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Les hormones sexuelles et la fonction reproductive
Tel que mentionné, la fertilité féminine requiert une étroite communication entre les cellules maternelles et embryonnaires [16]. Cette communication est assurée par la variation des honnones sexuelles, principalement les honnones stéroïdiennes, l’estrogène et la progestérone dont les niveaux varient tout au long du cycle menstruel [16, 17].
Le cycle menstruel
D’une durée moyenne de 28 jours, le cycle menstruel a lieu à tous les mois qu’il y ait fécondation ou non [5, 15]. Plusieurs hormones sexuelles y ont un rôle à jouer et doivent être présentes à un moment précis, pour une durée précise. Le cycle menstruel se divise en quatre phases, tel qu’illustré à la figure 1.1. Par convention, la première phase du cycle menstruel est la phase menstruelle. Elle se caractérise par la régression des artères spiralées et le détachement du tissu décidual de la paroi utérine. Il en résulte une perte de l’épaisseur du stroma utérin au cours des menstruations [18]. La seconde phase, la phase proliférative, est caractérisée par la prédominance de la sécrétion d’estrogène par les ovaires. Sous l’action de l’estrogène, les CES prolifèrent résultant en un épaississement de la paroi utérine. C’est la première étape de préparation de l’utérus en vue de l’implantation d’un embryon [15, 19]. La phase suivante est l’ovulation. Un pic d’hormones lutéinisante (LH) et folliculostimulante (FSH) induiront la libération d’un l’ovule mature à partir d’un follicule d’ovaire. Puis, la dernière phase est la phase sécrétrice, caractérisée par la prédominance de la progestérone. C’est durant cette phase que débute la décidualisation et cette dernière sera maintenue après une éventuelle implantation . L’initiation de la décidualisation des CES requiert une baisse de la concentration d’estrogène (afm de permettre un arrêt du cycle cellulaire) : plus tard, une hausse de la concentration de progestérone permettra de poursuivre le processus [20, 21]. La décidualisation doit être bien amorcée avant l’arrivée de l’embryon, sans quoi l’implantation ne pourra pas avoir lieu et il y aura perte embryonnaire [22]. La régulation hormonale de la décidualisation est donc très importante pour l’initiation et le maintien de la grossesse.
La progestérone
Initialement sécrétée par l’ovaire, la progestérone est essentielle à la décidualisation des CES. La progestérone a de nombreuses fonctions au cours de la décidualisation qui sont cruciales au bon déroulement de ce processus biologique incluant, l’initiation de la décidualisation, mais également la modulation de la réponse immune et de l’invasion du trophoblaste par l’embryon [23]. Il existe deux sous-types de récepteur à la progestérone, PR-A et PR-B [24, 25]. Tous les deux sont synthétisés à partir du même gène, mais l’induction de leur synthèse passe par un promoteur différent [24, 25]. De manière générale, la réponse cellulaire suivant l’activation du récepteur PR-B est beaucoup plus importante que celle induite par le PR-A, qui agit davantage comme un inhibiteur de l’ activité transcriptionnelle induite par le PR-B [24]. L’importance du récepteur PR-B varie tout au long du cycle menstruel, devenant l’isoforme le plus fortement exprimé au cours de la phase proliférative.
La décidualisation des CES, qui a lieu durant la phase sécrétrice du cycle menstruel, requiert une baisse de la quantité de PR-B résultant ainsi en une présence majoritaire de l’isoforme A [26-28]. La faible activité transcriptionnelle de PR-A suggère que l’action de la progestérone dans le contexte de la décidualisation n’est pas seulement via la régulation de la transcription génique par les PR, mais aussi, via son interaction avec d’autres facteurs de transcription, dont FoxOl, qui est un marqueur de la décidualisation [24, 29, 30]. Au cours de la décidualisation, la fonction du facteur de transcription FoxOl, associé aux récepteurs à la progestérone, consiste à réguler l’expression de plusieurs effecteurs de la différenciation cellulaire, dont les protéines prolactine et IRF4 [23, 29]. La prolactine, un second marqueur de la décidualisation, est sécrétée et peu donc agir de manière autocrine et paracrine. De ce fait, cette protéine a un rôle important dans la communication intercellulaire. Une fonction bien documentée de la prolactine durant le processus de décidualisation est sa capacité à réguler la réponse immune locale [13, 31]. De plus, la prolactine aurait potentiellement un rôle dans la différenciation des cellules endométriales épithéliales et dans l’implantation de l’embryon [13]. IRF4 est un régulateur transcriptionnel dont sa modulation au cours de la décidualisation est nouvellement connue. Cette protéine a également une fonction régulatrice de la réponse immune et serait potentiellement importance dans le processus de tolérance maternelle au corps étranger qu’est l’embryon [29] .
Contrôle de la décidualisation par la progestérone
La progestérone est nécessaire pour maintenir l’expression des gènes impliqués dans la décidualisation et pour le maintien du phénotype décidual des cellules par la suite [32].
L’estrogène
Il existe différents estrogènes dans le corps humain. La forme la plus fréquente est le 17β-estradiol (E2). Cette molécule se lie aux différents types de récepteurs à l’estrogène, ER-a et ER-p, avec sensiblement la même affinité [33]. L’estrogène joue un rôle primordial dans la préparation de l’utérus à recevoir un embryon. Durant la première moitié du cycle menstruel, il s’agit de la principale hormone responsable de la prolifération des cellules du stroma utérin et donc de l’épaississement de l’endomètre Cependant, il ne s’agit pas de la seu1e fonction de l’estrogène au cours de la préparation utérine. Durant la phase sécrétrice, l’estrogène contribuera à l’ arrêt du cycle cellulaire, à l’initiation de la décidualisation aussi qu’à la sensibilisation des cellules stromales à l’ action de la progestérone [19].
Synthèse et transport de l’estrogène
La synthèse et la sécrétion d’estrogène se fait principalement par les cellules de la granuleuse du follicule ovarien, stimulé par la croissance du follicule [5, 34-37]. Une fois sécrété, l’estrogène peut se rendre dans différents tissus en passant par la circulation sanguine et se lier à ses récepteurs. Puisque les récepteurs à l’estrogène se retrouvent dans le cytosol et le noyau cellu1aire [38], l’hormone doit pouvoir traverser la membrane plasmique. L’ estrogène est, par sa structure, une hormone non-polaire. Ainsi, elle a la capacité de traverser les membranes cellu1aires par diffusion passive, lui permettant d’ entrer en contact avec ses récepteurs cytoplasmiques. Une fois formé, le complexe récepteur-ligand se couplera avec un second complexe pour former un dimère. Le dimère sera transporté au noyau où il agira en tant que facteur de transcription [39].
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Table des matières
CHAPITRE 1 INTRODUCTION
1.1 La fertilité féminine
1.2 La décidualisation
1.2.1 La régulation de la décidualisation
1.2.2 Problématique de recherche liée à la décidualisation
1.3 Les hormones sexuelles et la fonction reproductive
1.3.1 Le cycle menstruel
1.3.2 La progestérone
1.3.2.1 Contrôle de la décidualisation par la progestérone
1.3.3 L’estrogène
1.3.3.1 Synthèse et transport de l’estrogène
1.3.3.2 Les récepteurs ER -(1 et ER -~ dans le stroma endométrial
1.3.3.3 Les récepteurs couplés aux protéines G dans le stroma
endométrial
1.4 L’induction de la décidualisation
1.5 Les phytoestrogènes
1.5.1 Génistéine
1.5.2 L’effet de la génistéine sur la fonction utérine
1.6 p53
1.6.1 Structuredep53
1.6.2 L’importance des modifications post-traductionnelles de p53
1.6.2.1 L’inhibition et la dégradation de p53
1.6.2.2 L’activation et les rôles de p53
1.6.3 L’importance de p53 dans le système reproducteur féminin
1.6.4 Problématique de recherche associée à p53 et à la décidualisation
1.6.5 L’impact de la génistéine sur l’activité de p53
1.7 Problématique globale de recherche
1.8 Objectifs et hypothèses
1.9 Modèle cellulaire et approche expérimentale
1.10 Résultats et contribution des auteurs
CHAPITRE II
p53 REGULATION DURING THE DECIDUALIZATION PROCESS ON
HUMAN ENDOMETRIAL STROMAL CELLS EXPOSED TO GENISTEIN
2.1 Contribution des auteurs
2.2 Résumé
Abstract
Introduction
Methods
Celllines and reagents
In vitro decidualization of HIESCs
Prolactin Assay
Transfection with p53 siRNA
Cell viability assay
Apoptosis cell count
qPCR
Western blots
Subcellular Fractionation
Statistical analysis
Results
The fme regulation ofp53 during decidualization ofhuman ESCs
Exposure to genistein affects p53 expression and the proliferation of
HIESCs
Genistein does not alter the decidualization of HIESC
Discussion
Acknowledgements
References
Figure legends
Supplementary data
Legend to supplementary figures
Supplementary figures
CHAPITRE III
CONCLUSION
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