LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES 

LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES 

Fractions subcellulaires de tissu hépatique

En médecine humaine, les microsomes sont couramment utilisés pour l’exploration des effets d’un nouveau médicament sur les CYP et pour l’obtention de données préliminaires sur les interactions susceptibles de survenir entre médicaments. Les microsomes hépatiques constituent une fraction intracellulaire de tissu que l’on obtient par centrifugation différentielle à haute vitesse d’un homogénat de foie. Ce système comporte des avantages : il est facile à préparer, il est disponible sur le marché et est stable à long terme en cryoconservation.Il suffit de comparer l’intensité du métabolisme de substrats spécifiques d’une isoenzyme en la présence du médicament étudié ou sans. Ces substrats sont bien définis pour l’homme, à la différence des animaux domestiques.

Modèles ex-vivo

Les biopsie de foie, ainsi que les foies qui ont été prélevés à des fins de transplantation sans pouvoir être utilisés, constituent des sources de foie humain pour les études. Après différents traitements, des hépatocytes isolés en suspension, en culture primaire ou en tranches sont obtenus. Ces modèles offrent de nombreux avantages par rapport aux microsomes : notamment la présence de la totalité des enzymes hépatiques du métabolisme des médicaments, des cofacteurs endogènes et une reproduction plus exacte des différences susceptibles d’exister entre la concentration du médicament de part et d’autre de la membrane cellulaire. Les coupes de foie possèdent un autre avantage : l’architecture cellulaire du tissu et des communications intercellulaires sont préservées. La stabilité à court terme des enzymes représente le principal problème des hépatocytes et des coupes de foie. Strnad C.F. (2000).

Enzymes de métabolisme des médicaments exprimés en système hétérologue et purifiées

Les ADNc des CYP les plus courants ont été clonés et les enzymes humaines recombinantes ont été exprimées dans une variété de cellules qui présentent une faible activité intrinsèque cytochrome P450, notamment des bactéries, des levures, des cellules d’insectes, des cellules mammaliennes, par exemple les cellules d’hépatome humain HepG2. L’activité de l’enzyme exprimée en système hétérologue peut être étudiée soit dans des préparations de microsomes obtenues à partir de lysats de cellules transgéniques, soit dans des systèmes reconstitués contenant l’enzyme purifiée par électrophorèse. Ces modèles recombinants ont l‘avantage d’offrir un seul système enzymatique pour l’étude du métabolisme d’un médicament.
Toutefois, en raison de l’absence de voies métaboliques compétitives dans ces systèmes, il est impossible d’obtenir des données sur la contribution relative de l’isoforme en question dans le métabolisme global du médicament in vivo. Strnad C.F. (2000).

L’induction enzymatique 
Les cultures primaires d’hépatocytes et les lignées cellulaires (souvent d’origine humaine ex : lignée cellulaire d’hépatome humain HepG2) sont utilisées pour l’étude de l’induction. Les artéfacts sont fréquents car les hépatocytes présentent une perte de l’expression des CYP qui augmente avec le temps. Les mesures sont effectuées par dosage de l’activité des isoformes spécifiques, par immunodétection, ou par dosage quantitatif des ARNm. Strnad C.F. (2000).

Etude in vivo
L’interaction entre deux molécules différentes peut être analysée et la première molécule, dont le métabolisme et les voies métaboliques sont bien connues, va servir de marqueur d’une voie métabolique (CYP). Le suivi des paramètres pharmacocinétiques de ce marqueur est envisagé avant et après traitement par la deuxième molécule dont on veut étudier le potentiel d’interaction.
Cette démarche va permettre de conclure quant aux effets de ce dernier composé à tester sur les enzymes de biotransformation. Grobellet R. (1998)

Démarche pour évaluer les interactions médicamenteuse lors du développement des médicaments

Chez l’homme, des études in vitro pré-cliniques sont entreprises pour déterminer quelles recherches in vivo seront conduites. La Food and Drug Administration conseille d’utiliser la dose recommandée la plus forte et le rythme d’administration, le plus court lors de la phase d’évaluation. Tous les CYP principaux doivent être testés avec des substrats spécifiques (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2 E1, 3A).La figure 4 indique des différentes situations survenant lors de la mise sur le marché d’un médicament chez l’homme ainsi que les études complémentaires qui peuvent être entreprises. Si la molécule (M) est un substrat ou un inhibiteur majeur des CYP, les études in vivo seront particulièrement rigoureuses et auront pour but de rechercher avec quelles autres molécules les interactions seront possibles. Si les coadministration ne sont pas évitables, un ajustement des doses sera recherché.

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Table des matières

INTRODUCTION
LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES 
1.1 PRESENTATION GENERALE
1.2 LE SYSTEME DES CYTOCHROMES P450
1.2.1 Historique
1.2.2 Biologie des cytochromes
1.2.3 Les différentes isoformes
1.2.4 Les substrats spécifiques des différentes isoformes utilisés dans les études in vitro et in vivo
1.2.5 Variations interspécifiques
1.2.6 Modulation de l’activité des cytochromes P450
1.3 METHODE D’ETUDE DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
1.3.1 Principes généraux
1.3.2 Démarche pour évaluer les interactions médicamenteuse lors du développement des médicaments
1.3.3 Exemple d’interaction médicamenteuse CYP dépendantes
BENZIMIDAZOLES ET INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
2.1 LES BENZIMIDAZOLES UTILISES EN MEDECINE VETERINAIRE
2.1.1 les benzimidazoles antiparasitaires
2.1.2 L’oméprazole, un autre benzimidazole utilisé chez les animaux
2.1.3 Les autres benzimidazoles
2.2 LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET LES BENZIMIDAZOLES 
2.2.1 Variations du métabolisme des benzimidazoles lors d’intéractions médicamenteuses
2.2.2 Modification du métabolisme de certains médicaments provoquée par les benzimidazoles
2.3 PERSPECTIVES 
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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