Les Maladies Inflammatoires Chroniques de I’intestin

Les Maladies Inflammatoires Chroniques de I’Intestin

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), représentées par la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC), sont caractérisées par une inflammation chronique de la muqueuse intestinale. Cette inflammation inappropriée est liée à une hyperactivité du système immunitaire digestif. Elles touchent le plus souvent les adultes jeunes et évoluent par poussées entrecoupées de rémissions plus ou moins prolongées selon les patients. Toutefois elles peuvent intervenir à tout âge et 15% des cas concernent des enfants. Leur fréquence est très variable selon les pays. Les pays industrialisés (Europe du Nord-Ouest et USA) comptent parmi les pays avec les taux les plus importants. Chaque année en France, ce sont entre 5 à 10 nouveaux-cas de MC et autant de RCH qui sont diagnostiqués pour 100 000 habitants (Figure 1) (Cosnes et al., 2011). Les dernières données de prévalence pour la RCH montrent une augmentation de cette dernière. Ainsi, on dénombre 19,2 cas pour 100 000 habitants aux USA, 24,3 cas pour 100000 habitants en Europe du Nord et 4,6 cas pour 100 000 habitants en Asie (Ng et al., 2016). Au niveau des pays en cours de développement (pays du Maghreb, Afrique du Sud…), cette prévalence augmente de façon exponentielle (Kaplan and Ng, 2017).

La physiopathologie, probablement multifactorielle, fait intervenir des facteurs génétiques, microbiens, environnementaux et immunologiques (Abraham and Cho, 2009). En effet, plusieurs facteurs de risques sont suspectés :

– Facteurs génétiques : 38 nouveaux loci associés aux MICI ont été récemment découverts, ce qui porte le nombre de gènes de prédisposition aux MICI à près de 200 gènes (Liu et al., 2015) (Figure 2). Parmi tous ces gènes, 32 sont spécifiques de la RCH dont HNF4A (hepatocyte nuclear factor 4 alpha) et CDH1 (Cadhérine E) (Jostins et al., 2012; UK IBD Genetics Consortium et al., 2009). La mutation du gène NOD2/CARD15 multiplierait par 40 le risque de développer une MC. Les MICI ne sont pas des maladies génétiques à proprement parler mais il existe une susceptibilité génétique pour ces maladies. En effet, il n’y a pas de transmission directe de la maladie des parents aux enfants. Cependant ces maladies peuvent toucher plusieurs membres d’une même famille. Le pourcentage de forme familiale varie entre 5 et 20% . Concernant la RCH, la population d’origine juive a une incidence plus élevée (5 à 6 fois plus que le reste de la population) (Ananthakrishnan, 2015; Bernstein et al., 2006). Les personnes ayant des gènes de « susceptibilité » ont plus de risques que les autres à contracter une RCH : on parle de prédisposition génétique.

– Facteurs environnementaux : la part environnementale tient une place plus que prépondérante dans les facteurs de risque. Il suffit d’observer la prévalence entre les pays industrialisés et les pays en voie de développement pour en être convaincu. Autre argument en faveur de l’environnement : en France comme en Europe, il existe un gradient Nord/Sud, avec une prévalence plus importante dans le nord (Haut de France) que dans le sud. Le régime alimentaire peut être mis en relation avec ce gradient. En effet, les habitudes alimentaires dans le nord de la France reposent sur une consommation riche en bières, beurres, œufs et pommes de terre alors que dans le sud de la France, les habitants consomment plus de fruits, légumes, poissons, huile d’olive et du vin (Perrin et al., 2005). Différents facteurs sont inversement associés au risque de MC ou de RCH. Ainsi, être en contact avec des animaux dans sa jeunesse, vivre à la ferme, boire du lait non pasteurisé limiteraient ce risque (Bernstein et al., 2006; Frolkis et al., 2013) (Figure 2). La pollution, avec les micro-particules, les métaux lourds (aluminium) ou encore le tabac pourraient être responsables de la survenue des MICI. Néanmoins, il existe une particularité avec le tabac. En effet, les personnes fumeuses ont moins de risque de développer une RCH alors que la MC est exacerbée lorsque le patient fume. Il y aurait donc un effet « protecteur » de la cigarette pour les patients susceptibles de contracter une RCH. Cependant, très récemment, une méta-analyse montrerait que le tabac n’est pas aussi protecteur qu’on pourrait l’envisager, sur le risque de développement de RCH (To et al., 2016).

– Microbiote intestinal : très longtemps délaissé et mal connu, de nombreuses études montrent aujourd’hui que le microbiote intestinal agirait comme un organe à part entière (Seksik and Landman, 2015). Un déséquilibre de ce dernier pourrait être le point de départ des MICI. L’une des hypothèses la plus communément admise pour expliquer l’origine des MICI est la rupture d’un équilibre essentiel au niveau de l’intestin : la tolérance orale. Sous l’influence de divers facteurs génétiques et environnementaux, il y aurait un déséquilibre de ce microbiote qui provoquerait ensuite une perte de tolérance vis à vis de cette flore commensale et l’initiation et le maintien d’une réaction inflammatoire non appropriée (Figure 2). Parmi les bactéries du microbiote pouvant être responsables des MICI, sont retrouvées les AIEC (Adherent Invasive Escherichia coli), sous-types d’Escherichia coli, qui sont plus adhérentes aux cellules de la paroi intestinale mais également plus invasives (Smith et al., 2013).

La rectocolite hémorragique

Généralités

La rectocolite hémorragique touche environ 40 000 personnes en France. Cette maladie survient à tout âge, avec une majorité des cas chez l’adulte jeune (20-30 ans). Elle touche aussi bien les femmes que les hommes. La fréquence est plus élevée chez la population d’origine européenne et plus particulièrement dans la communauté juive (Ananthakrishnan, 2015; Bernstein et al., 2006).

Manifestations cliniques

Contrairement à la MC pour laquelle l’inflammation de la paroi du tube digestif peut toucher l’ensemble du tractus digestif (de la bouche à l’anus), la RCH atteint constamment le rectum et s’étend de manière plus ou moins continue et plus ou moins haut vers le côlon droit, respectant l’intestin grêle. Elle peut se développer sous trois formes différentes (Figure 3) :
– la colite distale (60 % des cas) atteint le rectum et la région du sigmoïde
– la colite latérale gauche (16-45 % des cas) entraîne des lésions plus étendues que la RCH distale, mais n’affecte pas l’intégralité du côlon.
– la RCH pancolique (15-35 % des cas) touche aussi le rectum et la totalité du côlon.

Les phases de poussées se caractérisent par différentes manifestations digestives et extra-digestives. Les symptômes sont très variables d’un individu à un autre et dépendent beaucoup de l’étendue de l’inflammation (rectite, proctite ou pancolite).

Manifestations digestives 

Les principales manifestations digestives sont l’abondance de selles/diarrhées accompagnées de sang et de glaires. On parle de selles glairo-sanglantes. Lors de l’inflammation des muqueuses coliques, ces dernières sont fragilisées et sont le siège de petites ulcérations et d’hémorragies. Encore une fois, la gravité de la maladie influence la fréquence d’émissions de selles. Si l’inflammation a atteint le côlon gauche, la fréquence de selles sera de 4-6 selles par jour alors qu’en cas de pancolite, la fréquence augmente à 15-20 selles par jour. Dans les formes graves de la maladie, qui touchent environ 1 malade sur 10, les patients ne peuvent plus se retenir. Leur intensité peut imposer l’hospitalisation, l’arrêt de l’alimentation et un traitement par perfusion pendant quelques jours. En outre, l’évolution de la maladie peut entraîner le rétrécissement du segment intestinal atteint, puis une occlusion ou encore un abcès . Ces diarrhées sont généralement associées à des douleurs abdominales intenses et des ténesmes (douleurs rectales).

Manifestations extra-digestives

Les manifestations extra-digestives, les plus fréquemment associées aux manifestations digestives sont la perte de poids et la fièvre lors des poussées. Mais il existe d’autres manifestions qui sont principalement dues à la réaction anormale du système immunitaire (Orpha.net, 2010). On retrouve ainsi :
– Des douleurs articulaires plus ou moins sévères qui s’accompagnent de gonflements des articulations atteintes (chevilles, genoux, poignets).
– Des atteintes de la peau sont aussi visibles chez certains patients. Ces atteintes se caractérisent par l’apparition de nodules douloureux et violacés (= érythèmes noueux) sous la peau des jambes et de lésions sur le tronc et les cuisses (ulcérations appelées pyoderma gangrenosum).
– Des inflammations des yeux et plus particulièrement au niveau de l’uvée (=uvéite). Cette partie de l’œil se situe entre l’enveloppe externe et la rétine et comprend entre autres l’iris. On observe dans ce cas, une rougeur de l’œil, une vision trouble et des douleurs oculaires.
– Des atteintes biliaires (plus rares que les autres, moins de 5 cas pour 100 patients): l’atteinte est au niveau des canaux biliaires, on parle de cholangite sclérosante. Les manifestions, quand elles sont visibles, sont une fatigue, des démangeaisons ou encore une perte de poids. Une insuffisance hépatique peut apparaître (coloration jaune de la peau : ictère), ainsi qu’une hépatomégalie et une hypertension portale .

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Table des matières

Introduction
La rectocolite hémorragique
I. Les Maladies Inflammatoires Chroniques de I’intestin
II. La rectocolite hémorragique
A. Généralités
B. Manifestations cliniques
1. Manifestations digestives
2. Manifestations extra-digestives
C. Evolution et complications de la RCH
1. Evolution de la RCH
2. Complication de la RCH
D. Diagnostic de la RCH
1. Examens biologiques
Analyses des selles
Analyses sanguines
2. Imagerie médicale / examens endoscopiques
3. Classement de gravité de la RCH
E. Traitements de la RCH
1. Les traitements anti-inflammatoires
Les dérivés salycilés
Les corticoïdes
2. Les autres traitements
Les immunomodulateurs
Les biothérapies
L’inhibiteur de JAK
Les traitements contre-indiqués
Traitements chirurgicaux
L’alimentation
Traitement à l’étude : la transplantation de microbiote fécal
3. Éducation thérapeutique
4. Soutien psychologique
L’homéostasie intestinale
Le Microbiote intestinale
I. Technique d’analyse du microbiote intestinal.
II. Développement du microbiote
III. Composition et biogéographie du microbiote
IV. Facteurs importants pour le microbiote
V. Rôle du microbiote chez l’individu sain
VI. Modification du microbiote chez les patients atteints de MICI
La cellule épithéliale intestinale
I. La muqueuse intestinale
II. La cellule épithéliale intestinale
A. Les récepteurs de l’immunité innée
B. Réponse au niveau apicale
C. Réponse basale
III. Dysfonctionnement des CEI dans les MICI
Les récepteurs nucléaires
I. Les récepteurs nucléaires : histoire et généralité
II. Nomenclature des récepteurs nucléaires
III. Structure des récepteurs nucléaires
A. Le domaine A/B
B. Le domaine C
C. Le domaine D
D. Le domaine E/F
IV. Les ligands des récepteurs nucléaires.
A. Agonistes des récepteurs nucléaires
B. Antagonistes des récepteurs nucléaires
C. Agonistes inverses
D. Agonistes partiels
E. Modulateurs sélectifs des récepteurs nucléaires
F. Les vrais récepteurs orphelins
V. Rôle/fonction des récepteurs nucléaires.
A. Reconnaissance de l’ADN
B. Activation transcriptionnelle
C. Transrépression d’un gène
D. Activité post traductionnelles
E. Effets non-génomiques
Les récepteurs PPARs
I. Introduction
II. Fixation et rôles des récepteurs PPARs
III. Le récepteur nucléaire PPAR
IV. Le récepteur nucléaire PPAR
V. Le récepteur nucléaire PPAR
A. Les isoformes de PPAR
B. Les ligands de PPAR
C. Expression et rôle de PPAR dans le côlon
D. PPAR : cible thérapeutique pour la RCH
La Thymic Stromal Lymphopoietin
I. Généralités
II. Les isoformes de la TLSP
III. La régulation transcriptionnelle de l’expression de la TSLP
A. Facteurs agissant sur la régulation de la TSLP
1. Les TLR
2. Les allergènes
3. Autres particules
B. Les cytokines agissant sur la régulation de la TSLP
C. Les facteurs de transcription agissant sur la TSLP
1. Le facteur de transcription NF-B
2. Le Récepteur nucléaire RXR
3. Récepteur nucléaire PPAR
4. Récepteur nucléaire VDR
5. Récepteur nucléaire des glucocorticoïdes
6. Deux sites promoteurs distincts pour les 2 isoformes
7. SNP (Single Nucleotide polymorphisme) au niveau du promoteur de la TSLP
IV. Le récepteur à la TSLP : TSLPR
V. Cibles cellulaires de la TSLP
A. Les cellules dendritiques
B. Les Lymphocytes
1. Les Lymphocytes T
2. Les Lymphocytes B
3. Les Lymphocytes T régulateurs
C. Les cellules de l’immunité innée
VI. Fonction de la TSLP dans l’organisme
A. Le rôle homéostatique/tolérogène de la TSLP
B. La dermatite atopique
C. L’asthme allergique
D. La rhinite allergique
E. L’œsophagite à éosinophiles
F. TSLP et cancer
G. Le rôle de la TSLP dans l’intestin
1. La TSLP dans les MICI
2. La TSLP dans la maladie coeliaque
3. La TSLP dans les infections aux helminthes
4. Rôle tolérogène de la TSLP dans l’intestin
5. La TSLP joue le rôle de peptide antimicrobien
Conclusion

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