Les marqueurs phénotypiques

La création du terme CD

Le premier séminaire international sur les antigènes de différenciation des leucocytes humains (HLDA) sponsorisé par l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), la World Health Organization (WHO), et l’International Union of Immunological Societies (IUIS) fut présidé en Novembre 1982 à Paris par Jean Dausset, Cesar Milstein, et Stuart F. Schlossman et incluait 55 groupes de recherche de 14 pays différents. Son but était de comparer par immunofluorescence la réactivité d’anticorps monoclonaux (AcM) reconnaissant des antigènes de différenciation des leucocytes distincts. Les anticorps acceptés pour le séminaire étaient assignés à l’un des trois protocoles définis basés sur leur spécificité. Les anticorps spécifiques de cellules T étaient affectés au protocole « T cell », ceux spécifiques des cellules B et des cellules issues de leucémies non-T non-B au protocole « B cell plus CALLA », et ceux spécifiques des cellules des lignées monocytaire et granulocytaire au protocole «M plus G ».

Un total de 224 AcM ont été soumis à considération, et selon les données préliminaires de spécificité fournies par les contributeurs, 139 AcM ont été finalement acceptés pour le séminaire. La réactivité des AcM était évaluée par immunofluorescence indirecte, chaque laboratoire utilisant soit un microscope soit un microfluoromètre de flux pour compter les cellules positives, bien qu’une seule méthode pouvait être utilisée pour l’étude entière. Afin d’identifier les AcM détectant des antigènes similaires, tous les AcM furent comparés par paires et leurs similarités ou différences désignées comme “distance” entre eux. La « distance » était définie comme la moyenne absolue de la différence dans la réactivité entre toute paire d’AcM testée contre des marqueurs cellulaires inclus dan l’étude. La « distance » calculée pour toutes les paires d’AcM était analysée en utilisant un algorithme de groupement hiérarchique. L’algorithme formait des groupes en commençant par les paires d’AcM montrant l’association la plus proche et ajoutait ensuite les paires successives d’AcM aux groupes dans l’ordre des similarités des paires initiales.

De cette façon, un arbre hiérarchique fut établi, reliant ensemble tous les AcM testés par ordre décroissant de similarité. Au sein d’un protocole test, une fois l’arbre hiérarchique établi, des seuils furent déterminés pour subdiviser l’arbre en plusieurs groupes d’AcM individuels. Le niveau des seuils fut sélectionné de sorte que la « distance » entre les AcM au sein d’un groupe soit minimisée alors que la « distance » entre les AcM issus de groupes séparés soit maximisée. De cette façon, une famille de groupes incluant tous les AcM testés fut établie. Ces groupes furent désignés Clusters de Différenciation (CD). Quinze groupes de CD distincts furent définis, 11 d’entre eux étaient bien définis, 8 dans le protocole « T cell » (CD1 – CD8), 2 dans le protocole « B cell + CALLA » (CD9 – CD10), et 1 dans le protocole « M + G » (CD11). Quatre autres groupes furent moins bien définis et ainsi désignés « CDw » (CD provisoire) pour indiquer leur nature provisoire (Bernard et Boumsell, 1984).

Évolutions dans l’établissement des CD

Les désignations originelles des CD référaient aux actuels AcM. Ceci était nécessaire puisque dans certains cas des CD étaient assignés avant même que les structures cibles soient connues et que certaines de ces structures étaient très complexes. Vers les 4e et 5e séminaires, la désignation des CD a évoluée pour référer à des structures qui sont reconnues par l’AcM de ce CD. Les derniers séminaires utilisaient trois techniques principales pour grouper les AcM :

Autour du 4e séminaire, le groupement incluait également des études fonctionnelles en plus des cellules cibles variées pour grouper les anticorps, et il était reconnu que les structures cellulaires étaient « maintenant définies en premier plutôt que l’utilisation de l’approche traditionnelle définissant les fonctions et cherchant les structures après ». C’est également autour du 4e ou 5e séminaire que les méthodes moléculaires commencèrent à évoluer, ce qui permit d’isoler les acides désoxyribonucléiques complémentaires (ADNc) de CD spécifiques. Le 5e séminaire ajouta de nouveaux groupes d’affectation aux cytokines et récepteurs aux facteurs de croissance, et également au premier type cellulaire non leucocytaire, les cellules endothéliales.

Le 5e séminaire HLDA introduit aussi la fluorescence quantitative dans l’effort de fournir une information quantitative sur l’intensité et l’hétérogénéité des niveaux d’expression d’antigène par les différents types cellulaires. Le 7e séminaire HLDA annonça deux événements majeurs, le premier étant l’ajout de 4 nouvelles sections : cellules dendritiques, cellules souches/progénitrices, cellules érythroïdes et structures glucidiques. Le second changement important était une révision majeure des critères requis pour établir un nouveau CD. Depuis le premier séminaire, l’une des règles pour établir un nouveau CD était qu’un antigène devait être reconnu par au moins deux anticorps différents soumis au séminaire et que le poids moléculaire de l’antigène devait être déterminé. Puisque les techniques biochimiques et de biologie moléculaire pour caractériser les cibles des nouveaux anticorps se sont largement développées, cette règle fut abandonnée lors du 7e séminaire HLDA.

À la place, il fut considéré comme approprié pour établir un nouveau CD que son gène soit cloné et qu’au moins un AcM spécifique soit étudié lors du séminaire. Ce changement dans les critères requis a mené à une explosion de nouveaux CD avec plus de 80 nouvelles entités ajoutées comparé à une moyenne d’environ 30 lors des séminaires précédents. Ceci s’explique en partie par l’avancée technique avec en particulier des améliorations importantes et une plus grande disponibilité de la cytométrie de flux et le développement du clonage génique. En effet lors les premiers séminaires HLDA, les anticorps étaient faits contre des cellules entières, habituellement un mélange de cellules, et l’anticorps était ensuite utilisé pour découvrir l’antigène. Avant la grande disponibilité des AcM, les molécules des leucocytes qui étaient bien connues et caractérisées étaient constituées simplement des CMH de classe I et de classe II (CMH II). La majorité des marqueurs du système immunitaire largement utilisés incluait CD3, CD4, CD8, CD19, CD20 et CD45, et fut découverte en utilisant des anticorps faits « à l’aveugle ». Même le clonage récent des gènes pour les protéines des leucocytes dépendait d’abord de l’obtention de l’anticorps. Au contraire, presque toutes les 95 désignations de CD établies lors du 8e séminaire HLDA étaient des molécules qui avaient d’abord été caractérisées par l’identification et expression d’un gène. Les anticorps furent créés suite à la découverte du gène et de l’expression de la protéine (Knapp et al., 1989a, 1989b ; Lanza et al., 1994 ; Mason et al., 2002, 2001 ; O’Gorman et Donnenberg, 2008 ; Pallesen et Plesner, 1987 ; Schlossman et al., 1994 ; Zola et Swart, 2005).

Les anticorps monoclonaux à l’origine des CD C’est en 1975 que Kholer et Milstein ont inventé la production d’AcM par des hybridomes, ce qui fut un événement majeur pour toute la biologie. Par définition, un AcM est une immunoglobuline produite par une population clonale de cellules hybridomes immortalisées. Le principe de la création d’un hybridome est simple, il s’agit de fusionner une cellule de la lignée B produisant un anticorps d’intérêt avec une cellule de myélome. L’hybridome ainsi créé sécrète l’anticorps d’intérêt et est immortel. L’intérêt majeur est que les sites de liaison à l’antigène sont complètement homogènes, une situation très différente des anticorps naturels polyclonaux (Lerner, 1981).

Grâce à leur homogénéité, les hybridomes peuvent être sélectionnés ce qui permet d’obtenir des anticorps de forte affinité et de grande spécificité pour des déterminants antigéniques particuliers. Un an après l’invention des hybridomes, des AcM spécifiques des cellules T « helper » (Th) du rat et de la souris ainsi que les antigènes du CMH murins furent décrits. Peu après, la description de trois AcM spécifiques des déterminants de surface des cellules T humaines, désignées OKT1, OKT3 et 32 OKT4 montrèrent la voie pour les études humaines. Aujourd’hui, les hybridomes associés à ces AcM sont reconnus pour produire des anticorps contre les déterminants CD5, CD3 et CD4 respectivement. La plupart des AcM actuellement utilisés pour la détection des déterminants sur les cellules humaines sont d’origine murine. Différentes méthodes sont actuellement utilisées pour générer des AcM humains :

Le rapport de stage ou le pfe est un document d’analyse, de synthèse et d’évaluation de votre apprentissage, c’est pour cela rapport gratuit propose le téléchargement des modèles gratuits de projet de fin d’étude, rapport de stage, mémoire, pfe, thèse, pour connaître la méthodologie à avoir et savoir comment construire les parties d’un projet de fin d’étude.

Table des matières

LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES ABRÉVIATIONS
INTRODUCTION
I.Les marqueurs phénotypiques
1.1. Définition d’un Cluster de Différenciation (CD
1.1.1 La création du terme CD
1.1.2 Évolutions dans l’établissement des CD
1.2 Utilisation des CD pour l’identification des cellules
1.2.1 Les anticorps monoclonaux à l’origine des CD
1.2.2 La cytométrie de flux
1.2.2.1 Utilisation de fluorochromes
1.2.2.2 Principe de la cytométrie de flux
1.2.2.3 Application de la cytométrie de flux
1.2.3 L’immunohistochimie
1.2.3.1 Principes de l’immunohistochimie
1.2.3.2 Applications de l’immunohistochimie
1.2.3.3 Immunohistochimie des organes lymphoïdes
1.2.3.3.1 Immunohistochimie de la moelle osseuse
1.2.3.3.2 Immunohistochimie du thymus
1.2.3.3.3 Immunohistochimie des noeuds lymphatiques
1.2.3.3.4 Immunohistochimie de la rate
1.2.3.3.5 Immunohistochimie des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses
1.3 Problèmes liés à la définition d’un CD pour l’extrapolation interspécifique
1.3.1 Existence des CD parmi les espèces animales de laboratoire
1.3.2 Expression des CD parmi les espèces animales de laboratoire
1.3.3 Anticorps monoclonaux parmi les espèces animales de laboratoire
1.4 Autres marqueurs : les cytokines sécrétées
1.4.1 Définition d’une cytokine
1.4.2 Rôle des cytokines pour l’activation et la différenciation des lymphocytes T helper
1.4.2.1 La catégorie Th1
1.4.2.2 La catégorie Th2
1.4.2.3 La catégorie Th17
1.4.2.4 La catégorie Treg
1.4.2.5 La catégorie Tfh
1.4.2.6 La catégorie Th22
1.4.2.7 Bilan
1.4.3 Rôle des cytokines dans la différenciation des lymphocytes B
II..Application à la lignée T
2.1 Origine et maturation des lymphocytes T
2.1.1 Le développement lymphocytaire T suit un fil conducteur commun au développement de tous les types lymphocytaires
2.1.2 Les lymphocytes T proviennent des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse
2.1.2.1 Présentation de la moelle osseuse
2.1.2.2 Présentation du développement lymphocytaire précoce (commun aux lignées B et T) et engagement au lignage T
2.1.3 Le développement des lymphocytes T prend place majoritairement dans le thymus
2.1.3.1 Présentation du thymus et migration des précurseurs T dans le thymus
2.1.3.2 Localisation des différents stades T dans le thymus, rôle du thymus dans la maturation T
2.1.4 Les stades de maturation T
2.1.4.1 Les thymocytes double-négatifs
2.1.4.2 Le pré-TCR
2.1.4.3 Les thymocytes double-positifs
2.1.4.4 Les processus de sélection dans la maturation des cellules T α:β restreintes au CMH, menant aux thymocytes simple-positifs
2.1.4.4.1 La sélection positive des thymocytes : le développement du répertoire des cellules T restreintes au CMH
2.1.4.4.2 La sélection négative des thymocytes : la tolérance centrale
2.1.4.5 Les lymphocytes T γ:δ
2.2 Présentation des catégories de lymphocytes T
2.2.1 Les cellules T cytotoxiques CD8
2.2.2 Les cellules T CD4+
2.2.2.1 Les cellules T helper effectrices
2.2.2.1.1 Les cellules Th1 et Th2
2.2.2.1.2 Les cellules Th17
2.2.2.1.3 Les cellules Tfh
2.2.2.1.4 Autres sous-populations de cellules T helper effectrices
2.2.2.2 Les cellules T régulatrices
2.2.2.2.1 Les cellules T régulatrices naturelles
2.2.2.2.2 Les cellules T régulatrices induites
2.2.2.2.2.1 Les cellules Tr1
2.2.2.2.2.2 Les cellules Th3
2.2.2.2.2.3 Cas particulier de l’IL-10
2.2.2.3 Régulation croisée de la différenciation des lymphocytes T helper
2.2.3 Les cellules NKT
2.2.4 Les cellules T mémoires
2.3 Phénotype de surface des lignées de cellules T
2.3.1 Les cellules T helper
2.3.1.1. Caractéristiques communes des populations de cellules T CD4+ helper chez la souris et l’homme
2.3.1.1.1. Le paradigme Th1/Th2
2.3.1.1.1.1. Origine historique du paradigme Th1/Th2
2.3.1.1.1.2. Différenciation des cellules Th1 et Th2
2.3.1.1.2. Les cellules Th17
2.3.1.1.3. Autres sous-populations de cellules T CD4+ helper
2.3.1.2. Distinction des différentes sous-populations de cellules T CD4+ helper chez l’homme
2.3.1.2.1. Le paradigme des cellules Th1 et Th2
2.3.1.2.1.1. Approche historique du paradigme Th1/Th2
2.3.1.2.1.2. Expression des cytokines par les cellules Th1 et Th2
2.3.1.2.1.3. Expression des marqueurs de surface par les cellules Th1 et Th2
2.3.1.2.2. Les cellules Th17
2.3.1.2.3. Les cellules Th22
2.3.1.2.4. Les cellules Th9
2.3.1.2.5. Les cellules Tfh
2.3.1.3. Distinction des différentes sous-populations de cellules T CD4+ helper chez la souris
2.3.1.3.1. Le paradigme des cellules Th1 et Th2
2.3.1.3.1.1. Approche historique du paradigme Th1/Th2
2.3.1.3.1.2. Expression des cytokines par les cellules Th1 et Th2
2.3.1.3.1.3. Expression des marqueurs par les cellules Th1 et Th2
2.3.1.3.2. Les cellules Th17
2.3.1.3.3. Les cellules Th22
2.3.1.3.4. Les cellules Th9
2.3.1.3.5. Les cellules Tfh
2.3.1.4. Distinction des différentes sous-populations de cellules T CD4+ helper chez le rat
2.3.1.5. Distinction des différentes sous-populations de cellules T CD4+ helper chez le chien
2.3.1.6. Distinction des différentes sous-populations de cellules T CD4+ helper chez le porc
2.3.1.7. Distinction des différentes sous-populations de cellules T CD4+ helper chez le macaque
2.3.2 Les cellules T cytotoxiques
2.3.2.1. Caractéristiques communes des populations de cellules T CD8+ chez la souris et l’homme
2.3.2.2. Détermination des cellules T CD8+ chez l’homme
2.3.2.2.1. Détermination des cellules T CD8+ cytotoxiques chez l’homme
2.3.2.2.1.1. Distinction entre les cellules T cytotoxiques par leur expression d’enzymes cytotoxiques
2.3.2.2.1.2. Distinction des sous-populations de cellules T cytotoxiques en fonction de leur profil cytokinique
2.3.2.2.1.2.1. Distinction des sous-populations Tc0, Tc1 et Tc2
2.3.2.2.1.2.2. Découverte de la nouvelle sous-population Tc17
2.3.2.2.2. Détermination des cellules T CD8+ régulatrices chez l’homme
2.3.2.2.2.1. Les cellules T régulatrices CD8+CD28-Foxp3
2.3.2.2.2.2. Les cellules T régulatrices CD8+CD28-Foxp3- sécrétrices d’IL-10
2.3.2.2.2.3. Les cellules T régulatrices CD8+CD57
2.3.2.2.2.4. Les cellules T régulatrices restreintes au HLA-E
2.3.2.2.2.5. Les cellules T régulatrices CD8+CD25+Foxp3
2.3.2.2.2.6. Autres sous-populations de cellules T régulatrices CD8+
2.3.2.3. Détermination des cellules T cytotoxiques chez la souris
2.3.2.3.1. Détermination des cellules T CD8+ cytotoxiques chez la souris
2.3.2.3.1.1. Distinction entre les cellules T cytotoxiques par leur expression d’enzymes cytotoxiques
2.3.2.3.1.2. Distinction des sous-populations de cellules T cytotoxiques en fonction de leur profil cytokinique
2.3.2.3.1.2.1. Distinction des sous-populations Tc0, Tc1 et Tc2
2.3.2.3.1.2.2. Découverte de la nouvelle sous-population Tc17
2.3.2.3.2. Détermination des cellules T CD8+ régulatrices chez la souris
2.3.2.3.2.1. Les cellules Treg CD8+ restreintes au Qa-1
2.3.2.3.2.1. Les cellules Treg CD8+ CD122+
2.3.2.4. Détermination des cellules T cytotoxiques chez le rat
2.3.2.5. Détermination des cellules T cytotoxiques chez le chien
2.3.2.6. Détermination des cellules T cytotoxiques chez le porc
2.3.2.7. Détermination des cellules T cytotoxiques chez le macaque
2.3.3 Les cellules T régulatrices
2.3.3.1. Caractéristiques communes des populations de cellules T régulatrices chez la souris et l’homme
2.3.3.1.1. Découverte d’une population de cellules T aux promesses thérapeutiques
2.3.3.1.2. Découverte des cellules T régulatrices induites
2.3.3.2. Détermination des cellules T régulatrices chez l’homme
2.3.3.2.1. Distinction phénotypique des cellules T régulatrices des cellules T effectrices chez l’homme
2.3.3.2.1.1. Les marqueurs phénotypiques majeurs des cellules T régulatrices. 179
2.3.3.2.1.2. Autres marqueurs phénotypiques additionnels des cellules T régulatrices
2.3.3.2.1.3. Les marqueurs des cellules T naïves/mémoires exprimés par les cellules T régulatrices
2.3.3.2.2. Distinction phénotypique des cellules T régulatrices naturelles et induites Foxp3+
2.3.3.2.3. Distinction phénotypique de deux sous-populations de cellules T régulatrices induites caractérisées par leur sécrétion de cytokines
2.3.3.2.3.1. Caractérisation phénotypique des cellules T régulatrices induites Tr1
2.3.3.2.3.2. Caractérisation phénotypique des cellules T régulatrices induites Th3
2.3.3.3. Détermination des cellules T régulatrices chez la souris
2.3.3.3.1. Distinction phénotypique des cellules T régulatrices des cellules T effectrices chez la souris
2.3.3.2.1.1. Les marqueurs phénotypiques majeurs des cellules T régulatrices. 194
2.3.3.2.1.2. Autres marqueurs phénotypiques additionnels des cellules T régulatrices
2.3.3.2.1.3. Les marqueurs des cellules T naïves/mémoires exprimés par les cellules T régulatrices
2.3.3.3.2. Distinction phénotypique des cellules T régulatrices naturelles et induites
2.3.3.3.3. Distinction phénotypique de deux sous-populations de cellules T régulatrices induites caractérisées par leur sécrétion de cytokines
2.3.3.3.3.1. Caractérisation phénotypique des cellules T régulatrices induites Tr1
2.3.3.3.3.2. Caractérisation phénotypique des cellules T régulatrices induites Th3
2.3.3.4. Détermination des cellules T régulatrices chez le rat
2.3.3.4.1. Distinction phénotypique des cellules T régulatrices des cellules T effectrices chez le rat
2.3.3.4.2. Distinction phénotypique des cellules T régulatrices naturelles et induites chez le rat
2.3.3.5. Détermination des cellules T régulatrices chez le chien
2.3.3.4. Détermination des cellules T régulatrices chez le porc
2.3.3.4. Détermination des cellules T régulatrices chez le macaque
2.3.4 Les cellules T mémoires
2.3.4.1. Caractéristiques communes des populations de cellules T mémoires chez la souris et l’homme
2.3.4.1.1. Mécanismes de sélection et de maintien des cellules T mémoires
2.3.4.1.2. Distinction de deux types de cellules T mémoires centrales selon leurs relations aux tissus lymphoïdes
2.3.4.1.3. Les deux modèles de développement des cellules T mémoires
2.3.4.2. Détermination des cellules T mémoires chez l’homme
2.3.4.2.1. Distinction phénotypique des cellules T naïves et des cellules T mémoires
2.3.4.2.2. Caractérisation des sous-populations de cellules T mémoires par combinaisons de marqueurs
2.3.4.2.2.1. Les sous-populations de cellules T mémoires CD8
2.3.4.2.2.1.1. Classification phénotypique des cellules T mémoires CD8+
2.3.4.2.2.1.2. Étude fonctionnelle des sous-populations de cellules T mémoires CD8+
2.3.4.2.2.2. Les sous-populations de cellules T mémoires CD4
2.3.4.2.2.2.1. Classification phénotypique des cellules T mémoires CD4+
2.3.4.2.2.2.2. Étude fonctionnelle des sous-populations de cellules T mémoires CD4+
2.3.4.2.2.2.3. Hétérogénéité des cellules T mémoires CD4+ mise en évidence par d’autres marqueurs
2.3.4.3. Détermination des cellules T mémoires chez la souris
2.3.4.3.1. Les cellules T naïves et les cellules T mémoires
2.3.4.2.2. Détermination des cellules précurseurs par des marqueurs d’activation
2.3.4.3.3. Classification phénotypique des cellules T mémoires CD8+
2.3.4.2.4. Classification phénotypique des cellules T mémoires CD4+
2.3.4.2.5. Hétérogénéité des cellules T mémoires récemment mise en évidence
2.3.4.4. Détermination des cellules T mémoires chez le rat
2.3.4.5. Détermination des cellules T mémoires chez le chien
2.3.4.6. Détermination des cellules T mémoires chez le porc
2.3.4.7. Détermination des cellules T mémoires chez le macaque
III. Application à la lignée B
3.1 Origine et maturation des lymphocytes B
3.1.1 Les lymphocytes B suivent le même fil conducteur de développement que les lymphocytes T
3.1.2 L’engagement au lignage B
3.1.3 Les stades de développement des lymphocytes B
3.1.3.1 Les stades pro-B et pré-B
3.1.3.2 Le pré-BCR
3.1.3.3 Les cellules B immatures
3.1.3.4 Les catégories de cellules B matures
3.1.3.5 Le développement B est modulé par des facteurs comme les cytokines, chémokines et hormones
3.1.3.6 La tolérance B
3.2 Présentation des catégories de lymphocytes B
3.2.1 Les catégories de cellules B
3.2.1.1 Les cellules B B-1
3.2.1.2 Les cellules B B-2
3.2.1.2.1 Les cellules B de la zone marginale
3.2.1.2.2 Les cellules B folliculaires
3.2.1.3 Les cellules B mémoires et les centres germinatifs
3.2.1.4 Les plasmocytes
3.2.1.5 Les cellules B B-10
3.2.2 Cellules B et réponse immunitaire
3.2.2.1 Antigènes thymo-dépendants et thymo-indépendants
3.2.2.2 Cellules B et signalisation TLR
3.2.2.3 Rôle des différentes catégories de cellules B dans la réponse immunitaire
3.3 Phénotype de surface des lignées de cellules B
3.3.1 Connaissances sur la souris et l’homme
3.3.1.1 Quelques bases sur les précurseurs B
3.3.1.2 Les marqueurs phénotypiques de surface commun aux différentes catégories de cellules B
3.3.1.2.1 Le BCR
3.3.1.2.2 Marqueurs de surface influençant la signalisation BCR
3.3.1.2.3 Autres marqueurs de surface
3.3.1.3 Connaissances sur les cellules B B-1
3.3.1.4 Connaissances sur les cellules B de la zone marginale
3.3.1.5 Connaissances sur les cellules B folliculaires
3.3.1.6 Connaissances sur les cellules B régulatrices
3.3.1.7 Connaissances sur les cellules B mémoires
3.3.1.8 Connaissances sur les plasmocytes
3.3.1.9 La classification Bm des cellules B périphériques
3.3.1.10 Quelques découvertes récentes
3.3.2 Connaissances chez le rat
3.3.3 Connaissances chez le chien
3.3.4 Connaissances chez le porc
3.3.5 Connaissances chez le macaque
IV.Exemples d’utilisation
4.1 Exemple pharmaceutique: le TGN1412
4.1.1 L’origine du TGN1412
4.1.1.1 Le rôle de CD28 au sein du concept d’activation à deux signaux des lymphocytes
4.1.1.2 Création du TGN1412
4.1.2 Développement du TGN1412 chez des modèles animaux
4.1.2.1 Découvertes prometteuses des superagonistes du CD28 chez les rongeurs
4.1.2.2 Études pré-cliniques du TGN1412 rassurantes
4.1.3 Essais cliniques du TGN1412 chez l’homme
4.1.3.1 La catastrophe du TGN1412
4.1.3.2 Recherche des explications de la catastrophe du TGN1412
4.2 Exemple médical : la dermatite atopique
4.2.1 La dermatite atopique chez l’homme
4.2.1.1 Épidémiologie et manifestation clinique de la dermatite atopique
4.2.1.2 Pathogénèse de la dermatite atopique
4.2.1.2.1 Facteurs génétiques
4.2.1.2.2 Facteurs environnementaux et de l’hôte
4.2.1.2.3 Dysfonctionnement de la barrière cutanée
4.2.1.2.4 Dérégulation de la réponse immunitaire
4.2.2 Apport des modèles animaux
4.2.2.1 Les modèles murins de la dermatite atopique
4.2.2.1.1 Modèles de dermatite atopique induits par sensibilisation épicutanée
4.2.2.1.2 Modèles transgéniques de dermatite atopique
4.2.2.1.3 Modèles spontanés de dermatite atopique
4.2.2.2 Le modèle canin de la dermatite atopique
4.2.2.2.1 Les caractéristiques de la dermatite atopique canine
4.2.2.2.2 Apport du modèle canin dans la compréhension du développement de la dermatite atopique
4.2.2.2.2.1 Modèle canin et exposition aux allergènes
4.2.2.2.2.2 Modèle canin et dysfonctionnement de la barrière cutanée
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE