Les oxazolidinones et les N-sulfamoyloxazolidinones

Les oxazolidin-2-ones présentent une classe très importante d’hétérocycles. C’est la seule nouvelle classe des agents antibactériens synthétiques qui a montré d’excellents résultats en bactériologie clinique au cours des 30 dernières années . Elles sont décrites comme neuroleptiques potentiels avec une forte affinité pour les récepteurs sigma, en tant que psychotropes, comme agents antiallergiques, comme antibiotiques, en tant qu’intermédiaires dans la synthèse d’inhibiteurs de la rénine, β lactamines et antibiotiques macrolides immunosuppresseurs . Cette classe de composés présente une activité contre de nombreuses souches résistantes aux antibiotiques de bactéries à Gram-positives .

Une molécule de type oxazolidinone nommée AZD2563 a été synthétisée par R. N. Jones et al où l’activité antibactérienne de ce composé a été testée sur différentes bactéries à Gram positives. O. A. Phillips et al ont synthétisé le PH-027 et ses analogues dans le but d’améliorer l’activité antibactérienne des oxazolidinones modifiées .

Parmi les molécules qui possèdent un noyau oxazolidin-2-one; on trouve le Linézolide (3) et le dérivé Éperzolide (4). Ces dérivés ont présenté un bon index thérapeutique contre plusieurs agents pathogènes humains .

Des études récentes ont montré une excellente activité anti-bactérienne pour des oxazolidinones contenant le motif sulfonyle tel que YC-20 (Fig.3) en comparant avec le Linézolide comme référence .

Dans le domaine pharmaco chimique, l’introduction d’atome de soufre sur une molécule biologiquement active a souvent tendance à modifier ses propriétés physico-chimiques (surtout en termes de lipophilicité et de solubilité) et son profil pharmacologique . Dans notre étude, nous avons couplé l’oxazolidinone avec le sulfonamide afin d’augmenter leur efficacité.

La découverte du prontosil et de la sulfanilamide marque le début de la chimie médicinale moderne. Dans les années 40, plusieurs dérivés de sulfonamides ont été synthétisés et évalués en tant qu’agents antibactériens car ils sont considérés comme des précurseurs dans l’élaboration des nouvelles molécules ayant des activités biologiques intéressantes. Ces composés ont été testés comme inhibiteurs de la protéase du VIH , anti-thyroïdes , anti- cancéreux , agents diurétiques , anti-tumoraux et inhibiteurs d’anhydrase carbonique . Selon leur mode d’action, ils sont regroupés en plusieurs classes de médicaments utilisés en clinique. On peut citer; le Fosamprenavir (6) (inhibiteur de protéase de VIH), le sulfadiazine (7) (antibiotique) et le bumétanide (8) (diurétique) (Fig.4).

Les oxazolidinones et les N-sulfamoyl oxazolidinones

L’étude des systèmes hétérocycliques à cinq chaînons a connu un développement considérable, dû à la mise en évidence de leurs activités biologiques. Les oxazolidinones sont parmi une large variété des hétérocycles étudiés pour développer de nouvelles molécules bioactives. L’oxazolidinone (Fig.8) est une structure la plus largement utilisée en synthèse asymétrique et qui se retrouve moins fréquemment dans les produits naturels. Ce composé a été introduit pour la première fois par Evans en 1981 , cette molécule présente une activité remarquable in vitro et in vivo.

L’importance des oxazolidinones se situe au niveau du rôle qu’elles jouent comme auxiliaires chiraux. En effet, elles représentent un groupe important d’auxiliaires utilisés pour contrôler la stéréosélectivité de nombreuses transformations chimiques diversifiées comme; les réactions d’aldolisation, les réactions de cycloaddition de Diels-Alder, et les réactions d’alkylation des énolates . Parmi les auxiliaires de type oxazolidinone les plus connus, on trouve les auxiliaires d’Evans (21) et (22) (Fig.9)  . Le groupe de Sibi a développé un nouvel auxiliaire (23) particulièrement efficace pour les réactions radicalaires . En effet, il est possible d’additionner sur des radicaux α-acylés, ou de faire une addition conjuguée sur un système α,β-insaturé en présence d’un acide de Lewis, l’auxiliaire de Sibi s’est avéré être efficace aussi pour les additions conjuguées diastéréosélectives de réactifs organo-cuivrés sur des carbonyles α,β-insaturés. Un autre groupe de Kunieda a synthétisé un nouvel auxiliaire intéressant (24) qui, lorsqu’il est lié à un diénophile, donne des adduits de cycloaddition [4+2] avec d’excellents excès diastéréomériques .

Activités pharmacologiques des oxazolidinones

Les oxazolidinones sont largement utilisées dans la synthèse des produits pharmaceutiques, les pesticides et les cosmétiques . La classe des oxazolidinones est la première classe d’antibiotiques qui soit apparue au cours de ces 30 dernières années. Cette classe des composés montre une excellente activité contre les bactéries à Gram positives, aussi bien que plusieurs anaérobies et Mycobacterium tuberculosis  . Dans un premier temps elles sont utilisées comme antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) pour le traitement de dépression et de la maladie de Parkinson, elles sont utilisées comme myorelaxantes, anticonvulsivants et tranquillisants. Puis elles sont utilisées pour leur activité fongicide vis-à-vis de la tomate , nous citerons comme exemple, le toloxatone (25) un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) .

À la fin des années 80; les oxazolidinones ont été utilisées pour certains agents pathogènes humains. En 1987 Slee et al  , décrivent pour la première fois des composés appartenant à la classe des oxazolidinones, nommés DuP 105 (26) et DuP 721 (27) et développés afin d’être actifs envers les germes à Gram positif .

Deux autres produits avaient été initialement sélectionnés pour développement, ces molécules présentent en commun un squelette composé d’un noyau oxazolidin-2 one substitué en position 5 par une chaine acétamide et un noyau phényle substitué en position 3 (Fig.12). Les deux produits nommés Eperzolide (28) et Linézolide (29), ont présenté un bon index thérapeutique contre plusieurs agents pathogènes humains mais un seul de ces deux produits (le Linézolide) a été retenu, notamment du fait de ses propriétés pharmacocinétiques.

Le linézolide encore appelé : U100766, PNU100766, Zyvox™, Zyvoxid® , a été mis sur le marché sous forme des comprimés et/ou injections en 2000 aux États-Unis puis en France en 2002, il est généralement un bactériostatique, un élément important représentant les N- aryloxazolidinones. Son mode d’action est l’inhibition de la synthèse protéique en empêchant la formation du complexe d’initiation . Le Linézolide est actif in vitro et in vivo sur les staphylocoques, les streptocoques, les entérocoques, les corynébactéries et certaines bactéries anaérobies (Peptostreptococcus, Clostridium et Fusobacterium). Il est actuellement la seule molécule utilisée en clinique contre les pneumonies communautaires, les infections cutanées et des tissus mous à germes sensibles, les infections du pied diabétique causées par Gram- positifs . Pour ces raisons, beaucoup d’attention a été donnée à la synthèse du linézolide et les dérivés contenant le cycle oxazolidinone.

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Table des matières

Introduction générale
PREMIERE PARTIE Les oxazolidinones et les N-sulfamoyloxazolidinones
CHAPITRE I Aperçu bibliographique sur les oxazolidinones et les N-sulfamoyloxazolidinones
I-1-Introduction
I-2- Activité pharmacologique des oxazolidinones
I-3-Méthodes d’accès aux oxazolidinones et N-sulfamoyloxazolidinones
I-3-1- A partir d’aminoalcools
I-3-2- A partir d’aziridines
I-3-3- A partir de chloroformiate de propargyle
I-3-4- A partir de benzoquinone
I-3-5- A partir d’époxydes
a) Epoxyde avec une amine primaire
b) Epoxyde avec un carbamate allylique
c) Epoxyde avec le cyanate de sodium
I-3-6-A partir des dérivés contenant le motif sulfonyle
a) A partir de carboxylsulfonamides
b) A partir de l’isocyanate de chlorosulfonyle ICS
I-4- Réactivité des oxazolidinones
I-4-1-l’utilisation d’oxazolidinone comme auxiliaire chiral
I-4-2-Réaction d’acylation
I-4-3-Réaction de condensation
I-4-4- N-arylation d’oxazolidinone
Conclusion
CHAPITRE II Synthèse des oxazolidinones et N-sulfamoyloxazolidinones
II-1-Introduction
II-2-La chimie de chlorure de sulfuryle
II-2-1-Synthèse de chloro-N-alkylsulfamoyle
II-2-2-Synthèse de bis-sulfonamide
II-3-la chimie de l’isocyanate de chlorosulfonyle (ICS)
II-4-Synthèse de N, N bis-chloroéthylsulfamoyl-oxazolidinones
II-4-1-Synthèse des oxazolidin-2-ones chirales
a) Réduction des aminoacides
Tableau1: Caractéristiques physico-chimiques des β-aminoalcools (84a-d)
Etude structurale
b) Préparation des oxazolidin-2-ones chirales
Tableau 2: Caractéristiques physico-chimiques des oxazolidin-2-ones (85a-d)
Etude structurale
II-4-2-Synthèse des N-chlorosulfonyloxazolidinones
Tableau 3: Caractéristiques physico-chimiques de N-chlorosulfonyloxazolidin ones (86a-d)
Etude structurale
II-4-3-La condensation de N-chlorosulfonyloxazolidinones avec la moutarde à l’azote
Tableau 4: Caractéristiques physico-chimiques des N, N-bis-chloroéthyl sulfamoyl-oxazolidinones (87a-d)
Etude structurale
II-5-Synthèse de 5-chlorométhylsulfamoyl-oxazolidinones dérivés d’amines et N, N’- bis-oxazolidinones-Sulfone
II-5-1-Synthèse des carboxylsulfonamides dérivés de 1, 3-dichloropropan-2-ol
a) Carbamoylation, Sulfamoylation
Tableau 5: Caractéristiques physico-chimiques des carboxylsulfamides (88a-g)
Etude structurale
II-5-2-Cyclisation intramoléculaire
Mécanisme réactionnel proposé
Tableau 6: Caractéristiques physico-chimiques de 5chlorométhylsulfamoyl- oxazolidinones dérivés d’amines et N, N’-bis-oxazolidinones-sulfone (89a-g)
Etude structurale
II-5-3-phosphorylation de 5-chlorométhylsulfamoyl-oxazolidinones
Conclusion
DEUXIEME PARTIE Les sulfonamides et N-acylsulfonamides
CHAPITRE I Aperçu bibliographique sur les sulfonamides et N-acylsulfonamides
I-1-Activité pharmacologique et thérapeutique des sulfonamides
I-2-Méthodes d’accès aux sulfonamides
I-2-1- A partir d’acide 2,4-dichlorobenzoïque
I-2-2- A partir de N-aryl chlorosulfonyle
a) A partir de chlorosulfonyl 3-bromo-4-méthylbenzène
b) A partir de chlorosulfonyl 2,4-diméthylbenzène
I-2-3- A partir d’époxyde
I-2-4- A partir de 2-mercaptoacétate de méthyle
I-2-5- A partir de 3-amino-5-phényl thiophène-2-carboxylate de méthyle
I-3-Activité pharmacologique et thérapeutique des N-acylsulfonamides
I-4-Méthodes d’accès aux N-acylsulfonamides
I-4-1-Acylation des sulfonamides en présence de catalyseurs
I-4-1-1-En présence d’un sulfate d’hydrogène métallique
I-4-1-2-En présence d’acide de Lewis
a) Avec les anhydrides
b) Avec les esters
N-acylation intermoléculaire
N-acylation intramoléculaire
I-4-1-3-En présence d’un catalyseur acide
a) En présence d’acide sulfurique H2SO4
b) En présence de hétéropolyacide du type de Wells-Dawson H6P2W18O62
I-4-1-4-En présence des catalyseurs basiques EDCl et DMAP
I-4-2-Synthèse direct de N-acylsulfonamide
I-4-2-1-par N-sulfonylation d’amide
I-4-2-2-Synthèse de N-acylsulfonamide-oxazolidinones et N-acylsulfonamide bis- oxazolidin-2-ones
Conclusion
CHAPITRE II Synthèse des sulfonamides et N-acylsulfonamides
II-Synthèse de sulfonamides
II-1-Synthèse des carboxylsulfonamides dérivé de tert-butanol
b) Sulfamoylation
Tableau 7: Caractéristiques physico-chimiques des carboxylsulfonamides (157a-h)
Etude structurale
II-2-la déprotection des carboxylsulfonamides
Tableau 8 : Caractéristiques physico-chimiques des sulfonamides (158a-h)
Etude structurale
II-3-Synthèse des N-acylsulfonamides
a) Acylation des sulfonamides avec le lactate d’éthyle
Mécanisme réactionnel
Tableau 9 : Caractéristiques physico-chimiques des N-acylsulfonamides (159a-e)
Etude structurale
b) L’acylation avec l’anhydride acétique
Tableau 10 : Caractéristiques physico-chimiques des N-acylsulfonamides (160a-c, f-h)
Etude structurale
Conclusion générale

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