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Les gènes impliqués dans le cancer du sein
Parmi les 30 à 40 000 gènes qui constituent le patrimoine génétique de chaque individu, un certain nombre d’entre eux, lorsqu’ils sont altérés, ont un rôle important dans l’apparition et le développement du cancer du sein et/ou de l’ovaire. Ces gènes ne sont pas encore tous connus. Deux gènes importants sont actuellement identifiés: on les a appelés les gènes BRCA1 et BRCA2, abréviations de « BReast Cancer » qui signifie « cancer du sein » en anglais. Ces deux gènes ont été respectivement identifiés en 1994 et 1995. Ils sont localisés respectivement dans les chromosomes 17 et 13. Ils interviennent également dans l’apparition des cancers de l’ovaire. Dans les années à venir, les biologistes trouveront probablement d’autres gènes impliqués dans le développement du cancer du sein et de l’ovaire et expliqueront mieux la façon dont ils contribuent à l’apparition d’un cancer (FNCLCC, 2002).
CANCER DU SEIN
Définition
La notion de « cancer du sein » relève d’une nomenclature générique qui fait référence à tout un ensemble de proliférations néoplasiques de la glande mammaire qui diffèrent tant du point de vue histologique qu’en ce qui concerne leur comportement évolutif. Le terme de « cancer du sein » ne désigne que les tumeurs malignes, potentiellement agressives du sein (Hachana, 2009), tandis que le terme de « tumeur du sein » désigne à la fois les tumeurs malignes et bénignes.
Rappel anatomique du sein
Les seins jouent un rôle important dans la féminité et dans l’image que la femme a de son corps. La fonction biologique du sein est de produire du lait afin de nourrir un nouveau-né. Le sein (appelé aussi glande mammaire) se compose de quinze à vingt lobes séparés par du tissu graisseux qui donne au sein la forme qu’on lui connaît. Ces lobes sont, eux-mêmes, constitués de lobules capables de secréter du lait en période d’allaitement. Le lait est transporté par les canaux galactophores jusqu’au mamelon, situé au centre d’une zone pigmentée (l’aréole). La glande mammaire se développe et fonctionne sous l’influence d’hormones sexuelles produites en quantité variable tout au long de la vie : les œstrogènes et la progestérone. Le sein est parcouru de vaisseaux sanguins et de vaisseaux lymphatiques. Les ganglions et les vaisseaux lymphatiques composent le système lymphatique qui aide à combattre les infections (Fumoleau, P et al, 2017).
Les ganglions lymphatiques du sein sont principalement situés :
❖ Au niveau de l’aisselle (creux axillaire) : les ganglions axillaires ;
❖ Au-dessus de la clavicule : les ganglions sus-claviculaires;
❖ Sous la clavicule : les ganglions sous-claviculaires (infra-claviculaires) ;
❖ À l’intérieur du thorax, autour du sternum : les ganglions mammaires internes.
Cancer du sein : Une maladie hétérogène
Le cancer du sein est une maladie hétérogène. Les types canalaires et lobulaires (Figure 3) sont les plus fréquents (80 à 10% respectivement), mais il existe une multitude de type spécifiques, de morphologie et pronostic parfois différents (21 dans la classification de l’OMS) (Tavassoli & devilee, 2003). Il existe différentes classes de tumeurs du sein, que l’on définit selon leur origine épithéliale ou fibroblastique, selon leur localisation lobulaire ou canalaire, selon leur morphologie et selon leur bénignité ou malignité. Dans 98% de cas, le cancer du sein se développe à partir de l’épithélium des canaux ou des lobules lactifères, le 2% restant étant des sarcomes (tumeur du sein conjonctif) (Mbaye et al, 2015).
Tumeurs bénignes
Ce sont des tumeurs fréquentes qui affectent les femmes en particulier avant 50 ans. Elles respectent la conformation glandulaire du tissu de départ et leur prolifération est lente. On distingue, tout d’abord, les fibroadénomes, issus des tissus épithélial et conjonctif et les adénomes, issus de tissu épithélial, apparaissant majoritairement dans la tranche d’âge de 20 à 30 ans et qui semble sans relation avec l’incidence de cancers du sein. Il existe ensuite, les masthopaties bénignes apparaissant plus tardivement, entre 40 et 50 ans et dont certaines sont liées à un risque accru de cancer du sein, comme dans le cas de la maladie fibrokystique (Dupont & Page, 1985).
Tumeurs malignes
Le processus de cancérisation classique de l’épithélium s’établit à partir d’une prolifération bénigne qui va progressivement tendre vers l’obstruction des cavités canalaires ou lobulaires pour dégénérer en carcinome in situ. Ce dernier se développe à l’intérieur des cavités et respecte l’intégrité de la membrane basale. Cependant, il évolue fréquemment en cancer invasif, c’est-à-dire que les cellules tumorales franchissent la barrière de la membrane basale pour envahir le stroma mammaire (Mbaye et al, 2015).
FACTEURS PROSOCTIQUES
Un certain nombre d’indicateurs sont utilisés afin de « prédire » le devenir d’une tumeur. Ils renseignent sur le degré d’évolution du cancer et sur sa capacité à métastaser. Ces facteurs pronostiques constituent une sorte de classification de la dynamique tumorale qui affine la classification histopathologique et pourra permettre d’adopter le protocole thérapeutique. Il est important de les décrire ici, car certains de ces indicateurs présentent des corrélations avec des événements génétiques observés dans le cancer du sein (Mbaye et al, 2015).
• Le sexe (être femme) : plus de 99% des cas de cancer du sein se manifestent chez les femmes. 70% des femmes développant un cancer du sein n’ont d’autre risque que le fait d’être une femme.
• L’âge (vieillir) : le risque augmente avec l’âge ; environ trois quart des cas de cancer du sein sont décelés chez les femmes âgées de plus de 50 ans.
• Les facteurs liés à la vie reproductive de la femme (système reproducteur) comme la nulliparité (jamais avoir eu des enfants), la ménarche précoce (avoir ses premières menstruations avant l’âge de 11-12 ans), une première grossesse tardive (donner naissance à un premier enfant après l’âge de 30 ans), la ménopause tardive (achever la période de la ménopause après l’âge de 55 ans).
• Les antécédents familiaux: une augmentation du risque de développer un cancer du sein existe si des proches de la famille au premier degré (la mère et/ou une sœur) ont contracté un cancer du sein, surtout en période préménopausale (en jeune âge).
• Les antécédents personnels comme la présence d’un cancer de l’ovaire, de l’endomètre, du sein ou de lésions histologiques « à risque » découvertes lors d’un prélèvement biopsique (hyperplasie canalaire atypique, néoplasie lobulaire in situ, …).
• Les antécédents génétiques (ou facteurs héréditaires) : environ dans 5 à 10% des cas de cancer du sein sont liées à une mutation génétique. Hériter un des gènes mutés liés au cancer du sein augmente considérablement le risque de développer le cancer du sein au cours de sa vie.
• Manque d’activité physique : l’activité physique modérée peut réduire le risque de cancer du sein
• L’obésité, et la prise de poids corporel pendant l’âge adulte constitue un facteur de risque considérable après la ménopause.
• La consommation excessive d’alcool. Des résultats indiquent que les femmes qui consomment de l’alcool ont un risque plus élevé de développer un cancer du sein.
• Le traitement hormonal substitutif (THS) : les traitements à base à la fois d’œstrogènes et de progestatifs sont associés à un risque accru de cancer du sein.
• L’exposition aux rayonnements ionisants avant l’âge de 20 ans a été également associée à un risque accru (Marina et Jean, 2005).
GENOME MITOCHONDRIAL ET CANCEROGENESE
La mitochondrie est un organite présent dans la majorité des cellules de notre corps. On les trouve en un nombre variable d’exemplaires dans nos cellules, allant de quelques copies dans les plaquettes sanguines, quelques centaines dans les cellules de la peau, plusieurs milliers de copies dans les cellules cardiaques, hépatiques, et cérébrales, et jusqu’à plusieurs dizaines de milliers dans les oocytes 122. Les mitochondries possèdent deux membranes, une interne et une externe, définissant un espace inter membranaire (Figure 4). La membrane interne délimite la matrice mitochondriale, qui contient notamment les ribosomes mitochondriaux, des granules contenant du phosphate de calcium, et l’ADN mitochondrial. La membrane interne se replie vers l’intérieur de la mitochondrie en formant des crêtes mitochondriales, appelées également cristae, augmentant ainsi la surface totale de la membrane interne. Au niveau des crêtes se concentrent un grand nombre de protéines membranaires (Blein, 2014).
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Table des matières
INTRODUCTION
CHAPITRE I : SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE
I-1. BIOLOGIE DES CANCERS
I-1-1. Typologie
I.2.1. Les gènes impliqués dans le cancer du sein
I-3. CANCER DU SEIN
I.3.1. Définition
I.3.2. Rappel anatomique du sein
I.3.3. Cancer du sein : Une maladie hétérogène
I.4. Facteurs prosoctiques
I.5. GENOME MITOCHONDRIAL ET CANCEROGENESE
I.5.1. ADN mitochondrial
I.5.2. ADN mitochondrial et mutagénèse
I.5.3. ADN mitochondrial et cancer du sein
CHAPITRE II : MATERIEL ET METHODES
II.1. MATÉRIEL BIOLOGIQUE
II.2. ÉTUDE GÉNÉTIQUE
II.2.1. Extraction d’ADN
II.2.2. Migration électrophorétique : Préparation et dépôt des échantillons
II.2.3. Amplification en chaine par polymérase du Cytochrome b
II.2.4. Séquençage du Cytochrome b
II.3. ANALYSES MOLECULAIRES
II.3.1. Alignement des séquences du Cyt b
II.3.2. Diversité génétique du Cyt b
II.3.3. Étude de la variabilité des acides aminés du Cyt b
II.3.4. Structure génétique du Cytochrome b
II.3.5. Tests de signature de sélection
CHAPITRE III : RESULTATS ET DISCUSSION
III.1. RÉSULTATS
III.1.1. Produits d’amplification
III.1.2. Alignement des séquences nucléotidiques
III.1.3. VARIABILITE GENETIQUE
III.1.3.1. Indices de diversité génétique
III.1.3.2. Variabilité des acides aminés du gène cytochrome b
III.1.3.3. Tests de sous sélection par codon
III.1.4. ANALYSE DE LA STRUCTURATION GENETIQUE
III.1.4.1. Différenciation génétique
III.1.4.2: FACTEUR DE DIFFERENCIATION GENETIQUE DE Wright (Fst)
III.1.4.3: TEST AMOVA
III.1.5. ANALYSE DE L’eVoLUTION DEMOGRAPHIQUE
III.1.5.1. TESTS DEMO-GENETIQUES
III.1.5.2. ANALYSE DE MISMATCH DISTRIBUTION
III.2. DISCUSION
CONCLUSION
