LES DIFFERENCES CULTURELLES ET REGLEMENTAIRES AU SEIN DE LA RECHERCHE CLINIQUE

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LE PROMOTEUR

Le « promoteur », une personne, une entreprise, un institut ou une organisation responsable du lancement, de la gestion et de l’organisation du financement de l’essai clinique .
Un essai clinique peut avoir un ou plusieurs promoteurs. Un promoteur peut déléguer, dans un contrat écrit, l’une ou l’ensemble de ses tâches à une personne, une entreprise, une institution ou une organisation. L’investigateur et le promoteur peuvent être la même personne. (1)

L’INVESTIGATEUR

Une personne responsable de la conduite d’un essai clinique sur un site d’essai clinique.
L’« investigateur principal », un investigateur responsable d’une équipe d’investigateurs chargée de la conduite d’un essai clinique sur un site d’essai clinique.
L’investigateur est docteur en médecine selon la définition du droit national, ou une personne dont la profession donne droit, dans l’État membre concerné, à exercer l’activité d’investigateur en raison des connaissances scientifiques et de l’expérience nécessaires dans le domaine des soins dispensés aux patients. Toute personne participant à la conduite d’un essai a le niveau d’études, la formation et l’expérience appropriés pour accomplir les tâches qui lui incombent.
Un investigateur principal veille à la conformité d’un essai clinique sur un site d’essai clinique avec les exigences du présent règlement, suivant les bonnes pratiques cliniques. L’investigateur principal assigne des missions aux membres de l’équipe d’investigateurs d’une manière qui ne compromet ni la sécurité des participants ni la fiabilité et la robustesse des données obtenues dans le cadre de l’essai clinique sur ledit site d’essai clinique. (1)

COMITE D’ETHIQUE

Tout essai clinique doit être approuvé au préalable et contrôlé par un Comité d’Ethique (appelé Comité Institutionnel de Contrôle (IRB) aux Etats-Unis, ou par des Comités d’Ethique Indépendants (CEI) dans l’Union Européenne), afin de garantir que les risques seront aussi faibles que possible par rapport aux bénéfices attendus et vérifiés.
Un Comité d’Ethique est un comité indépendant constitué de médecins, de statisticiens, de juristes indépendants, de représentants de la société civile et d’autres experts dument qualifiés qui garantissent qu’un essai clinique est éthique et que les droits des participants à l’étude sont protégés.

LE PATIENT : LA PERSONNE SE PRETANT A L’ESSAI CLINIQUE

Peut être un volontaire sain dans le cas d’essai de phase I (exception faite des EC en oncologie) ou un patient (volontaire malade). Afin de respecter le principe fondamental de non marchandisation du corps, les 2 types de participants à l’EC présentent 2 cas distincts :
• Si l’étude est réalisée sur des volontaires sains, aucun bénéfice médical ne pourra être tiré par les sujets et pour cette raison, ils seront indemnisés.
• Lorsque l’EC concerne des patients, la personne se prêtant à l’étude clinique ne sera pas indemnisée autrement que pour des frais secondaires (pratiques sortant de la prise en charge habituelle), comme les frais de déplacement pour se rendre jusqu’au lieu de l’étude. En effet, bien qu’encourant des risques, le sujet pourra tirer d’éventuels bénéfices médicaux de l’EC.
Parmi les avantages pour les patients, doivent être distingués ceux qui sont de nature collective de ceux qui sont de nature individuelle.
Au plan collectif : la mise à disposition de médicaments permet de guérir, de prévenir des maladies et participe à la qualité de vie et au bien-être des malades et de leurs proches. Ces médicaments remplissent ce rôle car ils ont fait l’objet d’études attentives. Leur efficacité et leur tolérance ont été correctement établies. Cette sécurité des médicaments est assurée parce que des patients ont accepté de participer à des essais cliniques.
Au plan individuel : la possibilité d’accéder à un médicament nouveau, prometteur dans les meilleures conditions de sécurité, plusieurs années (3 à 4) avant sa commercialisation. Cet avantage est particulièrement important pour les maladies graves pour lesquelles les traitements disponibles n’ont pas permis d’obtenir l’effet attendu ou ont été mal tolérés, ou ne sont pas suffisamment efficaces. Ainsi les malades atteints du Sida ont souhaité, pendant les premières années de l’épidémie, être inclus dans des essais car c’était souvent le seul moyen pour eux d’accéder à un produit nouveau potentiellement actif. (7)
La loi prévoit en France que le promoteur d’une recherche clinique fournisse gratuitement les médicaments à l’essai et prenne en charge financièrement les surcoûts liés à cette recherche, tel que des examens complémentaires par exemple. Cette prise en charge est aussi un avantage.
Le patient qui participe à la recherche bénéficie en outre d’examens complémentaires plus réguliers et parfois plus poussés, susceptibles d’améliorer la qualité des soins. (1)

ROLE ET POSITION DU PHARMACIEN

• Le pharmacien attaché de recherche clinique ou chargé de recherche clinique : Il est l’interface avec les comités d’éthique et l’ANSM ; Organise et suit les études cliniques pré et post AMM (autorisation de mise sur le marché) ; Sélectionne les sites investigateurs ; Forme les investigateurs ; Vérifie l’approvisionnement en médicaments expérimentaux ; Etablit, suit et évalue l’application des bonnes pratiques cliniques ; Garantit le respect des données recueillies, de la réglementation et du protocole ; Assure la gestion, la traçabilité et l’archivage de l’ensemble de la documentation de l’essai. (8)
• Le pharmacien praticien hospitalier.
Les activités obligatoires d’une Pharmacie à Usage Intérieur (PUI) : Gestion, Approvisionnement, préparation, contrôle, détention et dispensation des médicaments expérimentaux. Optionnellement : la réalisation des préparations rendues nécessaires par la Recherche Biomédicale.
• Le pharmacien responsable réglementaire ; Chargé d’affaires réglementaires.
Il réalise toutes les activités liées à l’enregistrement et au maintien des autorisations de mise sur le marché dans le respect de la réglementation.
• Chargé de recherche : Il conçoit des modèles scientifiques et des expériences qui ouvriront de nouvelles pistes pour les médicaments de demain.
• Chargé de pharmacovigilance : Il réalise le suivi et informe les autorités de la tolérance des produits en développement et commercialisés afin de garantir la sécurité des patients.
• Pharmacien galéniste : Il conçoit et met en oeuvre les programmes d’essais nécessaires à la mise au point de la forme pharmaceutique et du procédé de fabrication.
• Responsable transparence/prix : Il constitue les dossiers de transparence et de prix en vue de la fixation du prix et de l’obtention de la prise en charge des produits de l’entreprise .
• Responsable du secteur de production : est à la tête d’une équipe, il produit des médicaments conformes aux plans de fabrication et/ou conditionnement qu’il a lui-même définis : planification, définition des procédures, analyse des indicateurs de productivité.
• Auditeur qualité : Il réalise des audits sur les procédés qualités et propose des actions correctives.
• Responsable de laboratoire de contrôle : Il planifie et met en place les analyses de contrôle de la production en gérant les moyens humains et matériels nécessaires à leur réalisation.
• Assureur qualité : Il met en oeuvre le système de qualité de l’entreprise (procédures, indicateurs, audits, formation, conception du système documentaire qualité…) Sensibilise et forme des équipes.
• Chef de produit : Il élabore et met en oeuvre la stratégie marketing / communication de son (ses) produit(s) propre à gagner des parts de marché en apportant une information scientifique de qualité sur le médicament.
• Chargé d’étude marketing : Il met en place et réalise des études qualitatives et quantitatives relatives aux marchés et aux produits (environnement, marchés, concurrence…) (9)

MODALITE DE MISE EN PLACE D’UN ESSAI CLINIQUE

Chaque essai thérapeutique est couvert par une réglementation internationale et nationale dans le simple but de protéger la santé, la sécurité et la dignité des individus y participant. Afin de remplir ses objectifs, chaque pays européen dispose d’instances réglementaires autorisant ou non le déroulement d’un essai thérapeutique. Cela induit des procédures spécifiques à chaque pays participant à la recherche, et donc des dépôts de dossiers multiples dans le but d’obtenir une autorisation ou un avis. Au sein de l’Espace Économique Européen (EEE), environ 4 000 essais thérapeutiques sont autorisés chaque année, ce qui correspond à environ 8 000 demandes d’autorisation puisque les essais cliniques (EC) se déroulent en moyenne dans 2 États de l’EEE.  Autorisation préalable en Europe :
En Europe, la procédure d’obtention de l’AMM est centralisée depuis 2004 par l’Agence Européenne du Médicament (EMA). Ces nouvelles procédures impliquent une harmonisation des pratiques afin d’obtenir des dossiers de demandes d’AMM reflétant le même niveau d’exigence dans tous les pays. Les essais doivent être menés avec la plus grande rigueur.
Un essai clinique est soumis à un examen scientifique et éthique et est autorisé conformément au présent règlement. L’examen éthique est réalisé par un comité d’éthique conformément au droit de l’État membre concerné. Les États membres veillent à ce que les délais et les procédures pour l’examen par les comités d’éthique soient compatibles avec les délais et procédures établis dans le présent règlement en ce qui concerne l’évaluation de la demande d’autorisation d’un essai clinique.  Dépôt d’une demande en Europe :
Pour obtenir une autorisation, le promoteur dépose un dossier de demande auprès des États membres concernés prévus par l’intermédiaire du portail (dénommé « portail de l’Union »).
Si aucun État membre concerné n’est disposé à devenir rapporteur ou si plusieurs États membres concernés sont disposés à devenir rapporteur, l’État membre rapporteur est choisi moyennant un accord entre les États membres concernés. Si aucun accord n’est conclu entre les États membres concernés, c’est l’État membre proposé qui devient rapporteur. L’État membre rapporteur fait savoir au promoteur et aux autres États membres concernés qu’il est l’État membre rapporteur, par l’intermédiaire du portail de l’Union, dans un délai de six jours à compter du dépôt du dossier de demande.
Lorsque le dossier de demande est déposé en vue d’un essai clinique à faible niveau d’intervention dans lequel l’utilisation d’un médicament expérimental n’est pas conforme aux conditions de l’autorisation de mise sur le marché, mais que l’utilisation de ce médicament est fondée sur des données probantes et est étayée par des publications scientifiques concernant sa sécurité et son efficacité, le promoteur propose comme État membre rapporteur l’un des États membres concernés, dans lequel l’utilisation constitue un traitement fondé sur des données probantes.
Dans un délai de dix jours à compter du dépôt du dossier de demande, l’État membre rapporteur valide la demande, en tenant compte des observations formulées par les autres États membres concernés, et fait savoir au promoteur par l’intermédiaire du portail de l’Union : si l’essai clinique faisant l’objet de la demande entre dans le champ d’application du présent règlement ; et si le dossier de demande est complet.
Les États membres concernés peuvent communiquer à l’État membre rapporteur toute observation concernant la validation de la demande dans un délai de sept jours à compter du dépôt du dossier de demande.
Si l’État membre rapporteur n’a pas informé le promoteur dans le délai, l’essai clinique sollicité est réputé entrer dans le champ d’application du présent règlement et le dossier de demande est réputé complet.
Si l’État membre rapporteur, compte tenu des observations formulées par les autres États membres concernés, estime que le dossier de demande n’est pas complet ou que l’essai clinique sollicité n’entre pas dans le champ d’application du présent règlement, il en informe le promoteur par l’intermédiaire du portail de l’Union et l’invite à formuler ses observations sur la demande ou à compléter le dossier de demande par l’intermédiaire du portail de l’Union dans un délai maximal de dix jours. Dans un délai de cinq jours à compter de la réception des observations ou du dossier de demande complété, l’État membre rapporteur fait savoir au promoteur si la demande satisfait ou non aux exigences.
Si l’État membre rapporteur n’informe pas le promoteur dans le délai visé au deuxième alinéa, l’essai clinique sollicité est réputé entrer dans le champ d’application du présent règlement et le dossier de demande est réputé complet.
Si le promoteur ne formule pas d’observations ou ne complète pas le dossier de demande dans le délai visé au premier alinéa, la demande est réputée caduque dans tous les États membres concernés.
Ensuite il y a une évaluation du Rapport, puis une décision relative à l’essai clinique.
Chaque État membre concerné fait savoir au promoteur, par l’intermédiaire du portail de l’Union, si l’essai clinique est autorisé, s’il est autorisé sous conditions ou si l’autorisation est rejetée. La notification est effectuée sous la forme d’une décision unique dans un délai de cinq jours à compter de la date de rapport ou du dernier jour de l’évaluation, la date la plus tardive étant retenue.
Lorsque l’État membre rapporteur parvient à la conclusion que, pour ce qui concerne le rapport d’évaluation, la conduite de l’essai clinique est acceptable, ou acceptable sous réserve du respect de conditions spécifiques, cette conclusion est réputée être la conclusion de l’État membre concerné.
Un État membre concerné peut contester la conclusion de l’État membre rapporteur pour ce qui concerne la partie I du rapport d’évaluation, uniquement pour les raisons suivantes: lorsqu’il considère que la participation à l’essai clinique entraînerait pour le participant un traitement de qualité inférieure à la pratique clinique normale dans l’État membre concerné; en cas de violation de son droit national; en cas d’observations relatives à la sécurité des participants ainsi qu’à la fiabilité et à la robustesse des données.
Si aucun participant n’a été inclus dans l’essai clinique dans un État membre concerné dans un délai de deux ans à compter de la date de notification de l’autorisation, l’autorisation expire dans ledit État membre concerné, à moins qu’une prolongation, sur demande du promoteur, n’ait été approuvée.

La loi Jardé et la réglementation de 2004

Publiée au journal officiel du 6 mars 2012, la loi relative aux recherches impliquant la personne humaine entraine des modifications de la loi santé publique de 2004. Son objectif est la simplification de la réglementation de la recherche clinique par un cadrage plus harmonisé des différents types de recherche. (14)
Trois catégories sont définies selon les risques et contraintes engendrées par l’activité de recherche. Les règles de consentement sont modifiées et des obligations légales et réglementaires spécifiques à chacune des catégories de recherche sont apportées. Cette loi encadrant les recherches sur la personne humaine s’inscrit dans la suite et l’esprit des lois antérieures, notamment :
• La loi Huriet définissait dès 1988 un cadre aux recherches interventionnelles autour de la notion de bénéfice individuel direct et créait les Comités Consultatifs de Protection des Personnes en Recherche Biomédicale dits CCPPRB. (15)
• En aout 2004, dans le cadre de la transposition de la directive européenne de 2001, une nouvelle loi a renforcé la notion de protection des personnes en définissant des modalités d’autorisation plus strictes auprès de l’AFSSAPS (ancien ANSM) et des CPP dont l’avis n’était plus cette fois uniquement consultatif. Etaient par ailleurs introduites les notions de bénéfice/risque, de recherche en soins courants et un cadre nouveau autour de la problématique des activités de collection biologique à visée scientifique, points parfois interprétés de manière différente par les principaux acteurs en limitant ainsi l’application de cette loi.
Parmi les principales nouveautés, la loi Jardé étend le cadre juridique à l’ensemble des recherches menées sur la personne humaine en définissant 3 catégories tenant compte des risques encourus par les sujets.

Délocalisation des essais cliniques

INTERET DE LA DELOCALISATION

Jusqu’en 1995, les essais cliniques ont été principalement conduits aux USA, en Europe et au Japon, mais dans l’ère de la mondialisation, les industries pharmaceutiques ont fermement externalisé leurs entreprises de recherche dans les pays en voie de developpement. Selon un article de New England Journal of Medecine (36) il est dit qu’approximativementun un tier des essais pharmaceutiques basés aux Etats-Unis a maintenant lieu dans d’autres pays : beaucoup dans des pays en voie de developpement. Des institutions de recherches occidentales jouent aussi un rôle significatif dans des médicaments testés dans les pays en voie de developpement, avec un accent particulier pour les maladies comme le VIH/SIDA, la tuberculose et la malaria. (37)
Il est nécessaire de rationaliser et d’harmoniser les systèmes de régulation afin d’élargir l’accès aux nouvelles thérapeutiques à un plus grand nombre de pays. Ce besoin s’est traduit par la mise en place de l’ICH. (International Conference on Harmonisation : La mission de l’ICH est de parvenir à une plus grande harmonisation dans le monde entier pour garantir une qualité sûre et efficace, des médicaments qui sont développés et enregistrés).
L’ICH regroupe les autorités compétentes des pays impactant le plus le monde pharmaceutique ainsi que des experts. Tous sont directement impliqués dans le processus de décision et représentent les corps réglementaires européens, nippons et nord-américains.
Elle comprend ainsi 6 membres fondateurs : la Commission Européenne (CE) et la Fédération Européenne des Industries Pharmaceutiques et des Associations (EFPIA), Ministry of Health Labor and Welfare au Japon, la Food and Drug Administration (FDA) et le Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) ainsi qu’un groupe d’observateurs incluant l’OMS, le European Free Trade Area (EFTA representé par Swissmedic Switzerland), et le Canada représenté par Health Canada. (38)
Les réglementations deviennent de plus en plus exigeantes, ce qui augmente considérablement le coût des essais cliniques, avec les répercussions que l’on imagine sur le prix final du médicament. C’est ainsi que, de plus en plus, des organismes privés proposent de conduire les essais cliniques en lieu et place des équipes universitaires ou des institutions publiques qui s’en chargeaient autrefois.
En 2000, plus de la moitié du budget dévolu aux essais cliniques était consommée par ce type de prestataires de services. Ces sociétés (CRO) identifient des sites, recrutent les patients et mènent l’étude pour le compte du promoteur.
L’intérêt d’une délocalisation des essais cliniques dans un pays du Sud peut aussi être technique et opérationnel. (39)
L’internationalisation des entreprises pharmaceutiques a commencé il y a une dixaine d’années, les organismes « délocalisent » les essais dans les pays émergents ou en développement comme la Chine, la Corée ou le Nigeria.
La réduction considérable du prix de revient des essais constitue la principale raison de cette délocalisation. En s’affranchissant des contraintes législatives, les sociétés de recherche sous contrat gagnent un temps précieux : en 2000, l’industrie pharmaceutique estimait qu’un jour de retard dans la mise sur le marché d’un médicament représentait un manque à gagner de plus d’un million de dollars. L’intérêt de cette délocalisation est aussi technique et opérationnel :
 Les patients présentent une motivation plus grande dans la mesure où bénéficier d’une prise en charge gratuite est perçu comme une chance.
 Ils sont peu soumis au risque de surcharge médicamenteuse, ce qui limite les contraintes méthodologiques et simplifie l’analyse des résultats.
 Les patients sont plus fréquemment et abondamment affectés par les évènements cliniques. Cependant, le risque est que les procédures soient simplifiées, moins rigoureuses, voire expéditives, parce que la surveillance y est moindre.

EXEMPLE DE DERIVE SUITE A LA DELOCALISATION AU NIGERIA EN 1996

La pauvreté publique et individuelle favorise les conflits d’intérêt, la corruption et la dépendance. L’affaire du Trovan au Nigeria en est l’exemple : En 1996, suite à une épidémie de méningite à Kano au Nigéria, les chercheurs de l’industrie pharmaceutique Pfizer ont recruté 200 enfants dans un essai clinique pour tester un nouvel antibiotique appelé Trovan (ou Trovoflaxin), pas encore autorisé par la FDA, dans un hôpital local gouvernemental.
Malgré le fait que l’hôpital, assisté de l’ONG française Médecins sans Frontières, traitait déjà des enfants avec un autre antibiotique validé (chloramphenicol), le groupe de contrôle de l’essai mené par Pfizer reçut une dose réduite de cet antibiotique par rapport aux recommandations. Or, Onze des enfants qui ont participé à cet essai sont décédés d’autres en ont gardé de graves séquelles (surdité, cécité, handicap mental) (Spiegel 2007).
Pfizer a été accusé de plusieurs transgressions éthiques telles que la conduite de l’essai sans avoir obtenu l’autorisation des instances éthiques locales ou sans avoir recueilli le consentement éclairé de la part des parents ou des responsables légaux des enfants participant à l’essai (Petryna, 2009). Il a aussi été reproché au promoteur d’avoir quitté le site une fois l’essai terminé alors que l’épidémie sévissait toujours. Le choix même du produit testé ainsi que son mode d’administration dans le cadre de l’essai sont très controversés car cette classe de traitement présente des effets secondaires très importants et est contre-indiqué pour un usage pédiatrique ; par ailleurs, c’était la première fois qu’il était administré par voie orale sur ce type de population pour cette pathologie. Pour sa défense, Pfizer expliqua qu’ils avaient obtenu l’autorisation de la part de l’hôpital (alors qu’il n’existait pas de comité d’éthique interne) et qu’il était impossible de recueillir le consentement des parents car ils étaient illettrés.
Cette affaire est singulière car elle représente le premier procès d’une population (30 familles) des pays du sud intenté contre une industrie pharmaceutique. C’est à l’occasion du procès qu’a émergé une longue « chaine de complicités » composée des personnalités et des institutions impliquées (militaires nigérians, ministres de la santé, administrateurs de l’hôpital local, FDA, chercheurs Pfizer, etc..). Les avocats de la défense ont expliqué que les chercheurs de Pfizer avaient agi dans un contexte d’épidémie massive tuant plus de 11000 personnes. En suggérant que leurs expérimentations ne pouvaient qu’améliorer la situation dans un contexte si désespéré, la Défense trouble le critère qui permet de distinguer la démarche expérimentale d’un standard de soins. Dans ce cas, le contexte d’épidémie a été pris comme un prétexte d’urgence sanitaire qui les autorisait à intervenir.
Cette affaire illustre à elle seule, toutes les dérogations aux principes éthiques, tels que l’utilisation d’un standard de soins inférieur à celui recommandé, l’exploitation d’une communauté vulnérable (enfants), l’absence d’autorisations, l’absence de bénéfice pour les participants, etc. (40)

L’AUGMENTATION DE LA GLOBALISATION

La mondialisation économique est un développement important du dernier demi-siècle. La croissance économique tend vers l’aggravation des disparités économiques et l’exploitation des travailleurs. Depuis 2002, le nombre d’investigateur de la FDA en dehors des USA a augmenté de 15% par an, alors que le nombre d’investigateurs basés aux Etats-Unis a diminué de 5%. Afin d’illustrer ces propos, la figure n°3 montre le recrutement en phase 3 des essais cliniques parrainés par l’industrie à partir de novembre 2007 pour les 20 plus grandes sociétés pharmaceutiques basées aux Etats-Unis. Il a été constaté que près d’un tier des essais (157 sur 509) sont menés uniquement en dehors des Etats-Unis et que la majorité des sites d’étude sont à l’exterieur des Etats Unis. Beaucoup de ces tests sont conduits dans les pays en développment, notamment les pays de l’Europe de l’Est et la Fédération de Russie. (42)

Indicateurs de performance dans la réalisation des études

Le nombre moyen de patients par étude en France passe de 23 à 34, dans pratiquement la même proportion que l’Espagne qui passe de 29 à 43, le Royaume-Uni passe de 29 à 27, l’Italie de 27 à 29. L’Allemagne et l’Europe de l’Est restent en tête pour l’Europe (49 patients par étude contre 38 et 42, respectivement en 2014).
Le nombre moyen de patients en France par étude et par centre est de 5,8. La France devance le Royaume-Uni (3,9), l’Allemagne (4,1), l’Italie (4,6), l’Espagne (5,2), les Etats-Unis (4,7) mais non l’Europe de l’Est (6,2).
La vitesse moyenne de recrutement en France par étude est de 2,6 patients par centre et par mois en 2016, loin devant le Royaume-Uni (0,9), l’Espagne (1,5), l’Europe de l’Est (1,5), l’Allemagne (1,4) et l’Italie (1,6) et les Etats-Unis (0,8).
La proportion de patients recrutés en Europe de l’Est rapportée au nombre total de patients recrutés dans les essais impliquant la France, est de 21 % en 2016 contre 22 % en 2014, une stabilité qui confirme l’importance de l’Europe de l’Est dans la compétition pour les études cliniques. (10)

Au Royaume Uni :

En raison de quelques alertes publiques entre 1950 et 1960, plus de 200 Comités d’Éthique locaux se sont développés partout au Royaume-Uni afin de localement répondre aux questions sur les essais cliniques. Le NHS met réellement en place les REC en 1991, suite à la publication des instructions du UK Health Department (Ministère de la Santé du Royaume- Uni), connu sous le nom The Red Book. Cependant, face à la multiplicité des dossiers de demande d’AEC auprès des REC (1 dossier par site d’investigation), le Ministère de la Santé met en place des REC multicentriques en 1997. Chacun était responsable d’une région et examinait les demandes d’autorisation de plusieurs sites.
Cette volonté de standardiser a été assez mal accueillie par les REC locaux qui souvent refusaient les EC autorisés par les REC multicentriques. En 2000, afin de palier à ces tensions, le Ministère de la Santé britannique a créé le Central Office for Research Ethics Committees, un nouvel organisme responsable de la coordination de tous les RECS.
Le Royaume-Uni compte 90 REC dont 7 au Pays de Galles, 9 en Écosse et 2 en Irlande du Nord. Ils sont souvent basés dans les hôpitaux locaux et constitués de professionnels de santé, de patients, d’avocats et de membres du public n’ayant aucun lien avec le milieu médical. (52) (53) Le Royaume Uni est un des pays hébergeant le plus grand nombre d’essais cliniques. En effet, de 2005 à 2011, il se range à la 5ème position avec 313 demandes.
En 2014, d’après le MHRA, le nombre de demandes a atteint le quota de 760. Ces chiffres s’expliquent par son savoir-faire en management des essais cliniques. Il excelle particulièrement dans la réalisation de la phase 1. En effet, (Clinical trials submitted in marketing-authorization applications to the European Medicines.
L’impact du Brexit : Bien que le Royaume-Uni a déjà son propre dispositif règlementaire encadrant les études cliniques et les autorisations de mise sur le marché, la perte possible de l’accès à la procédure d’enregistrement centralisée auprès de l’EMA risque de ralentir l’accès au marché en pesant sur les capacités de revue de dossiers du MHRA (« Medicines and Healthcare products Regulatory Agency »).
Par ailleurs, l’intégration dans des études cliniques pan-européennes pourrait devenir plus difficile et nécessiter la mise en oeuvre d’études cliniques spécifiques pour l’enregistrement au Royaume-Uni.
Enfin, le siège actuel de l’EMA basé à Londres pourrait être relocalisé hors du Royaume-Uni. (55) Avec une nation de seulement 60 millions d’habitants en comparaison à l’Europe qui en compte 500 millions, l’attractivité du Royaume Uni va être réduit s’il ne fait pas partie de l’EEE. En quittant l’UE, les données cliniques britanniques seront interprétées comme des données auxiliaires, supportant uniquement les données obtenues à travers les essais menés en Europe.
Ainsi la gestion et la localisation des essais cliniques seront tournées vers un autre pays avec un niveau de compétence similaire. Les industries pharmaceutiques vont donc favoriser la réalisation des essais cliniques dans d’autres états membres qui leur permettent d’accéder à un marché plus large.
Cette pénurie sera au détriment des britanniques qui n’auront plus accès aux médicaments expérimentaux dans le cadre des essais cliniques. Certains patients atteints de maladies graves et rares auront plus de difficultés à participer aux études dont les essais représentent un espoir de survie.

Aux Etats-Unis

Le Federal Food Drug and Cosmetics Act définit le médicament comme tout produit utilisé pour le diagnostic, le soin, le traitement ou la prévention d’une maladie dont l’action affecte la structure ou le fonctionnement du corps humain.
L’Agence américaine a été créée beaucoup plus tôt que l’agence européenne. La création de l’Agence européenne s’est faite parallèlement à la mise en place de l’Union Européenne.
La FDA a un rôle plus large que son homologue européenne puisqu’elle s’occupe également de la nourriture, des dispositifs médicaux ainsi que des cosmétiques en plus des médicaments.
L’activité de l’EMA est quant à elle dédiée aux médicaments à usage humain et vétérinaire et elle a donc un rôle plus restreint.
L’agence européenne est basée à Londres (pour le moment, car elle va devoir déménager à cause du Brexit) et dispose d’un lieu unique pour son siège alors que l’agence américaine dispose de nombreux bureaux locaux. Notons que l’agence européenne polarise les ressources scientifiques des différentes autorités nationales des Etats Membres.
Chaque Etat Membre garde, par l’intermédiaire des Agence Nationales, un certain pouvoir au sein de l’Europe. Une différence notable entre l’Europe et les Etats-Unis est le nombre de langues utilisées au sein des deux zones : aux Etats-Unis l’anglais est de factola seule langue officielle ; l’Union Européenne compte, quant à elle, 23 langues officielles.
La hiérarchisation de la législation présente des similitudes dans les deux zones. En effet elle est pour une partie contraignante et pour une autre non contraignante. (56)

Japon

Le Japon est un des pôles moteurs en recherche biologique et médicale à l’échelle internationale. Il occupe actuellement le 3ème rang mondial en termes de production scientifique dans ce secteur, derrière les Etats-Unis et la Chine. Les lignes de force japonaises se situent historiquement dans le domaine de la cancérologie (2ème producteur scientifique), ainsi qu’en immunologie et en neurosciences (4ème producteur). En termes d’impact, selon un récent classement établi par Thomson Reuters, le Japon occupe le 4ème rang mondial en immunologie, le 5ème en biologie et biochimie, et le 6ème en pharmacologie, toxicologie et en génétique.
Le Japon se distingue particulièrement dans le domaine de la recherche sur les cellules souches iPS, découvertes par le Pr Yamanaka, prix Nobel de médecine en 2012. Il occupe la 2ème place mondiale en nombre de publications sur ces cellules et le gouvernement japonais finance des projets d’envergure afin d’accélérer leurs applications pour un usage en médecine régénérative. Un autre secteur prioritaire pour le gouvernement japonais est celui lié au vieillissement, la population japonaise étant la plus âgée au monde. Les programmes ciblent à la fois le volet santé avec notamment la recherche sur les maladies neurodégénératives, et l’approche technologique avec l’apport de la robotique et des TIC. Les nouvelles technologies thérapeutiques et de diagnostic font aussi l’objet d’une attention toute particulière, dans l’objectif de développer le secteur de la médecine personnalisée. Enfin, le Japon continue d’attribuer d’importants moyens aux recherches sur le cancer, les maladies infectieuses et dans le domaine de l’imagerie biomédicale. (57)
Une grande partie de la recherche académique biomédicale est effectuée dans les universités japonaises, notamment au sein de quelques grandes universités nationales. Un autre acteur incontournable dans ce domaine est le RIKEN, organisme de recherche indépendant sous tutelle du ministère chargé de la recherche. Enfin, des centres ou instituts nationaux, en général indépendants ou rattachés au ministère de la santé, jouent également un rôle majeur dans des domaines de pointe de la recherche biomédicale japonaise.
Les universités japonaises constituent le principal acteur de la recherche scientifique au Japon. Étant pluridisciplinaires et généralistes par nature, on peut trouver, dans chaque université, des équipes travaillant sur la plupart des thématiques de la recherche biomédicale.
Avec un budget global annuel de l’ordre de 220 milliards de yens (1,6 Mrd€), l’Université de Tokyo se situe au premier rang des universités japonaises pour la plupart des critères. C’est également le premier acteur de la recherche japonaise en nombre de publications à fort impact, d’après l’étude Thomson Reuters de 2014. L’Institute of Medical Science of the University of Tokyo (IMSUT), avec un budget annuel d’environ 9 milliards de yens (64 M€) et plus de 700 chercheurs et techniciens, est le principal centre de recherche biomédicale au sein de cette université. Créé en 1892 et anciennement connu comme Institute of Infectious Diseases, ce centre possède une forte expertise en immunologie, ainsi qu’en oncologie. La faculté de médecine de l’Université de Tokyo, avec en particulier le Center for Disease Biology and Integrative Medicine (CDBIM), est le deuxième pôle de recherche biomédicale au sein de l’université. Une autre faculté, la Graduate School of Frontier Sciences, est également très active dans ce domaine, notamment en génomique et en biologie computationnelle. Notons également que l’Université de Tokyo comprend deux grands hôpitaux universitaires, qui constituent un cadre idéal pour la recherche translationnelle : le plus ancien et le plus grand est le University Hospital, un hôpital généraliste d’une capacité de 1210 lits, tandis que l’Institute of Medical Science possède son propre hôpital de 135 lits, spécialisé dans les thérapies innovantes pour les maladies infectieuses, les maladies auto-immunes et le cancer. (58)

PAYS EMERGENTS : BRICS

Les BRICS sont cinq puissances régionales qui jouent un rôle de moteur économique et qui ont des ambitions continentales. L’une d’elles, la Russie, a la particularité d’être un ancien pays du « Nord » effondré par la transition brutale du communisme au capitalisme sauvage, on peut parler d’un pays « ré-émergent ». Le groupe des BRICS ne compte que 5 pays, mais près de la moitié de la population mondiale (dont les deux pays les plus peuplés), et un quart du PIB mondial en PPA (dont le 2e et le 3e PIB mondial). Trois de ces pays sont des puissances nucléaires actuelles. (46) Malgré leurs diversités économiques et culturelles, les BRICS, sont confrontés à des difficultés de soins de santé identiques, y compris l’accès aux services de soins et aux médicaments, des coûts de santé en hausse, des maladies infectieuses comme le VIH et la tuberculose ainsi que la prévalence croissante des maladies non transmissibles.

Brésil

Le Brésil a vu une croissance importante de son marché pharmaceutique ces dernières années, atteignant 20% en 2008. Ses caractéristiques sont la concurrence croissante des médicaments génériques, le fort taux de population urbaine (85%), l’accès aux médicaments grâce à une large couverture d’assurance maladie publique et la présence d’assurances maladies privées supplémentaires.
Une autre caractéristique importante de cette population est sa diversité ethnique et son métissage, résultat de trois grandes vagues d’immigration qui ont touché le pays au fil des siècles.
La première vague d’immigration a eu lieu au XVIème siècle avec l’arrivée des colons portugais. Différentes tribus d’Indiens peuplaient alors le Brésil : les populations vivant en zone côtière se sont mélangées aux colons à l’inverse des tribus localisées dans l’arrière-pays.
A partir de la moitié du XVIème siècle, le métissage s’est accentué avec l’arrivée de nombreux esclaves africains originaires majoritairement du Nigéria et du Bénin et destinés à travailler dans les plantations ou dans les mines du pays.
Enfin, la troisième grande vague d’immigration a eu lieu à la fin du XIXème siècle (majoritairement portugaise) et au début du XXème siècle. Cette dernière vague venait principalement d’Italie, Allemagne, Espagne, Pologne, Liban, Syrie, Ukraine, Japon, Chine et Corée. (59) Cette immigration était motivée par des raisons économiques ou par la guerre. On pourra noter que c’est désormais au Brésil que se trouve la plus grande communauté japonaise dans le monde après le Japon.
Cette diversité ethnique et raciale qu’on peut classer en différents groupes (amérindien, européen, africain et asiatique) a une répartition hétérogène au niveau géographique et le pays peut être divisé en différentes régions en fonction de l’ethnie de ses habitants. (59)
La Constitution de 1988 a imposé à l’Etat d’assurer un accès universel et égal pour tous les habitants du pays aux services de santé en affirmantque « tout le monde a droit à la santé et que l’Etat a le devoir de l’assurer, à travers des politiques sociales et économiques visant la réduction du risque de maladie et d’autres atteintes à la santé, ainsi que l’accès égalitaire et universel à des actions de promotion, de protection et de recouvrement de la santé » (60).
En 1990 a donc été créé pour plus de 180 millions de brésiliens le Système Unifié de Santé (Sistema de Saúde Único) également appelé SUS. Ce système public de santé géré par le gouvernement repose sur deux principes :
• L’accès gratuit et universel aux services publics de santé dans les hôpitaux publics ou privés ayant passé des contrats de prestation de services avec le Ministère de la Santé. En 2003, on dénombrait près de 6 000 hôpitaux dont 60% étaient privés. On notera que ces hôpitaux se situent dans les grandes zones urbaines indépendamment de leur statut public ou privé.
• L’élargissement de la compétence et de l’autonomie dans la gestion et le contrôle des programmes de santé par les différents acteurs politiques (collectivités locales, états fédérés et municipalités).
La création de ce système a été une grande avancée pour la population brésilienne : en effet près de ses deux tiers (principalement les plus défavorisés) dépendent de ce système pour recevoir un traitement médical, le SUS s’étendant du simple soin ambulatoire à la transplantation d’organes. Les populations plus aisées font appel, quant à elles, à des sociétés d’assurances santé privées (planos de saudé).
En conclusion, le Brésil est un vaste pays dominé par des disparités géographiques et économiques, mais son système de réglementation concernant la santé est l’un des plus élaborés d’Amérique du Sud.
Le pays est proche des compagnies pharmaceutiques américaines et canadiennes comparé à d’autres pays émergents, notamment ceux d’Asie.
Sa localisation dans l’hémisphère sud fait que les saisons sont inversées par rapport à l’Europe et aux Etats-Unis, ce qui permet de réaliser les études sur des pathologies saisonnières, notamment les allergies, toute l’année.
La population brésilienne est une population croissante et la plus nombreuse en Amérique du Sud, ce qui offre un grand nombre de patients avec une diversité ethnique importante pour les essais cliniques.
Un pourcentage élevé de patients est naïf de tout traitement, catégorie de sujets recherché pour les essais cliniques.
De nombreux patients souffrent des maladies prédominantes dans les pays développés, ce qui représente un intérêt pour les compagnies pharmaceutiques qui veulent mener des études cliniques sur ces pathologies.

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Table des matières

PARTIE 1 : LA RECHERCHE CLINIQUE
1. DEFINITIONS :
1.1. Un essai clinique :
Médicament expérimental et auxiliaire
1.2. Différents types d’essais cliniques :
2. LES ACTEURS DE LA RECHERCHE CLINIQUE
2.1. Etats membres
2.2. Le Promoteur
2.3. L’investigateur
2.4. Comité d’éthique
2.5. Le patient : La personne se prêtant à l’essai clinique
2.6. Rôle et position du Pharmacien
2.7. Documentations essentielles
3. LES DIFFERENTES ETAPES DE L’ESSAI CLINIQUE
3.1. PHASE I
3.2. PHASE II
3.3. PHASE III
3.4. PHASE IV
4. REGLEMENTATION EUROPEENNE
5. LA LOI JARDE ET LA REGLEMENTATION DE 2004
6. LE CODE DE LA SANTE PUBLIQUE
7. ETHIQUE ET CULTURE
7.1. Une notion fondamentale : L’éthique
7.2. La culture
8. DELOCALISATION DES ESSAIS CLINIQUES
8.1. Intérêt de la délocalisation
8.2. Exemple de dérive suite à la délocalisation au Nigéria en 1996
8.3. L’augmentation de la globalisation
9. DIFFERENCES CULTURELLES AU SEIN DES EQUIPE CLINIQUES
PARTIE 2 LES DIFFERENCES CULTURELLES ET REGLEMENTAIRES AU SEIN DE LA RECHERCHE CLINIQUE
1. DIVERSITES CULTURELLES
Accident de londres
1.1. Les Pays développés
1.1.1. La France
1.1.2. Indicateurs de performance dans la réalisation des études
1.1.3. Au Royaume Uni :
1.1.4. Aux Etats-Unis
1.1.5. Japon
1.2. Pays émergents : BRICS
1.2.1. Brésil
1.2.2. Russie
1.2.3. L’Inde
1.2.4. Chine
1.2.5. Afrique du Sud
1.3. Les Pays en voie de développement
1.3.1. Définition :
1.3.2. Les pays Arabes du Moyen-Orient
1.3.3. L’Afrique
1.3.4. L’Asie du Sud
1.3.5. L’Argentine
2. DIFFERENCES REGLEMENTAIRES ET DE BONNES PRATIQUES CLINIQUES
2.1. Pays développés : Europe, USA, Japon
2.1.1. L’Europe
2.1.2. Les USA
2.1.3. Le JAPON
2.2. BRICS
2.2.1. Brésil
2.2.2. Russie
2.2.3. L’Inde
2.2.4. La Chine
2.3. Les pays en voie de développement
2.3.1. L’Argentine
2.3.2. L’Afrique
PARTIE 3 : LES AVANCEES POUR FAIRE FACE AUX RISQUES
1. LA NOUVELLE REGLEMENTATION EUROPEENNE
1.1. Uniformisation de la réglementation
1.2. Augmentation de l’attractivité
1.3. Le consentement éclairé
1.4. Une seule autorisation globale
1.5. Autres nouveautés
1.6. Mesures introduites dans la reglementation suite à l’accident à Rennes en Janvier 2016 (10)
2. AUDITS ET INSPECTIONS
2.1. Exemple : La FDA s’implante dans les pays emergents
2.2. En chine
2.3. Inspections BPC demandées par le CHMP
3. LA TRANSPARENCE DES ESSAIS CLINIQUES
3.1. La petite histoire
3.2. Les 5 principes
3.3. La volonté de transparence vis-à-vis du public et des patients :
4. HARMONISATION
Procédure d’harmonisation : la « Voluntary Harmonisation Procedure »
5. LES ASSOCIATIONS
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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