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RAPPEL SUR LA GENETIQUE HUMAINE
La génétique humaine étudie l’hérédité et les gènes. L’hérédité représente l’ensemble des caractères physiques ou non transmis par le père et/ou la mère aux enfants [49]. Cette transmission des caractères des parents aux descendants est sous-tendue par les gènes situésau niveau des chromosomes.
Information génétique
Toutes les cellules d’un organisme possèdent la même information génétique.Elle est sous forme d’ADN nucléaire ou mitochondrial. L’ADN nucléaire est enroulé au sein d’une structure nucléoprotéique appelée chromatine. La chromatine existe sous deux formes :
-l’hétérochromatine, qui est hautement compactée, non transcriptionnelle, non fonctionnelle.
-l’euchromatine, décondensée dont les gènes sont accessibles à la transcription.
L’ADN se présente sous la forme de plusieurs unités formant des chromosomes. La plus petite unité fonctionnelle est le nucléosome : double hélice d’ADN enroulée autour d’un noyau protéique composé d’histones. L’ADN est une association d’acide phosphoriques, de riboses (sucres) et de bases azotées. Les bases azotées sont : adénine (A), thymine (T), cytosine (C) et guanine (G). Elles s’associent par paires :
C-G, A-T. L’information génétique portée par l’ADN est exprimée sous forme de séquences de bases azotées. Lors de l’interphase, l’information génétique est traduite à travers deux phénomènes: la transcription et la traduction [13]. Pendant la transcription, des parties de l’ADN sont lues et copiées pour donner naissance à l’ARNm qui conserve fidèlement l’information contenue dans l’ADN grâce à la complémentarité de bases azotées. L’ARNm est une molécule simple brin constituée d’acide phosphorique, de désoxyribose et 4 bases azotées : A, U (uracile, qui remplace T), C et G. Pendant la traduction génétique, l’ARNm rejoint le cytoplasme où il est traduit dans les petites sous unités des ribosomes. Cette étape requiert l’intervention des ARNt. L’ARNt se lie à l’acide aminé et porte l’anti-codon : groupe de 3 ribonucléotides contenant les bases complémentaires d’un codon de l’ARNm [48]. Autrement dit, chaque acide aminé de la future protéine synthétisée est transporté par un ARNt qui porte l’anti-codon correspondant à un codon de l’ARNm.
Notion de gène, de locus, d’allèle, de génotype, de phénotype et d’haplotype
• Un gène désigne un segment d’ADN qui code pour une protéine.
Les gènes sont portés par les chromosomes que l’on peut considérer comme de très longues chaines d’ADN avec une succession de nombreux gènes (séparés par des parties non codantes d’ADN). Chaque espèce est caractérisé par un nombre défini N de chromosomes, ou plutôt de paires de chromosomes. Chez l’homme, N = 23 paires de chromosomes (soit 46 chromosomes). Les chromosomes d’une paire sont dits homologues. Chaque paire de chromosomes est constituée d’un chromosome paternel et d’un chromosome maternel, apportés respectivement par le spermatozoïde et l’ovule lors de la fécondation. Les 23 paires de chromosomes sont classées en 22 paires d’autosomes, numérotées de 1 à 22 et 1 paire de gonosomes ou chromosomes sexuels. Il existe 2 types de gonosomes, X et Y qui sont différents. X est un grand chromosome qui contient de nombreux gènes indispensables à la vie et Y un très petit chromosome qui contient surtout des gènes impliqués dans la détermination du sexe masculin. Le sexe est déterminé par la nature de la paire de gonosomes :
– XX : sexe féminin
– XY : sexe masculin
Un gène est dit polymorphe, lorsqu’il existe dans une population sous plusieurs formes, chez au moins 1% des individus.
• Un gène donné occupe un emplacement donné sur un chromosome donné appelé locus.
• A un locus donné, il y a un gène qui code pour une protéine donnée. Mais les gènes de ce locus peuvent présenter des variantes appelées allèles.
Un allèle qui s’exprime au niveau phénotypique chaque fois qu’il est présent est dominant. Un allèle qui ne s’exprime au niveau phénotypique que si la personne est homozygote est récessif. La transmission des caractères des parents aux descendants obéit aux trois de Mendel qui sont :
– Première loi : loi d’uniformité des hybrides de première génération :
Si l’on croise deux races pures distinctes par un seul caractère (homozygotes), tous les descendants de la première génération, qui seront appelés des hybrides F1, sont identiques.
-Deuxième loi : loi de disjonction des allèles encore appelée loi de ségrégation des caractères dans la génération F2 :
Lorsqu’on croise entre eux, deux des individus de générations F1, on obtient une génération F2 dans laquelle on trouve à nouveau les deux versions des caractères à des proportions bien définies : 3:1 soit trois descendants par exemple à fleurs rouges (1 RR + 2 RB) pour un descendant à fleurs blanches (BB).
-Troisième loi : ségrégation indépendante des caractères héréditaires multiples :
Cette règle ne s’applique que si les gènes responsables des caractéristiques se situent sur différents chromosomes ou s’ils sont éloignés sur le même chromosome.
• Le génotype représente l’ensemble des allèles présents sur les chromosomes [9].
• Le phénotype désigne l’ensemble des caractères observables d’un individu [9].
• Un haplotype est un ensemble de gènes situés côteà côte sur un chromosome. Ils sont généralement transmis ensemble à la génération suivante, et sont dits génétiquement liés.
Evaluation de la composante génétique au cours des maladies systémiques
Elle comporte 3 étapes :
– Montrer que la maladie est familiale (étude familiale)
– Montrer que ce caractère familial est dû à des facteurs génétiques
– Identifier les facteurs génétiques
Etudes familiales ou étude d’agrégation
Une famille est composée d’apparentés:
• Apparentés de 1er degrés des malades : parents, frères, sœurs ou enfants [28]
• Apparentés du 2ème degré des malades : Oncles, tantes, grands-parents [28]
• Apparentés du 3ème degré : cousins, germains [28]
La notion familiale d’une maladie commence par la présence d’au moins d’un autre cas dans la famille. Ainsi, pour appréhender cette notion, il est indispensable de s’enquérir des antécédents familiaux du patient (cas-index ou propositus). Il faut ensuite confectionner systématiquement l’arbre familial et procéder à un dépistage, ce qui permet de conclure au caractère familial probable ou à une forme sporadique en apparence. Ainsi, pour démontrer qu’une maladie est familiale, il faut montrer :
• Que la maladie est plus fréquente chez les apparentés de 1er degré des malades que dans la population générale [10, 23, 28],
• Que la maladie est plus fréquente chez les apparentés de 1er degré que chez les apparentés de 1er degré de témoins sains (membres non malades),
• Que, si la fréquence de la maladie est plus faible chez les apparentés de 2ème voire 3ème degré, elle est toujours supérieure à celle dans la population générale.
Il faut ainsi définir le risque relatif (RR) ou risque de récurrence qui représente le rapport entre la fréquence de la maladie chez les apparentés de premier degré d’un individu malade et la fréquence observée dans la population générale [10, 23, 28]. Le
RR peut être aussi évalué pour différents types de parenté, le plus souvent au sein des fratries. Le RR élevé est en faveur de l’existence d’une composante génétique importante [10, 23, 28]. Cependant, il est important de garder dans l’esprit qu’une agrégation familiale d’une maladie peut être à l’origine de facteurs environnementaux partagés au sein d’une famille. Alors, l’étape suivante doit confirmer l’origine génétique de la maladie.
Bases génétiques de la composante familiale
Deux stratégies permettent de mettre en évidence l’existence d’une composante génétique :
o Chez l’homme
Etude de jumeaux
C’est la plus ancienne des méthodes utilisées pour démontrer qu’une composante génétique serait à l’origine d’une maladie [10, 23, 28]. Elle est fondée sur l’étude comparative de la concordance pour la maladie entre des jumeaux monozygotes et des jumeaux dizygotes. Le taux de concordance pour une maladie représente la fraction de paires avec deux jumeaux atteints sur le nombre total de paires étudiées. En d’autres termes, le taux de concordance évalue la proportion de seconds jumeaux atteints quand le premier est malade. La différence de concordance entre jumeaux monozygotes et dizygotes témoigne d’une contribution génétique à la maladie. Ainsi, plus cette différence est grande, plus la part génétique de la maladie est grande [10].
Etudes d’enfants adoptés
En séparant l’enfant de ses parents biologiques, l’adoption dissocie la composante génétique de la composante environnementale familiale postnatale. Un des types d’enquête consiste à comparer la fréquence de la maladie chez les parents biologiques et les parents adoptant, selon que l’enfant adopté est malade ou non. Ces enquêtes, difficiles à mener, ont essentiellement concerné les maladies psychiatriques [28].
o Modèles animaux
L’existence de modèles animaux d’une affection multifactorielle permet d’évoquer une origine génétique de cette maladie. Cette hypothèse est surtout consolider par la survenue spontanée de la maladie chez les descendants des animaux atteints.
Identification des gènes
Plusieurs méthodes sont utilisées. Avant 2003, date séquençage complet du génome humain, ce sont les études d’association et les études de liaison qui étaient réalisées
[70]. Depuis 2003, sont effectués : le séquençage, l’utilisation des puces à ADN et des GWAS [28].
Etudes de liaison
Les études de liaison génétique par criblage du génome (genome scan des anglo-saxons) font appels aux différents polymorphismes présents sur la séquence d’ADN génomique. Elles ont pour but l’identification de régions chromosomiques ou loci d’intérêts pouvant contenir chacun un, voire plusieurs, gènes de susceptibilité de la maladie [10, 23, 28]. Pour ce faire, on peut utiliser des marqueurs polymorphes multialléliques (microsatellites) répartis de façon régulière, sur l’ensemble du génome, voire des marqueurs bialléliques, en beaucoup plus grand nombre. L’analyse de liaison nécessite l’utilisation d’un matériel familial spécifique, composé d’au moins une paire de germains atteints (frères ou sœurs : sibling en anglais) : on parle de familles multiplex ou affected sib pair (ASP). Le principe de l’analyse de liaison repose sur la recherche d’un excès de ressemblance des génotypes entre germains atteints à un locus donné par rapport à la ressemblance attendue d’après les lois de Mendel. Ainsi, dans l’hypothèse d’un marqueur polymorphe multiallélique lié à un gène de susceptibilité de la maladie, les germains atteints partageront au sein d’une famille les mêmes allèles de façon plus fréquente que ne le voudraient les lois de Mendel. On recherche donc un excès d’allèles partagés par les deux germains atteints pour un ou plusieurs marqueurs. L’analyse de liaison met ainsi en évidence des régions chromosomiques d’intérêt, au sein desquelles seront recherchés les gènes candidats [21].
Etudes d’association
L’intérêt des études d’association est qu’elles sont beaucoup plus puissantes que les études de liaison. Elles sont aussi beaucoup plus précises : un marqueur associé à une maladie est a priori à quelques kilobases (Kb) du variant génétique en cause dans la susceptibilité à la maladie, pour quelques milliers de Kb pour un marqueur lié [23, 28]. Les résultats d’études d’association doivent être interprétés avec prudence. Une réplication des résultats sur des cohortes indépendantes est indispensable [28]. Une confirmation par une étude familiale est nécessaire. En outre, la mise en évidence d’une association ne permet pas de conclure à l’implication formelle du gène candidat testé dans la susceptibilité génétique de la maladie, mais seulement de l’existence d’un facteur génétique à proximité. Ce sont les études fonctionnelles des variants associés qui peuvent démontrer le mécanisme physiopathogénique. Plusieurs approches d’études d’association sont décrites :
• Approche de gène candidat
Les études d’association peuvent être utilisées pour tester l’implication de gène candidat à jouer un rôle dans la susceptibilité génétique à la maladie. Un gène, considéré comme candidat de par sa fonction, pour les possibles implications physiopathologiques d’un variant allélique, peut l’être aussi de par sa localisation au sein d’un locus d’intérêt identifié lors du criblage du génome. L’approche gène candidat peut se faire selon une étude casŔtémoins : des sujets malades non apparentés sont comparés à des sujets sains non apparentés. Les patients et les témoins sont appariés pour la population d’origine, en tenant compte de l’origine ethnique, de manière à ce que les deux groupes ne se distinguent que par la maladie [10]. La fréquence de l’association de l’allèle avec la maladie est calculée dans les deux groupes et sont comparés en utilisant une variété d’outils statistiques. Pour l’interprétation de la pertinence des conclusions, il existe deux valeurs importantes: la signification statistique exprimée en valeur de P, et l’association pertinente exprimée en Odds Ratio (OR), qui doit être distinguée du risque relatif [8].
L’intérêt des études cas-témoins réside essentiellement dans la facilité de mise en œuvre. Toutefois, l’étude d’association cas-témoins ne peut éviter le risque majeur de biais de stratification entre les patients et les témoins. L’appariement imparfait a pour conséquence une différence de la distribution des génotypes entre les deux groupes comparés, conduisant éventuellement à des faux positifs. Pour contourner ce biais un modèle d’étude d’association utilisant un échantillon de famille nucléaire ou trio (une personne atteinte et ses deux parents) a été développé. Plusieurs tests sont appliqués. La Transmission Disequilibrium Test (TDT) compare la fréquence de transmission d’un allèle étudié, à celle attendue d’après les lois de Mendel. Autrement dit, il compare les fréquences avec lesquelles un allèle particulier est transmis par un parent hétérozygote à l’enfant atteint : si l’allèle est associé à la maladie, il est transmis dans plus de la moitié des cas, et l’on peut conclure à l’association [10, 28].
Un autre test consiste à comparer la distribution des allèles d’un marqueur polymorphe notamment bi-allélique (single nucleotidepolymorphism [SNP]) transmis par leurs parents aux personnes malades, à la distribution des allèles parentaux non transmis. L’avantage majeur est de constituer un groupe témoin parfaitement apparié pour la population d’origine au groupe de malades étudiés : la comparaison se fait entre les allèles parentaux transmis et non transmis [21].
• Approche par cartographie fine de déséquilibre de liaison de loci d’intérêt
D’autres auteurs proposent une approche plus systématique en réalisant une cartographie fine des régions d’intérêts définies préalablement par le criblage génomique, en testant de manière systématique des centaines de SNP (Single nucleotidepolymorphism). On parle de cartographie fine par déséquilibre de liaison :
-Soit l’allèle A1 associé constitue directement un facteur causal pour la maladie. Dans ce cas l’association sera souvent retrouvée dans l’ensemble des populations étudiées quelle que soit leur origine ethnique.
-Soit l’allèle A1 en lui-même ne joue aucun rôle causal mais se retrouve en déséquilibre de liaison avec un allèle causal B1. Il existe une proximité physique des deux locus sur un même chromosome [28].
Le séquençage du génome
C’est l’analyse directe de l’enchaînement des bases. Le plus souvent, elle est réalisée après amplification génique ou clonage du fragment d’intérêt, par diverses méthodes souvent semi-automatisables. Elle permet évidemment la détermination précise des mutations de l’ADN [13].
Les puces à ADN
La puce à ADN a suscité beaucoup d’espoirs lors de son apparition. La technique mise en œuvre dans son utilisation est fondée sur une amplification d’acides nucléiques suivie d’une hybridation.L’idée est d’analyser non pas une séquence, mais des milliers [51].
GENETIQUE DU SGS
Le SGS est une affection polygénique. Elle est associée à des gènes HLA et non HLA.
Gènes HLA
Les gènes HLA codent pour les molécules qui assurent la fonction de présentation de l’antigène et l’histocompatibilité. Ils sont localisés sur le bras court du chromosome 6. Le complexe est subdivisé en 3 régions qui contiennent chacune de nombreux autres gènes avec ou sans fonction immunologique. La région CMH de classe I comprend 3 gènes dits « classiques », HLA-A, HLA-B, HLA-C. La région CMH de classe II comprend 3 paires de gènes dites « classiques », HLA-DP (gènes DPA et DPB), HLA-DQ (DQA et DQB) et HLA-DR (DRA et DRB1). Située entre les régions I et II, la région III ne renferme pas de gènes intervenant dans la présentation antigénique [61, 80]. En ce qui concerne le SGS, il existe un lien très net entre l’haplotype A1-B8-DR3 DQ2 et sa forme primitive [27, 41, 54, 56, 57]. Cependant, cet haplotype est plus lié à la présence d’anticorps anti-SSA/SSB qu’à la maladie [57]. Notons aussi qu’une association entre HLA-A24 et la susceptibilité au syndrome de SGS primitif a été rapportée [7, 54] ; de même, des associations avec d’autres gènes HLA DR ont été retrouvées, notamment HLA DR2 chez les scandinaves [6, 55] et HLA DR5 chez les grecs [6, 65]. Le SGS secondaire à une PR survient sur terrain génétique différent, comme HLA DR4 [33]. L’allèle A du TNF-α en position 308, en déséquilibre de liaison avec DR3, est associée à la production d’anti-SSB. Il existe aussi une association synergique entre HLA DRB1*03 et le polymorphisme du gène TGF-β avec le groupe de patients avec anti-SSB [59].
Gènes non HLA
Il existe plusieurs gènes non HLA codant pour des molécules agissant à divers niveaux pendant la genèse de la maladie, notamment :
• les gènes de transduction du signal : PTPN22 (en 1q13-3), BANK1, BLK, TNFAIP3 (en 6q23), TRAF1 (en 9q33) [8].
• les gènes des facteurs de transcription : IRF5 (en 7q32), STAT4 (en 2q32-2), GTF21, c-REL (en 2q13) [8]
• les gènes des voies de la co-stimulation et récepteurs membranaires : CTLA4 (en 2q33), CD40 (en 20q12), CD226, OX40L, ITGAM.
LES FACTEURS EPIGENETIQUES DU SGS (FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX)
Plusieurs facteurs épigénétiques notamment infectieux et hormonaux sont impliqués dans la pathogénie du SGS.
Les agents infectieux
Les virus sont les facteurs environnementaux les plus impliqués dans la genèse du SGS notamment primitif. Parmi ces virus notons l’EBV, le CMV et deux rétrovirus (VIH et HTLV1) [57, 58]. En revanche, le virus de l’hépatite C est capable exceptionnellement d’induire un SGS clinique, biologique et histologique et ce même en l’absence d’atteinte hépatique patente, ce qui a conduit à l’exclure des critères de classification du SGS primitif [58]. Cependant, le VHC s’associe le plus souvent à un syndrome sec isolé sans autres critères de SGS [58].
Les facteurs hormonaux
Une carence en œstrogène est fortement suggérée dans la survenue du SGS primitif par la nette prédominance féminine et le pic de la maladie après la ménopause [58, 78]. Cette carence œstrogénique introduite chez des murins a engendré une sécheresse oculaire et buccale par sur-expression du facteur de transcription RbAP48. Il a été noté aussi un infiltrat lympho-plasmocytaire glandulaire et une sécrétion d’anticorps anti-SSA, anti-SSB et anti-fodrine. L’augmentation de l’expression de RbAP48 provoque l’apoptose des cellules épithéliales favorisant ainsi l’expression de certains auto-antigènes [58]. Elle induit aussi la synthèse d’IFN-γ par les cellules épithéliales des glandes salivaires conduisant à l’expression membranaires de molécules HLA de classe II et de molécules de co-stimulation notamment CD80, CD86 et ICAM [58].
D’autres travaux ont discuté le rôle de l’hypoandrogénie dans l’immunogénèse du SGS primitif. Les androgènes influencent positivement la sécrétion lacrymale et ont un rôle suppresseur de l’auto-immunité. En effet, l’administration systémique ou locale d’androgène à des murins ou à des patients améliore la sécrétion lacrymale et réduit l’infiltrat lymphocytaire [33, 58].
Mécanismes d’action facteurs épigénétiques au plan moléculaire
Les facteurs épigénétiques sont responsables de modifications transmissibles et réversibles de l’expression des gènes ne s’accompagnant pas de changement des séquences nucléotidiques. Les principaux modes de régulation épigénétique obéissent à trois principaux mécanismes qui sont :
Méthylation de l’ADN
C’est l’addition d’un groupe méthyle sur la cytosine du dinucléotideCpG catalysée par des ADN méthyltransférases. La méthylation de l’ADN se produit en position 5’ des cytosines présentes dans des dinucléotidesCpG dont une proportion importante s’accumule dans des régions appelées ilots de CpG. Ces derniers présents au niveau des promoteurs de gènes, sont généralement non méthylés, et leur méthylation sert, pour certains gènes, comme ceux qui sont présents sur le chromosome X de la femme, à réprimer la transcription génétique [11]. Alors, dans le SGS, on note une déméthylation de certains gènes ce qui lève la répression de la transcription génétique. La preuve d’une déméthylation de l’ADN dans les cellules épithéliales au cours du SGS est récente [59]. Cette déméthylation de l’ADN s’accompagne d’une réduction de l’expression de l’enzyme de méthylation DNMT1 et d’une augmentation de la protéine de stress Gadd45a ce qui est en faveur d’un processus de déméthylation actif. Il est à noter que ce défaut est stable puisqu’il est conservé par les cultures primaires de cellules épithéliales obtenues à partir des glandes salivaires des patients SGS. Quels sont les gènes affectés par la déméthylation de l’ADN dans les cellules épithéliales des patients atteints de SGS ? En l’absence d’une étude complète du méthylome, plusieurs gènes candidats ont été évalués tels que le facteur de transcription IRF5 mais sans succès [35]. Les autres candidats sont le gène de l’aquaporine 5 qui est sensible à l’action des inhibiteurs de la méthylation, le gène de la protéine kinase DAPK, et enfin le gène de la protéine BP320 dont le promoteur est hyperméthylé, ce qui favorise l’expression d’un variant alternatif.
Modifications biochimiques des histones
Différentes modifications biochimiques des histones sont décrites parmi lesquelles l’acétylation et la déacétylation des histones semblent être les plus importantes. Ces processus impliquent deux grandes catégories d’enzymes : les histones acétyle transférases (HAT) et les histones déacétylases (HDAC) qui vont catalyser le transfert ou l’extraction d’un résidu acétyle sur les lysines des histones. Habituellement, l’acétylation permet un relâchement de la chromatine et conduit à une augmentation de l’activité transcriptionnelle des gènes concernés. Cette relaxation de la chromatine est expliquée par les modifications de la charge électrique entre histone et ADN induites par le groupement acétyle. Inversement, la déacétylation des histones favorise la compaction de la chromatine et conduira à l’extinction de l’expression d’un gène. Les HAT et les HDAC jouent ainsi un rôle sur les fonctions cellulaires essentielles comme la prolifération, la différenciation, l’apoptose et la survie [11, 84].
PHYSIOPATHOLOGIE DU SGS
Le scénario repose sur une intrication de facteurs environnementaux principalement viraux conduisant sur terrain génétique prédisposé à une activation de la cellule épithéliale glandulaire via l’immunité innée et les TLRs notamment TLR-3 et 9 [42]. L’activation des cellules épithéliales confèrerait à celles-ci un phénotype CPA avec expression membranaire d’antigènes HLA-DR et de molécules de co-stimulation et augmenterait leur synthèse d’IFN [58] (figure 2). La régression glandulaire conduirait à la production de cytokines (IFN-α, IL-6, IL-12) qui à leur tour sont responsables de la sécrétion de chimiokines et d’expression de molécules d’adhésion à la surface des veinules à haut endothélium (HEV). Cela entrainerait un afflux de cellules immunitaires dans la glande lésée. L’activation de la voie des IFN conduirait à une hyperactivation des LB et LT et à une augmentation de la sécrétion de BAFF notamment par les cellules épithéliales glandulaires [58] (figure 3). Cette augmentation de BAFF serait responsable d’un allongement de la survie des LB et d’un accroissement de la synthèse d’Ig par les plasmocytes. De plus la délocalisation des antigènes SSA et SSB au niveau du cytoplasme secondaire à des anomalies du processus apoptotique permettrait leur présentation partielle à des LT. Il y’aurait alors sécrétion d’anticorps anti-SSA et anti-SSB chez les patients ayant les haplotypes HLA favorisant la présentation de ces antigènes. Ces auto-anticorps fixés sur leurs antigènes formeraient des complexes immuns capables de pérenniser l’activation de la voie des IFN en induisant à nouveau la sécrétion d’IFN par les CDp via leur fixation sur les TLR.
Un cercle vicieux se met donc en place et continuerait à exister même après la disparition des facteurs environnementaux initiaux ayant conduit à son développement. Ce cercle vicieux est caractérisé par un scénario impliquant l’axe BAFF-IFN-activation du LB.
Diagnostic positif
Le diagnostic positif du SGS repose sur des arguments épidémiologiques, cliniques et paracliniques en accord avec les critères de classification de cette affection, parmi lesquels, les critères de consensus de 2002 (tableau I) [68, 82]. Selon ces critères, le diagnostic du SGS primitif peut est retenu devant la présence la présence de 4 des 6 items, à condition d’avoir soit le critère 4 (histologique), soit le critère 6 (sérologique) avec respect des critères d’exclusion.
Le diagnostic est dit probable devant la présence de 3 critères objectifs sur 4 (items 3, 4, 5,6) sans signe subjectif.
Critères d’exclusion : lymphome préexistant, SIDA, sarcoïdose, maladie du greffon contre l’hôte, antécédents de radiothérapie cervico-faciale, infection le VHC et l’usage de médicaments anticholinergiques [82].
Chez un patient présentant une maladie auto-immune avérée, le diagnostic d’un SGS secondaire est retenu devant la présence d’un critère subjectif (1 ou 2) et 2 parmi les critères 3,4 et 5.
Le SGS peut ainsi épouser différentes formes cliniques. Il peut s’agir :
– d’une formeprimitive ou secondaire
– d’une forme glandulaire ou extra-glandulaire (articulaire et ou viscérale)
Diagnostic différentiel
Un diagnostic différentiel du SGS s’impose devant la présence de manifestations glandulaires (syndrome sec) mais aussi extra-glandulaires (articulaires et viscérales).
La survenue d’un syndrome sec glandulaire peut relever de plusieurs causes : endocrino-métaboliques (diabète, hyperthyroïdie), infectieuses (viroses à virus sialotropes) , inflammatoires (sarcoïdose, amylose, rhumatismes auto-inflammatoires, autres connectivites, maladie des IgG4), tumorales, toxiques (tabac, canabis, cocaïne) et iatrogène (irradiation glandulaire, prise médicamenteuse : anticholinergiques, antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques, antiparkinsoniens atropiniques, antalgiques morphiniques) [40, 64, 71].
Devant une forme extra-glandulaire du SGS, il faut éliminer d’autres affections systémiques.
Diagnostic de retentissement
L’activité et le retentissement du SGS sont évalués par les indices spécifiques comme l’ESSDAI, l’ESSPRI. On peut utiliser dans l’évaluation du retentissement sur la qualité de vie d’indices génériques comme le SF-36 et NHP. L’hyperactivité est un indice de mauvais pronostic prédisposant à la survenue de complications (atteinte extra-glandulaire, risque de dégénérescence).
La prise en charge thérapeutique
La prise en charge thérapeutique fait recours à plusieurs moyens, notamment symptomatiques, de fond, locaux, physiques et chirurgicaux.
-Le traitement symptomatique est indiqué devant l’existence d’un syndrome sec, mais aussi contre la douleur. Dans la prise en charge du syndrome sec, ce sont surtout les agonistes de l’acétylcholine administrés par voie orale qui ont fait leur preuve (Chlorhydrate de pilocarpine ou SalagenR , Céviméline). D’autres moyens, notamment locaux sont aussi utilisés (larmes artificielles, Ciclosporine en collyre à 1 %).
-Les traitements antalgiques sont dirigés contre la douleur par excès de nociception (antalgiques usuels, AINS, corticoïdes à faible dose), mais aussi contre la douleur neuropathique (antidépresseurs tricycliques, antiépileptiques).
-Les traitements de fond permettent une épargne des moyens symptomatiques. Ils sont dits conventionnels, composés d’immunomodulateurs ou d’immunosuppresseurs (Hydroxychloroquine, Sulfasalazine, Méthotrexate, Ciclosporine, Azathioprine) et innovants (biothérapies) composés de molécules anti-cytokines (anti-TNF, anti-BAFF) ou anti-lymphocytes B (anti-CD 20, anti-CD 22). Les biothérapies sont indiquées en cas d’échec du traitement conventionnel.
-Le traitement local fait appel à des infiltrations de cortisoniques, à l’application d’anti-inflammatoires topiques et au lavage articulaire. Ils souvent indiqués, lorsqu’il reste 1 à 3 articulations douloureuses, alors que la maladie est globalement contrôlée.
-Le traitement physique associe la physiothérapie, indiquée pendant les phases douloureuses et la kinésithérapie indiquée pendant les phases d’accalmie.
-Au plan chirurgical, il peut s’agir d’une chirurgie conservatrice ou d’une chirurgie radicale, notamment devant les séquelles articulaires.
Le recueil des données
Une fiche d’enquête standardisée a été réalisée et a comporté les paramètres suivants :
Données épidémiologiques
L’âge, le sexe, la situation matrimoniale, l’origine géographique ont été recueillis pour chaque patient. Les données concernant les familles comportaient le nombre de membres, le nombre de génération, le nombre de mariage, la consanguinité, les liens de parenté entre les personnes atteintes et le cas index, l’âge et le sexe des membres atteints, le nombre SGS, le nombre et le type des autres maladies auto-immunes retrouvées. Nous avons également recherché l’existence de malformations, et de néoplasies.
Données cliniques
Nous avons recueilli les données suivantes :
– la date et le mode de début
– les antécédents médico-chirurgicaux personnels et familiaux
– les circonstances de survenue et facteurs déclenchant
– le délai diagnostique
– les signes généraux : fièvre, frissons, sueurs, asthénie, anorexie, amaigrissement, altération de l’état général,
– les signes fonctionnels et physiques d’atteinte glandulaire (signes de sécheresse buccale, oculaire et d’autres glandes) et l’existence de manifestions extra glandulaires (articulaires et extra-articulaires),
– au plan articulaire : le nombre d’articulations douloureuses, le nombre d’articulations gonflées, l’intensité de la douleur (évaluée par l’échelle visuelle analogique : EVA et l’échelle numérique : EN), le nombre de réveil nocturne et la durée du dérouillage matinal
– les manifestations extra-articulaires : dermatologiques, gynéco-obstétricales, uro-génitales, neurologiques, pulmonaires, cardio-vasculaires, digestives, spléno-ganglionnaires.
Données paracliniques
Nous avons étudié :
– les signes biologiques : bilan inflammatoire (vitesse de sédimentation, C-réactive protéine, électrophorèse des protéines sériques), les données de l’hémogramme,
– les données biochimiques : créatininémie, azotémie, protéinurie des 24 heures, compte d’Addis, glycémie à jeun, bilan lipidique.
– l’immunologie : facteurs rhumatoïdes, anticorps anti-nucléaires (AAN), anti-extraits de cellules thymiques (anti-ECT), anti-peptides cycliques citrullinés (anti-CCP), anti-DNA natifs, anti-phospholipides,
– l’histologie : biopsie des glandes salivaires accessoires
– les signes radiologiques : radiographies standard des mains, poignets, pieds, chevilles et de toutes articulations atteintes.
Activité et retentissement du SGS
Ils ont été évalués par l’ESSPRI (Eular Sjogren’s syndrome patients reported index), l’ESSDAI (Eular Sjögren Syndrome DiseaseActivity index), et le NHP (Nottingham health profile).
Données thérapeutiques
– Traitement symptomatique
– Traitement de fond : classique et innovant
– Traitements locaux
– Traitement physique
– Traitement chirurgical
Saisie et analyse des données
La saisie des données a été effectuée sur une fiche d’enquête informatisée, générée par le logiciel Excel Office 2010 de Microsoft Corporation. L’analyse des données a été réalisée avec le logiciel SPSS.
RESULTATS
Caractéristique des propositus
Les données démographiques
Vingt-deux familles ont été colligées à partir de 22 propositus dont 17 femmes et 5 hommes. L’âge moyen était de 45 ans au moment du diagnostic (extrêmes : 26 ans et 90 ans) et de 31,5 ans au début apparent de la maladie (extrêmes : 10 ans et 67 ans). Chez 3 patients, la maladie aurait débuté pendant l’enfance, avec des âges de survenue de 10 ans, 11 ans et 13 ans.
La figure 4 rend compte de la répartition en fonction l’ethnie.
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Table des matières
PREMIERE PARTIE
I. Historique
II. Epidémiologie
II.1 La fréquence
II.2 Le sexe
II.3 L’âge
III. Rappel sur la génétique humaine
III.1 Information génétique
III.2 Notion de gène, de locus, d’allèle, de génotype, de phénotype et d’haplotype
III.3 Evaluation de la composante génétique au cours des maladies systémiques
III.3.1 Etudes familiales ou étude d’agrégation
III.3.2 Bases génétiques de la composante familiale
III.3.3 Identification des gènes
IV. Génétique du SGS
IV.1 Gènes HLA
IV.2 Gènes non HLA
V. Les facteurs épigénétiques du SGS (facteurs environnementaux)
V.1 Les agents infectieux
V.2 Les facteurs hormonaux
V.3 Mécanismes d’action facteurs épigénétiques au plan moléculaire
VI. Physiopathologie du SGS
VII. Diagnostic
VII.1Diagnostic positif
VII.2 Diagnostic différentiel
VII.3 Diagnostic de retentissement
VIII. V.III La prise en charge thérapeutique
DEUXIEME PARTIE
I. Méthode
II. Résultats
II.1 Caractéristiques des propositus
II.1.1 Les données démographiques
II.1.2 Les données cliniques
II.1.4 Evaluation de l’activité et du retentissement du SGS
II.2 Caractéristiques des familles
III. Discussion
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQIES
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