébriles. Les enzymes musculaires restent normales. Il en est de même de l’électromyogramme. La biopsie musculaire est normale ou ne montre qu’un discret infiltrat inflammatoire constitué de cellules mononucléées, parfois associé à la présence de quelques cellules musculaires nécrosées. Une atteinte musculaire localisée au diaphragme ou à un muscle oculo-moteur (syndrome de Brown) a été rapportée dans de rares observations. Quelques cas de MSA associée à une authentique polymyosite ont aussi été publiées.

Eruption cutanée

Soixante à 80 % des patients présentent une éruption cutanée fugace, évocatrice quand elle prend la forme classique d’un érythème maculaire rose saumoné, évanescent et contemporain des pics fébriles, localisé au tronc, à la racine des membres et dans les zones d’appui.
Elle peut cependant intéresser la face, les paumes ou les plantes [8].L’éruption cutanée est souvent moins typique, les lésions pouvant ne pas être évanescentes. Surtout, elle peut revêtir l’aspect d’autres lésions élémentaires, papules, urticaire, angio-oedème, voire purpura vasculaire. Parfois l’éruption est prurigineuse. La biopsie cutanée montre souvent un infiltrat neutrophilique linéaire entre les fibres de collagène du derme, non spécifique [15]. L’étude en immunofluorescence peut montrer des dépôts d’immunoglobulines et de complément dans les parois vasculaires, sans pour autant que cela ait une valeur diagnostique.

Autres manifestations cliniques

Des douleurs pharyngées ou une pharyngite surviennent chez 70 % des patients. Cette manifestation souvent prodromique peut aussi survenir durant le premier mois de la poussée.
Les autres manifestations non rares de la MSA sont les suivantes : adénopathies (50%), splénomégalie (40%), hépatomégalie (30%), amaigrissement (30%), pleurésie (20%), douleurs abdominales (20 %) et péricardite (15%).
D’autres atteintes plus anecdotiques (pneumopathie organisée, méningo-encéphalite, etc.) ont été rapportées [8].

Signes paracliniques

Les marqueurs biologiques de l’inflammation sont constamment élevés : C- reactive protein, vitesse de sédimentation et fibrinémie.
L’hyperleucocytose avec une polynucléose supérieure à 80% est présente dans 80% des cas de MSA ; elle est utile pour évoquer ce diagnostic dans un contexte de fièvre d’origine indéterminée [16].
Les explorations fonctionnelles hépatiques sont perturbées dans environ 2/3 des cas, le plus souvent sous forme d’une élévation des transaminases.
L’hyperferritinémie supérieure à 5 fois la normale ou supérieure à 1000 μg/L est un élément d’orientation sensible mais peu spécifique (Sp : 41– 46 %) pour le diagnostic de MSA puisque des infections, des néoplasies ou des maladies de surcharge peuvent engendrer cette anomalie [17, 18]. Cependant, la ferritinémie est un bon marqueur de l’activité de la maladie [8]. L’hyperferritinémie majeure joue un rôle immunomodulateur. Au début des années 2000, Fautrel et al. ont montré que la combinaison d’une ferritine supérieure à 1000 μg/L et d’une ferritine glycosylée inférieure à 20 % avait une spécificité diagnostique de 93 % pour la MSA en comparaison à d’autres affections inflammatoires ou infectieuses. Cependant, l’effondrement de la ferritine glycosylée peut se rencontrer dans d’autres situations pathologiques, notamment les SALH [8].
Les examens histologiques parfois indispensables au diagnostic différentiel de la MSA, comme la biopsie ganglionnaire, ne permettent pas de contribuer à son diagnostic positif, montrant le plus souvent une inflammation interstitielle non spécifique [19]. Le myélogramme et la biopsie médullaire mettent souvent en évidence une inflammation réactionnelle non spécifique ou des signes d’hémophagocytose [8]. Les examens morphologiques courants (radiographies articulaires, scanner cervico-thoraco-abdomino-pelvien) sont utiles au diagnostic différentiel. Le TEP-scan réalisé chez 9/57 patients d’une cohorte française montrait essentiellement un hypermétabolisme ganglionnaire et glandulaire [10]. Cet examen pourrait néanmoins être utile au suivi de l’activité de la maladie et de la réponse au traitement [20, 21].
Ainsi, en l’absence de marqueur diagnostique spécifique, la MSA demeure un diagnostic d’élimination qui peut être aidé par les critères de classification proposés par Yamaguchi et al. ou Fautrel et al. [22, 23], notifiés au niveau des tableaux I et II. Les maladies infectieuses à expression systémique, les néoplasies, au premier rang desquelles les hémopathies lymphoïdes (lymphomes, maladie de Castelman multicentrique, lymphome angio-immunoblastique, etc.), les connectivites et les vascularites systémiques sans oublier une cause iatrogénique (DRESS notamment) doivent être formellement écartées. D’autres pathologies auto-inflammatoires pouvant se révéler chez l’adulte jeune (fièvre méditerranéenne familiale, TRAPS, déficit en mévalonate kinase, etc.) doivent également être évoquées [8].

FACTEURS PRONOSTIQUES

Plusieurs études réalisées à partir de cohortes rétrospectives ont tenté d’identifier les facteurs qui, présents au diagnostic, pourraient « prédire » l’évolution de la MSA, la survenue de complications ou la réponse aux traitements :
 une polyarthrite ou des érosions articulaires initiales ont été associées à une évolution articulaire chronique [8, 32, 33].
 une fièvre supérieure à 39,5◦C au diagnostic a été associée à une évolution systémique monocyclique [8].
 la présence d’adénopathies, d’une splénomégalie, d’une thrombopénie, les plus fortes concentrations de ferritine sérique et les plus faibles taux de ferritine glycosylée ont été corrélées à la survenue d’un SALH [6, 10, 26, 31, 38], et la thrombopénie à une mortalité plus importante au cours des MSA compliquées de SALH [32].
 Une hyperleucocytose supérieure ou égale à 30 000/mm3, des valeurs de VS, de CRP et de ferritinémie plus élevées ont été associées à un plus grand risque de rechutes [33-37].
 L’utilisation du dosage de la ferritine glycosylée dans la démarche diagnostique pourrait raccourcir le délai diagnostique et favoriser une évolution monocyclique de bon pronostic [10].
 La splénomégalie, un âge jeune au diagnostic, des taux effondrés de ferritine glycosylée et une augmentation majeure de la VS ont été associés à la cortico-dépendance [10, 31].

Aspirine et autres Anti-inflammatoires non stéroïdiens

La balance bénéfice/risque des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en traitement de première ligne des MSA n’est pas favorable [28]. Ils peuvent cependant être utiles à l’étape diagnostique ou dans les formes rhumatologiques indolentes isolées de la maladie. L’indométacine à 150 à 200 mg par jour est alors la molécule de référence [8].

Immunosuppresseurs

Méthotrexate

Il est couramment utilisé dans le traitement d’épargne cortisonique, à la dose de 7,5 à 20 mg/semaine par voie orale, intramusculaire ou sous-cutanée [8]. En1999, Fautrel et al. rapportaient 26 cas de MSA cortico-dépendantes ou cortico-résistantes traités par méthotrexate. Celui-ci permettait la rémission complète chez 18 patients (69%), l’arrêt de la corticothérapie chez 11 (39%) alors que la dose quotidienne moyenne de prednisone diminuait de 21,5 mg (69%) après 4 ans de suivi en moyenne. Il semble efficace dans les formes articulaires et systémiques de la MSA [40]. Néanmoins, dans une série française récente, un tiers des patients traités par méthotrexate présentaient des effets indésirables, le plus souvent bénins [10].

Autres immunosuppresseurs

Ils ne sont pas d’usage courant et sont réservés aux MSA compliquées.
– Cyclophosphamide
– Ciclosporine

Biothérapies

Immunoglobulines intraveineuses

Peu de données concernant l’utilité des immunoglobulines intraveineuses sont disponibles. Leur effet bénéfique a été rapporté au cours des MSA réfractaires aux AINS, des SALH associés à la MSA et en cas de poussée pendant la grossesse [26, 41-43]. Leur action est suspensive : seulement 4/23 patients ayant reçu ce traitement ont obtenu une rémission de leur maladie avec une excellente tolérance [10].

ANTI-TNF-α

Les anti-TNF-α semblent parfois utiles dans les formes articulaires chroniques réfractaires de MSA d’après les essais suivants : de 2001 à 2004, 13 patients traités par infliximab pour une MSA chronique réfractaire ont été rapportés. Ce traitement permettait une épargne cortisonique ainsi qu’une amélioration des symptômes articulaires et systémiques ; malgré un suivi court, la rémission complète était obtenue chez 8 d’entre eux [44, 45]. Douze MSA articulaires réfractaires ont été traitées par étanercept dans un essai prospectif ouvert en 2002. À 6 mois, aucun patient n’avait atteint la rémission complète, 7 remplissaient les critères ACR 20 de rémission partielle et un patient sur les 3 présentant des symptômes systémiques de la MSA ressentait une amélioration de ceux-ci [46]. Enfin, en 2005 le Club Rhumatisme et Inflammation rapportait 20 MSA articulaires chroniques réfractaires traitées par infliximab ou étanercept. Après 13 mois de suivi moyen, 5 patients (dont 4 sous infliximab) étaient en rémission complète et 11 en rémission partielle. Deux patients ont présenté une infection grave [47].
L’infliximab est donc la molécule de référence si une indication de traitement par anti-TNF-α est retenue. La posologie n’est pas bien codifiée, certains auteurs proposent une dose journalière de 5 mg/kg en intraveineuse. Les effets secondaires sont dominés par les infections dont la tuberculose [8].

Les antagonistes des récepteurs de l’IL-1: anakinra

En 2003, l’anakinra était pour la première fois administré avec succès à un patient porteur d’une MSA [48]. Après 3 séries suggérant une efficacité rapide (quelques heures à quelques jours) et fréquente de cette molécule [49, 50] le Club Rhumatisme et Inflammation a rapporté les deux principales séries de patients traités par anakinra (100 mg/jour) pour une MSA réfractaire le plus souvent cortico-dépendante [8].

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Table des matières

PREMIERE PARTIE : RAPPELS
I. EPIDEMIOLOGIE
II. PHYSIOPATHOLOGIE
II.1. Les éléments étiologiques
II.1.1. Les facteurs génétiques prédisposants
II.1.2. Facteurs environnementaux ou infectieux
II.2. Les mécanismes
II.2.1. Immunité innée
II.2.2. Immunité acquise
II.3. Les conséquences
III. LES SIGNES DE LA MALADIE DE STILL DE L’ADULTE
III.1. Les signes cliniques
III.2. Les signes paracliniques
IV. EVOLUTION
V. FACTEURS PRONOSTIQUES
VI. TRAITEMENT
VI.1. Buts
VI.2. Moyens
VI.2.1. Traitement anti-inflammatoire
VI.2.2. Immunosuppresseurs
VI.2.3. Biothérapies
VI.2.4. Autres traitements
VI.3. Indications
DEUXIEME PARTIE
I. OBJECTIFS DE L’ETUDE
II. CADRE D’ETUDE
III. PATIENTS ET METHODES
IV. NOS OBSERVATIONS
V. COMMENTAIRES
V.1. Epidémiologie
V.2. Clinique
V.3. Données paracliniques
V.4. Evolution
V.5. Traitement
CONCLUSION
REFERENCES

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