Soutenance mémoire
Les rayonnements ionisants en radiothérapie
La radiothérapie utilise principalement les propriétés physiques des rayons de haute énergie, comme ceux des rayons X et γ, afin de stériliser les zones tumorales chez des patients atteints de cancer. Les caractéristiques physiques de ces rayons ont un impact délétère considérable sur les cellules cancéreuses mais aussi sur la matière vivante « saine ». Leurs interactions physiques avec la matière vivante impactent en effet l’ensemble des composants cellulaires. Les dommages causés à l’ADN cellulaire représente la cause originelle principale de la destruction tumorale et joue un rôle majeur dans la mis en place des dommages radioinduits des tissus sains.
Les différents types de rayonnements ionisants
Définitions et caractéristiques
Un rayonnement ou radiation correspond à un processus d’émission ou de transmission d’énergie. Il s’agit d’un rayonnement ionisant lorsque celui-ci est susceptible de provoquer l’arrachement et/ou l’excitation des électrons des atomes de la matière qu’il traverse, provoquant son ionisation. Plus exactement, deux types de rayonnements sont à distinguer : les rayonnements α et ß qui sont directement ionisants et les rayonnements X et γ qui sont indirectement ionisants. Les rayonnements α et ß sont constitués de particules chargées respectivement des noyaux d’hélium et des électrons/positrons. Ces radiations ont une capacité faible de pénétration dans la matière car elles interagissent fortement avec celle-ci permettant l’ionisation et/ou l’excitation directe des atomes la composant. Les rayons α correspondent à de grosses particules d’hélium qui sont arrêtées par une simple feuille de papier de quelques millimètres. Ils cèdent ainsi de grosses quantités d’énergie sur de petits volumes, ce qui peut les rendre très dommageables pour la matière. Concernant les rayons ß, leur capacité de pénétration est un peu plus grande que celle des rayons α, ils vont être absorbés par une feuille d’aluminium de quelques millimètres. La distance qu’ils peuvent parcourir dépend du milieu qu’ils traversent et de leur énergie cinétique initiale. Les rayonnements électromagnétiques X et γ se caractérisent par l’émission de photons. Ces rayons sont non chargés et ont une capacité de pénétration importante dans la matière, plusieurs centimètres de plomb sont nécessaires pour les retenir. De plus, les rayonnements X et γ ionisent de manière indirecte les atomes de la matière cible. L’importance relative des différents processus d’interaction des photons avec la matière dépend de deux paramètres : l’énergie des photons incidents et le numéro atomique du milieu d’absorption.
L’intérêt de l’utilisation et l’obtention des rayons X et γ en radiothérapie
L’objectif en radiothérapie est de pouvoir appliquer des quantités d’énergie importantes en profondeur dans les tissus. Les rayons X et γ, de par leurs propriétés physiques, sont des candidats privilégiés. En effet, comme exposé précédemment, les photons émis ont une très bonne capacité de pénétration dans la matière. De plus, leur utilisation en radiothérapie à des longueurs d’ondes faibles, i.e. avec une énergie importante, leur permet de causer des dommages importants aux tissus en profondeur. Ces dommages sont la conséquence finale d’un ensemble de phénomènes (cf. 1.1.2) dont l’événement initial consiste encore une fois en l’ionisation des molécules composant les tissus cibles. L’effet des rayonnements sur l’atteinte cellulaire et tissulaire dépend de la distribution d’énergie incidente des radiations impactant effectivement les tissus visés. A énergie égale, les photons X et γ émis ont un impact identique sur les tissus biologiques (Geraci et al., 1974; Trott and Herrmann, 1991).
Seul le mode de production de ces rayons diffère. Les rayons ou photons X utilisés lors des traitements par radiothérapie sont obtenus à partir d’accélérateurs linéaires de particules ou tubes à rayons X. Plus exactement, lorsque des électrons accélérés sont projetés sur des surfaces composées d’éléments de numéro atomique élevé (plaque métallique d’or ou de tungstène), il se produit des transitions électroniques favorisant entre autre l’apparition de photons X. Les rayons ou photons γ proviennent, quant à eux, de sources radioactives (Cobalt60 pour les appareils de télécobalt) et sont le produit de désintégrations radioactives des noyaux des atomes de la source.
Remarque : Les électrons, particules chargées négativement participent aussi à ces événements physiques initiaux d’ionisation et/ou d’excitation de la matière et sont aussi largement utilisés en radiothérapie. En effet, ils sont produits de manière indirecte lors des interactions photon-matière que nous allons évoquer par la suite. Mais ils peuvent aussi être utilisé directement et sont dans ce cas crées par des appareils de traitement comme les accélérateurs linéaires, utilisés sans filtre d’or ou de tungstène.
Dans le cadre de ce travail de thèse les effets observés seront ceux créés par des photons γ obtenus à partir d’une source de Cobalt .
L’interaction des photons X et γ avec la matière
Les photons utilisés en radiothérapie sont utilisés dans une gamme d’énergie qui favorise :
• l’effet Compton : l’énergie du photon incident permet d’arracher un électron périphérique de l’orbite atomique à proximité de laquelle il passe, puis le photon peut diffuser avec son énergie restante , et
• l’effet photoélectrique : l’intégralité de l’énergie du photon incident est transférée à un électron qui est arraché de la couche interne d’un atome entraînant un réarrangement électronique avec émission d’un photon de « fluorescence » ou d’un électron d’Auger.
Les mécanismes d’action des radiations ionisantes sur la matière vivante
Le transfert d’énergie des rayonnements ionisants à la matière qui permet son excitation est extrêmement rapide (entre 0,1 et 1 femtoseconde). A la suite de cette interaction physique avec la matière, un ensemble de phénomènes physico-chimiques va intervenir et favoriser la mort des cellules tumorales. Néanmoins, les tissus sains environnant la tumeur et dans le champ d’irradiation sont aussi soumis à de tels phénomènes, entraînant ainsi des modifications phénotypiques et fonctionnelles de ces tissus (Denham et al., 2001).
Des interactions physiques aux dommages à l’ADN
Les lésions à l’ADN sont les effets biologiques moléculaires les plus importants des radiations ionisantes. Ces radiolésions sont l’objectif recherché lors des traitements par radiothérapie pour détruire la tumeur. Deux types de phénomènes peuvent être à l’origine de ces altérations moléculaires :
• Les phénomènes d’altérations moléculaires directes lorsque les électrons d’ionisation interagissent directement avec les différents composants cellulaires, à savoir les lipides, les protéines, les glucides et surtout l’ADN intracellulaire. En ce qui concerne l’ADN, les dommages induits se traduisent par des lésions de bases ou de sucres, des pontages, ou encore des lésions simples ou doubles brin (entre 10-5 et 1 seconde après l’irradiation).
• Les phénomènes d’altérations moléculaires indirectes lorsque les électrons d’ionisation n’interagissent pas directement avec les composants cellulaires mais avec les molécules d’eau. Dans ce cas, suite à l’ionisation de la matière et /ou l’excitation électronique, des réarrangements moléculaires sont opérés. Des radicaux libres hautement réactifs sont alors générés et des réactions chimiques peuvent avoir lieu. L’eau représentant environ 70% de la masse d’un individu, la radiolyse de l’eau est alors le phénomène prépondérant. L’action délétère de ces radicaux libres ainsi créés est considérable sur l’ADN cellulaire (Gillespie, 1981). Ce type de phénomène est notamment responsable de 80% des radiolésions provoquées à l’ADN.
L’atteinte cellulaire
L’ADN endommagé représente la principale cause de lésions cellulaires au sein du tissu irradié (Warters and Hofer, 1977). Ceci peut d’ailleurs entraîner la mort des cellules touchées. Il existe différents types de morts radio-induites qui interviennent dans les heures suivant l’irradiation :
(i) la nécrose cellulaire qui est la mort immédiate des cellules recevant une dose trop importante d’irradiation,
(ii) l’apoptose ou la mort programmée des cellules, et enfin,
(iii) la mort mitotique ou clonogénique qui correspond à une mort différée des cellules. Plus précisément, ce sont des cellules qui ont accumulé des modifications ou aberrations qui n’entraînent pas directement leur mort mais qui rendent impossible leur division cellulaire, que ce soit dès la première division ou au bout de quelques divisions.
La réponse cellulaire aux radiations ionisantes se traduit par l’activation de systèmes de réparation enzymatique de l’ADN et de systèmes de vérification au niveau des «checkpoints » du cycle cellulaire. Selon l’efficacité de ces activations, cela conduit soit à la mort des cellules soit à leur survie ((ii) et (iii)). La survie de ces cellules dépend alors de leur capacité à réparer l’ADN lésé. L’effet potentiellement létal des rayonnements ionisants sur les cellules, pour une dose identique, dépend donc de leurs propriétés biologiques intrinsèques.
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Table des matières
INTRODUCTION
LEXIQUE
AVANT PROPOS
1 La « pelvic radiation disease » : conséquence néfaste de la radiothérapie des cancers pelviens
1.1 Les rayonnements ionisants en radiothérapie
1.1.1 Les différents types de rayonnements ionisants
1.1.2 Les mécanismes d’action des radiations ionisantes sur la matière vivante
1.1.3 Les unités de mesure de la radioactivité
1.2 L’optimisation des traitements de radiothérapie
1.2.1 La notion d’équilibre de la balance bénéfice / risque
1.2.2 L’optimisation des protocoles de radiothérapies par les facteurs radiobiologiques
1.2.3 L’optimisation des protocoles de radiothérapie par les techniques de radiothérapie
1.3 L’effet des rayonnements ionisants sur les tissus sains de la zone abdominopelvienne
1.3.1 Nécessité de la définition d’un nouveau formalisme
1.3.2 L’irradiation du tractus digestif au cœur de la « pelvic radiation disease »
1.3.3 L’origine, les symptômes et les traitements associés des complications gastrointestinales radio-induites
1.3.4 Les Pathologies intestinales
2 Le côlon comme « organe sensoriel »
2.1 Les rôles du côlon
2.2 L’anatomie fonctionnelle du côlon
2.2.1 La muqueuse
2.2.2 La sous-muqueuse
2.2.3 La musculeuse
2.2.4 La séreuse
2.2.5 Le système immunitaire et le microbiote
2.3 L’innervation intrinsèque et extrinsèque du côlon
2.3.1 Le système nerveux intrinsèque
2.3.2 Le système nerveux extrinsèque
2.4 Le rôle de l’innervation nerveuse dans la modulation de l’activité fonctionnelle colique
2.4.1 Les arcs réflexes de contrôle nerveux
2.4.2 L’activité d’absorption et de sécrétion
2.4.3 L’activité contractile
3 La douleur viscérale
3.1 La terminologie et les caractéristiques associées à la douleur viscérale
3.1.1 Quelques définitions et notions générales
3.1.2 Lorsque la douleur devient une pathologie
3.1.3 Les différents types de douleurs
3.1.4 L’évaluation de la sensibilité viscérale
3.2 La neurotransmission du message douloureux
3.2.1 Les nocicepteurs
3.2.2 Le relais, l’intégration et la modulation du message nociceptif au niveau spinal
3.2.3 La transmission de l’information nociceptive au niveau supra-spinal
3.2.4 Les contrôles inhibiteurs régulateurs de la nociception
3.3 Les caractéristiques cliniques et spécificités de la douleur viscérale
4 La douleur viscérale radio-induite chronique et le manque de stratégies thérapeutiques et expérimentales associées
4.1 Les origines mécanistiques probables de la douleur chronique induite par les rayonnements ionisants
4.1.1 L’hypothèse d’une origine inflammatoire
4.1.2 L’hypothèse d’une origine neuronale
4.2 Les données épidémiologies
4.2.1 La Prévalence et la sévérité
4.2.2 L’intérêt des études cliniques et leurs facteurs limitant
4.3 Les stratégies thérapeutiques de lutte contre les douleurs viscérales chroniques
4.3.1 Les traitements pharmaceutiques
4.3.2 Les traitements non-médicamenteux
4.4 Les modèles d’étude des pathologies douloureuses coliques
4.5 Les enjeux sociétaux et scientifiques
5 Les mécanismes périphériques de l’hypersensibilité viscérale
5.1 Les mastocytes et leurs interactions avec les fibres nerveuses
5.1.1 Notions générales sur les mastocytes et les fibres nerveuses
5.1.2 Implication dans les mécanismes périphériques de l’hypersensibilité viscérale
5.1.3 Implication dans les mécanismes de la fibrose intestinale radio-induite
5.2 L’altération de la motricité intestinale
5.2.1 Notions générales sur les contractions migratoires géantes
5.2.2 Implication dans les mécanismes périphériques de l’hypersensibilité viscérale
5.2.3 Observations dans le contexte de l’irradiation intestinale
CONCLUSION
