Soutenance mémoire
LES RYTHMES BIOLOGIQUES
La chronobiologie
L’environnement dans lequel nous vivons présente de multiples rythmicités : alternance nuit/jour ou froid/chaud au cours d’une journée, la chute des feuilles en automne ou la floraison des végétaux au printemps à l’échelle d’une année… C’est à partir de constatations élémentaires comme celles-ci que la chronobiologie est née. Cette discipline scientifique récente n’est apparue que dans les années 1950 bien que des notions de rythmes biologiques aient déjà été mises en évidences dès l’antiquité. La chronobiologie est l’étude de l’organisation dans le temps des êtres vivants, de leurs altérations et des mécanismes qui les contrôlent (2) (3). La chronobiologie s’intéresse donc aux rythmes du vivant en général. Pour notre part, nous nous intéresserons à la partie médicale de la chronobiologie, à savoir l’organisation temporelle de l’Homme au niveau physiologique, pathologique mais également en termes de prise médicamenteuse.
Les rythmes biologiques
Le corps humain dispose d’une homéostasie de son milieu intérieur, cependant il existe des variations prédictibles et reproductibles de paramètres biochimiques et physiologiques présentes de façon cyclique. La sécrétion de cortisol est, par exemple, maximale aux alentours de 8 heures, celle des acides gastriques vers 22 heures. Au niveau physiologique, les menstruations représentent un cycle de 28 jours, le sommeil paradoxal un cycle compris entre 60 et 90 minutes (2) (4). Toutes ces variations cycliques de l’organisme sont appelées rythmes biologiques.
Les caractéristiques d’un rythme biologique Les rythmes biologiques correspondent à des fluctuations temporelles d’allure sinusoïdale, et sont déterminés par 4 notions (2) (5) (6):
– La période (τ) est la durée correspondant à la répétition de 2 évènements à l’identique, comme par exemple 2 pics. La période la plus fréquemment retrouvée est de 24 heures (+/- 4 heures), c’est le cas par exemple pour la température corporelle, le cortisol plasmatique, la mélatonine mais aussi pour le taux de lymphocytes dans le sang. On parle alors d’un rythme circadien (τ = 24 heures). Il existe d’autres cycles, ultradiens pour τ < 20 heures et infradiens pour τ > 28 heures. Parmi les rythmes infradiens, on retrouve des cycles sur de longues périodes : en terme de semaine, mois ou année.
Les rejets de greffes surviennent essentiellement 7, 14, 21 ou 28 jours après l’intervention chirurgicale. Il s’agit donc d’un rythme septénaire (τ ≈ 7jours) (2). Les rythmes circamensuels (τ ≈ 1 mois) correspondent par exemple aux menstruations. Enfin, les rythmes circannuels (τ ≈ 1 an) peuvent être illustrés par les exemples de la rhinite saisonnière ou de la dépression saisonnière (3).
– Le pic ou acrophase, il s’agit de la valeur maximale mesurée à un instant t. Dans le domaine circadien, l’emplacement du pic est exprimé en heure, par exemple le pic plasmatique du cortisol est à 8 heures. Au contraire, le creux (bathyphase ou nadir) est la valeur minimale retrouvée à un instant t. (3)
– L’amplitude est la moitié de la différence entre la valeur du pic et celle du creux (7).
– La phase d’un rythme est le moment de référence permettant de situer un rythme par rapport à un autre moment de référence – par exemple, une certaine heure d’un jour ou encore le pic d’une variable utilisée comme indice de référence (la température corporelle). Fréquemment, la phase d’un rythme est définie comme le moment d’apparition de la valeur maximale ou minimale de la variable qu’on étudie (3).
Mécanismes de contrôle des rythmes biologiques
Les rythmes circadiens sont sous le contrôle d’horloges biologiques. L’horloge centrale est située au niveau des noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l’hypothalamus (2) (5). Il s’agit de l’oscillateur circadien principal. C’est en quelque sorte le métronome de l’organisme. Cependant la régulation est plus complexe. Ainsi dans les cellules, tissus et organes, les rythmes circadiens sont générés par des mécanismes moléculaires d’oscillateurs secondaires, eux-mêmes sous le contrôle des NSC. Parmi ces oscillateurs secondaires, on trouve les « gènes horloges » (gènes Per, Tim ou Clock). Ils induisent la synthèse de protéines responsables de boucles de régulation (5). Les oscillateurs sont influencés par l’environnement (3) (6).
Les horloges biologiques utilisent des synchroniseurs qui sont des éléments environnementaux leur permettant de se calibrer sur 24 heures. Ils ne créent pas un rythme mais ils le modulent selon les contraintes extérieures afin de permettre à l’individu de s’adapter au mieux à son environnement (5). Chez l’Homme, ce sont principalement les éléments socio-écologiques qui jouent le rôle de synchroniseur. Pour la partie sociale, on relèvera les horaires de travail et le cycle activité/repos et pour le critère écologique l’alternance lumière/obscurité (synchroniseur principal), bruit/silence, chaud/froid (2) (5) (7) (9).
Les rythmes marqueurs Selon le mode de vie des sujets et leurs caractéristiques endogènes des variations interindividuelles des rythmes circadiens sont retrouvées. Pour les cliniciens, il paraît donc intéressant de connaitre la synchronisation des patients. Pour cela, il est nécessaire d’étudier les rythmes marqueurs de son patient. Le premier à s’imposer est l’heure d’activité (diurne) et de repos (nocturne) du patient. Le patient n’a qu’à relever ses heures de lever et coucher. Il est alors possible d’estimer l’heure interne (ou phase) de l’horloge biologique du patient en mesurant un rythme circadien connu qui sera qualifié de marqueur.
On peut, par exemple, utiliser le pic de la température corporelle comme marqueur de la synchronisation du patient. En effet, habituellement, le pic et le nadir de la température corporelle sont respectivement retrouvés 2 heures avant l’heure du lever et 2 heures avant celle du coucher. Cependant cette mesure peut s’avérer erronée par des facteurs extérieurs comme la prise d’alcool ou encore un état infectieux. Les rythmes marqueurs peuvent donc être à la fois une aide pour déterminer le rythme du sujet mais ils peuvent également être un marqueur de pathologie. En effet, certaines maladies peuvent modifier des rythmes biologiques, on parle dans ce cas de chronopathologie (2) (3).
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Table des matières
TABLE DES FIGURES
TABLE DES TABLEAUX
TABLE DES ABREVIATIONS
INTRODUCTION
I.LA CHRONOBIOLOGIE
1.LES RYTHMES BIOLOGIQUES
1.1. Les caractéristiques d’un rythme biologique
1.2. Mécanismes de contrôle des rythmes biologiques
1.3. Les rythmes marqueurs
1.4. La chronopathologie
2.LA CHRONOPHARMACOLOGIE
2.1. Pharmacocinétique et pharmacodynamie
2.1.1. Chronocinétique
2.1.2. Chronesthésie
2.1.3. Chronergie
2.2. Thérapeutique et toxicologie
2.2.1. Chronotoxicité et chronotolérance
2.2.2. Chronoefficacité
2.2.3. Chronothérapeutique
3.OBJECTIFS ET METHODOLOGIE DE LA THESE
3.1. Niveau de preuves
3.2. Recherches bibliographique et synthèse des résultats
II.DE LA CELLULE AU CANCER
1.LA CELLULE NORMALE
1.1. Le cycle cellulaire
1.1.1. Phase Gap 1 (G1)
1.1.2. Transition de la phase G1 à la phase S
1.1.3. Phase S
1.1.4. Phase G2
1.1.5. Phase M ou Mitose
1.1.6. Phase G0
1.2. La régulation du cycle cellulaire
1.2.1. Les kinases dépendantes des phosphatidyl-inosositols
1.2.2. La protéine p53
1.2.3. Les inhibiteurs KIP/CIP(CDK inhibitor protein)
1.2.4. Les inhibitor for CDK4 (INK4)
1.3. Le processus d’apoptose
2.LA CELLULE CANCEREUSE
2.1. Le processus cancéreux
2.1.1. Oncogènes et proto-oncogènes
2.1.2. Gènes suppresseur de tumeur
2.1.3. Angiogenèse
2.1.4. Invasion et métastases
2.1.5. Propriétés des cellules cancéreuses
2.2. Données de chronopathologie et de chronobiologie du cancer
2.2.1. Travail posté et cancer
2.3. Intérêt de la connaissance du cycle cellulaire et du fonctionnement de la cellule cancéreuse en thérapeutique
III. MEDICAMENTS ANTICANCEREUX DISPONIBLES A L’OFFICINE
1.LES ANTINEOPLASIQUES
1.1. Les agents alkylants
1.1.1. Moutarde à l’azote
a) Cyclophosphamide (Endoxan®)
b) Chlorambucil (Chloraminophène®)
c) Melphalan (Alkeran®)
d) Chlormethine (Caryolysine)®
e) Ifosfamide (Haloxan®, Ifosfamide EG®) et bendamustine (Levact®)
1.1.2. Autres agents alkylants disponibles en officine
a) Busulfan (Myleran®)
b) Fotémustine (Muphoran®)
c) Pipobroman, Vercyte®
1.2. Les antimétabolites
1.2.1. Antifolates
a) Méthotrexate
1.2.2. Analogues de la purine
a) Mercaptopurine (Purinethol®)
b) Cladribine (Litak®)
c) Fludarabine (Fludara
1.2.3. Analogues de la pyrimidine
a) Cytarabine (Aracytine®, Cytarabine EG®)
b) Fluorouracile, la molécule exemple en chronothérapeutique
c) Capécitabine (Xéloda®)
1.3. Les alcaloïdes végétaux et autres médicaments d’origine naturelle
1.3.1. Les poisons du fuseau
a) Vinblastine (Velbe®)
b) Vincristine (Oncovin®)
c) Vinorelbine (Navelbine®)
1.3.2. Dérivés de podophyllotoxine
a) Etoposide (Celltop®)
1.4. Les antibiotiques cytotoxiques et apparentés
1.4.1. Anthracyclines et apparentées
a) Idarubicine (Zavedos®)
1.4.2. Autres antibiotiques cytotoxiques
a) Bléomycine (Bléomycine Bellon®)
b) Mitomycine (Amétycine®)
1.5. Autres antinéoplasiques
1.5.1. Les sensibilisants utilisés en thérapie photodynamique et radiothérapeutique
a) Methyle aminolévulinate (Metvixia®)
b) Acide lévulinique (Effala®)
1.5.2. Les inhibiteurs des protéines kinases
1.5.3. Autres antinéoplasiques
a) Procarbazine (Natulan®)
b) L-asparaginase (Kidrolase®)
c) Altrétamine (Hexastat®)
d) Estramustine (Estracyt®)
e) Topotécan (Hycamtin®)
f) Bexarotène (Targretin®)
g) Anagrélide (Xagrid®)
2.LES THERAPEUTIQUES ENDOCRINES
2.1. Hormones et apparentées
2.1.1. Progestatifs
a) Mégestrol (Mégace®)
b) Médroxyprogestérone (Dépo-prodasone®)
2.1.2. Analogues d’hormones entrainant la libération de gonadotrophines
2.2. Antihormones et apparentés
2.2.1. Antioestrogènes
a) SERM : tamoxifène (Nolvadex®), torémifène (Farestron®)
b) Fulvestrant (Falsodex
2.2.2. Anti-androgènes
2.2.3. Inhibiteurs d’aromatase
2.2.4. Autres inhibiteurs hormonaux et apparentés
a) Dégarélix (Firmagon®)
b) Abiratérone (Zytiga®)
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
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