Soutenance mémoire
Définition des variables analysées:
L’étude a été réalisée à l’aide d’une fiche d’exploitation qui renseignait sur:
– L’épidémiologie (âge, sexe, origine, antécédents, profession, niveau socio-économique,niveau intellectuel, statut matrimonial).
– Les antécédents médicaux notamment de syphilis ou de chancre syphilitique,chirurgicaux, toxiques, et de démence dans la famille.
– La symptomatologie clinique: ont été précisés : le mode d’installation, le délai de consultation la recherche de trouble de mémoire, le type du trouble de mémoire, trouble des fonctions exécutives, troubles de langage, trouble des praxies, trouble des gnosies, une désorientation temporo-spatiale, trouble du comportement, trouble de l’humeur, trouble du sommeil, la présence d’idées délirantes, de troubles sphinctériens, de déficit neurologique, les signes de focalisation neurologiques, le score du MMS, déclin global des fonctions cognitives, l’atteinte de la mémoire verbale épisodique, les troubles de l’habilité viséo-constructive, la difficulté de résolution des problèmes complexes, la présence de syndrome parkinsonien, de signe de pathologie cardio-vasculaires, de signes de pathologie cérébro-vasculaires, de trouble métabolique, de signes de maladie générale, évaluation du retentissement sur la vie quotidienne.
– Les résultats des explorations paracliniques: notamment de la TDM, de l’IRM encéphalique, l’électro-encéphalogramme (EEG), et le bilan biologique.
– Les traitements reçus: Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, les antiglutamates, les antidépresseurs, les neuroleptiques, les anxiolytiques, l’antibiothérapie.
– L’évolution, et la durée de suivi.
HISTORIQUE DES DEMENCES:
Le terme de démence apparaît au début du XIX° siècle dans le domaine médical, mais le mot existerait depuis le XIV° siècle et serait d’origine latine avec la signification de perte de l’esprit. Il est dans les écrits de Pinel avec là comme signification l’existence d’une abolition de la pensée. Les démences faisaient partie à cette époque de l’aliénation mentale, comme les schizophrénies et les oscillations de l’humeur [11]. Esquirolle fit rapidement faire à la nosographie un pas en avant en séparant la démence des psychoses fonctionnelles et des oligophrénies. Il en donna la première description rigoureuse, « La démence est une affection cérébrale caractérisée par l’affaiblissement de la sensibilité, de l’intelligence, de la volonté ». Une des caractéristiques principales aujourd’hui des démences, les troubles de mémoire, apparut seulement plus tard dans la sémiologie. Etaient aussi précisés la présence de troubles de l’affectivité, du caractère, du sommeil, ainsi que l’âge tardif d’apparition [12]. C’est Georget quelques années plus tard qui insista sur la notion d’irréversibilité de la démence, en la distinguant de la confusion et des mélancolies; l’hypothèse étiologique d’alors fut l’usure de l’organe par effet de l’âge ou de la maladie mentale. A cette époque il y avait 2 causes principales, la démence sénile et la paralysie générale. L’origine de la démence sénile va rapidement être mise sur le compte des lésions vasculaires, on parle de démence arthritique. Ce n’est qu’au début du 20° siècle que Klippel et Lhermitte rapportaient l’existence de cas de démence sénile sans athérome. Apparaissent à cette époque diverses entités de dégénérescence, la presbyophrénie de Wernicke, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Pick et la maladie de Creutzfeldt-Jakob. L’irréversibilité des démences est rediscutée avec la mise en évidence d’un traitement de la démence syphilitique, mais le terme de démence curable ne sera accepté que dans les années soixante dix [12]. Alois Alzheimer fut à l’origine de la prise en compte de l’âge puisqu’il décrivit des lésions déjà connues chez une femme de 51 ans. Kraeplin, le maître d’Alois Alzheimer, distingua ces formes jeunes des maladies de la sénilité et lui donna le nom de son élève. Si Arnold Pick donna son nom à la maladie, il dériva d’abord des atrophies circonscrites qui n’étaient en fait pas toutes des maladies de Pick. La maladie de Pick dans sa définition histologique fut en fait décrite par Alois Alzheimer. Les critères cliniques de distinction entre maladie d’Alzheimer et maladie de Pick ont longtemps été flous jusqu’aux travaux de Delay, Brion et Escourolle durant les années 50-60 [13]. La conception actuelle de la démence ne date que de ces vingt dernières années avec la parution de la troisième édition du manuel de DSM par l’APA. La grande différence est que le trouble de la mémoire est devenu un symptôme cardinal alors que la diminution des capacités intellectuelles n’était plus obligatoire et passe au second plan. Par ailleurs la définition a pris en compte le retentissement sur la vie sociale. Dans cette 3ème version, la maladie d’Alzheimer n’est pas différenciée des autres démences dégénératives primaires. Ce n’est qu’en 1984 qu’apparaissent les critères de la (NINCDS-ADRDA). Avec la révision du DSM III en 1987 apparaît le terme de démence dégénérative primaire de type Alzheimer en distinguant 2 formes préséniles (avant 65 ans) et séniles. En matière de maladie de Pick le consensus diagnostique qui fait encore aujourd’hui référence est celui de Lund et Manchester, datant de 1994, dans lequel la maladie de Pick n’est pas individualisée des autres démences fronto-temporales cliniquement non distinctives et dues à une spongiose aspécifique sans corps de Pick [14]. La démence à corps de Lewy a été individualisée beaucoup plus récemment. Les premières observations datent du début des années soixante par l’équipe de de H.Okazaki. Ils décrivirent 2 cas de démence progressive avec quadriplégie en flexion et hypertonie. L’examen microscopique du cortex de ces patients révéla des inclusions circonscrites, polychromes, argyrophiles dans le corps cellulaire des neurones. Ces inclusions ressemblaient à celles habituellement présentes dans la substance noire et le locus coeruleus des maladies de Parkinson, mais elles n’avaient pas de halo clair et ces corps étaient associés à des plaques séniles [15].
Épidémiologie des démences
Les dernières estimations évaluaient le nombre de patients ayant une démence à 35,6 millions de personnes dans le monde en 2010. Ce chiffre devrait pratiquement doubler tous les 20 ans, atteignant 65,7 millions en 2030 et 115,4 millions en 2050. La majeure partie de cette augmentation est attribuée aux pays à faible et moyen revenu; en 2050, 70,5% des patients ayant une démence vivraient dans les pays en voie de développement [2]. D’après l’étude PAQUID, la prévalence de la démence en France est estimée à 8,7% chez les sujets âgés de 65 ans et plus, et à 17,8% chez ceux âgés de 75 ans et plus. Cette étude a été réalisée en Gironde et en Dordogne à partir de 1988: devant le sous diagnostic de syndrome démentiel, l’objectif était de suivre un échantillon représentatif de personnes âgées et d’évaluer leur déclin cognitif éventuel avec les années. Ceci permettait de faire un diagnostic actif de démence lorsqu’il y avait lieu de le faire. Ces pourcentages, appliqués à la population française estimée au 01/01/09 d’après l’Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques, permettent d’évaluer le nombre de sujets déments âgés de plus de 75 ans à plus de 850 000. L’incidence annuelle de la démence est estimée à 2% chez les patients âgés de 65 ans et plus, et ce chiffre double ensuite par tranche de 5 ans. Ces données appliquées à la population française estimée au 01/01/09 permettent d’évaluer à 220 000 le nombre annuel de nouveaux cas de démence chez les patients âgés de 65 ans et plus [16]. L’augmentation de la prévalence et de l’incidence de la démence peut s’expliquer par le fait que l’espérance de vie en France ne cesse de croître; or la démence touche davantage les tranches d’âges les plus élevées; cependant le vieillissement de la population n’explique pas à lui seul l’augmentation de l’incidence avec l’âge d’après cette même étude PAQUID. De plus, 75% des démences sont représentées par la maladie d’Alzheimer, or la maladie d’Alzheimer touche davantage les femmes que les hommes, et en France l’espérance de vie des femmes est supérieure à celle des hommes [17]. La répartition de la prévalence des différents types de démences d’après l’étude du Consortium Européen sur la maladie d’Alzheimer serait de 68,5% pour la maladie d’Alzheimer, de 10,3% pour la démence vasculaire, de 5,6% pour la démence fronto-temporale, de 4,1% pour la démence à corps de Lewy, de 5,6% pour les démences mixtes. La répartition de la prévalence des différents types de démences, après examen anatomopathologique, était selon certains auteurs: 42% pour la maladie d’Alzheimer, 23,7% pour la démence vasculaire, 21 ,6% pour les démences mixtes, et 4% pour la démence fronto-temporale [18].
Le dépistage d’un syndrome démentiel
Les tests d’évaluation des fonctions supérieures sont les éléments de dépistage qui se mettent en place dès le cabinet du médecin généraliste. Ils doivent être interprétés en fonction du contexte clinique. En particulier, un trouble de vigilance, des troubles de compréhension de nature aphasique, un état confusionnel aigu, un état dépressif manifeste ou l’utilisation de psychotropes, peuvent les rendre ininterprétables. Le mimi mental state (MMS) de Folstein et al. est un des plus robustes et des plus universellement employés. Le MMS a été adapté en arabe marocain, validé dans la population générale et il est en cours d’extension de normalisation. On retiendra cependant que le MMS permet un dépistage de la démence, mais non un diagnostic étiologique. Les scores sont principalement dépendants de l’âge et du niveau d’instruction. Le tableau indique selon quels critères on peut faire varier les valeurs du MMS à des fins diagnostiques. Ce test demande 10 minutes. Il est reproductible d’une consultation à l’autre. Lorsqu’il est anormal, il indique presque toujours d’importants troubles mnésiques et d’orientation. Si les scores sont normaux, la détérioration intellectuelle est trop discrète pour être reconnue par le test, ou bien elle porte sur des troubles non explorés par le MMS (syndrome dysexécutif au cours des démences vasculaires, troubles psycho-comportementaux inauguraux des démences frontales). Si le contexte clinique y incite, il faut adresser le malade au spécialiste pour un examen plus détaillé [5].
La biochimie de la MA
Plusieurs molécules interviennent dans le processus physiopathologique de la MA. Leur rôle dans le déclenchement de ce processus n’est pas bien établi à l’heure actuelle.
La cascade amyloïde: L’APP est une protéine très répandue dans l’organisme jouant plusieurs rôles dans les cellules, dans le SNC en particulier. C’est une molécule d’interaction cellule-cellule, un récepteur de surface et un facteur de croissance (formation du cytosquelette, régulation du calcium intracellulaire, formation des synapses, modulation des cholinestérases …). Elle est véhiculée dans l’axone vers l’extrémité nerveuse et la synapse où elle joue un rôle important dans la plasticité neuronale et la neurotransmission. Cette molécule existe sous trois formes provenant du splicing de l’ARN messager : l’APP 695 (majoritaire dans le cerveau), l’APP 751 et l’APP 770 (toutes deux minoritaires mais possédant un domaine similaire aux inhibiteurs de protéases de la famille Kunitz). Ces deux dernières isoformes sont sur exprimées dans la trisomie 21 et dans la maladie d’Alzheimer. Le clivage anormal de l’APP pourrait être dû soit à une mutation du gène codant (cette mutation n’est ni nécessaire, ni suffisante), soit à la présence d’un inhibiteur de protéase KPI (Kunitz-type protease inhibitor) qui pourrait empêcher l’action de l’alpha-secrétase (protéase assurant le clivage non pathologique de l’APP) laissant ainsi le champ libre aux bétasecrétases et gamma-secrétases produisant le fragment béta-A4. Ainsi, l’altération du transport de l’APP vers la synapse ou l’altération de son métabolisme aboutit à des pertes synaptiques se traduisant par un dysfonctionnement précoce dans le cerveau des patients atteints de maladie d’Alzheimer. Enfin, la mutation du gène de l’APP diminue la production de l’APP soluble sécrétée qui protège le neurone contre le stress oxydatif. Les radicaux libres ont également été cités pour expliquer la formation de la protéine Ab et son agrégation via l’augmentation excessive de l’oxydation protéique et du potentiel redox. La protéine bêta-amyloïde s’accumule dans le milieu extracellulaire puis s’agrège avec différentes substances (l’Apolipoprotéine E, l’alphaantichymotrypsine, l’acétylcholinestérase, la laminine, la fibronectine, l’ubiquitine, des protéoglycannes, l’aluminium, le fer, la protéine tau). L’effet neurotoxique de ces dépôts amyloïdes serait à la fois direct et indirect, par induction d’une entrée massive de calcium dans la cellule (altération de la membrane cellulaire et stimulation des aminoacides excitateurs comme le glutamate) et par activation de la microglie qui provoque une augmentation des radicaux libres et des réactions inflammatoires. Le résultat final de cette cascade est la mort neuronale (par nécrose) [27].
L’hyperphosphorylation de la protéine tau: La protéine tau est une protéine associée aux microtubules du cytosquelette. Son affinité pour ces structures est régulée par phosphorylation. Une hyperphosphorylation de la protéine tau empêche celle-ci d’exercer son rôle de polymérisation et de stabilisation des microtubules du cytosquelette neuronal. Il s’ensuit une perturbation du réseau microtubulaire et donc du transport axonal. L’atteinte de ce système vital entraînerait la dégénérescence du neurone. Il se forme 3 variantes intracellulaires insolubles et pathologiques de la protéine tau (tau 55, tau 64, tau 69) qui s’agrègent par paires hélicoïdales de filaments et qui, après glycosylation, constituent les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Les kinases impliquées dans l’hyperphosphorylation de la protéine tau sont essentiellement des MAP-kinases (Mitogen Activated Protein). L’activation de ces MAP-kinases peut être due à différents facteurs: diffusion intraneuronale de substance amyloïde soluble, stimulation du glutamate induisant une entrée calcique. Il existe un mécanisme de dégradation de la protéine tau anormale: liaison à l’ubiquitine qui signale ainsi les protéines à dégrader aux protéasomes 26 S ATP-dépendants. Il a été montré que les taux d’ubiquitine libre et conjuguée augmentent lors de la réponse cellulaire normale aux stress de types oxydatifs, ischémiques et excitotoxiques. Cependant, dans la maladie d’Alzheimer, l’Ab inhibe le fonctionnement du protéasome conduisant ainsi à l’accumulation et à l’agrégation des protéines tau hyperphosphorylées dans les DNF [28].
L’hypométabolisme cérébral: Aux stades précoces de la MA, des études par PET-Scan (Tomographie par Emission de Positon) ont montré une réduction de l’utilisation du glucose dans le cerveau des patients. Dans certaines formes de démences, une mutation dans un gène mitochondrial codant pour la cytochrome oxydase semble être la cause à la fois d’une production de radicaux libres et d’un dysfonctionnement métabolique du neurone qui le fragilise face aux différents stress.
Le stress oxydatif: Une corrélation entre des mutations héréditaires de l’ADN mitochondrial et certaines formes de la MA a été mise en évidence. Les gènes mis en cause sont ceux des cytochromes oxydases (CO) I et II qui font partie de la chaîne de transport d’électrons de la mitochondrie. Ces mutations ont pour conséquence une réduction de l’activité des CO et donc une accumulation des radicaux oxygénés actifs. Ces résultats sont à mettre en parallèle avec la baisse des taux des CO dans le cerveau des patients atteints de MA, les déficits du métabolisme énergétique et le rôle des radicaux libres dans cette pathologie. Le schéma physiopathologique serait le suivant : mutation du mtDNA ==> baisse des CO ==> augmentation des RL ==> augmentation de la péroxydation lipidique membranaire ==> diminution de l’entrée du glucose dans le neurone ==> baisse de l’activité des ATPases ==> augmentation de la vulnérabilité des neurones à l’excitotoxicité et à l’apoptose [29].
L’inflammation: Des études épidémiologiques ont montré un effet protecteur des anti-inflammatoires contre la survenue de la MA chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. A partir de cette donnée, il a été mis en évidence la présence en abondance de cytokines (en particulier l’interleukine1-béta) dans le cerveau atteint de MA. Cette cytokine ou un autre médiateur de l’inflammation (complément…) pourrait jouer un rôle dans la neurotoxicité de la protéine amyloïde. L’accumulation de cette cytokine semble induire une activation locale de la microglie et des astrocytes qui libèrent alors les cytokines et des protéines de phase aiguë. L’interleukine-1 active la synthèse de l’APP. Sa production en excès pourrait saturer l’a-secrétase et dévier le métabolisme de l’APP vers la bétaamyloïde. D’autre part, les cellules gliales sont responsables de la synthèse des Apo E qui elles mêmes jouent un rôle important dans l’amyloïdogenèse. En effet, l’isoforme la plus fréquente apoE3,se lie à la forme a de l’APP soluble en masquant le(s) domaine(s) responsable(s) de l’activation de la microglie. De ce fait, la réaction inflammatoire n’a pas lieu. L’apoE4 possède une affinité beaucoup plus faible pour l’APP-alpha permettant ainsi l’inflammation. Ce processus inflammatoire peut enfin générer une augmentation locale des radicaux libres.
Les neurotransmetteurs: Les lésions de la MA touchent principalement les voies cholinergiques mais d’autres régions sont atteintes également. Il en résulte une diminution parfois massive des taux de neurotransmetteurs circulant dans le cerveau. Le déficit cholinergique peut atteindre jusqu’à 90 % dans les stades sévères de la maladie et concerne le néocortex, l’hippocampe, le noyau basal de Meynert, la bandelette diagonale de Broca, le septum, le striatum et le thalamus. Le déficit somatostatinergique touche le néocortex et l’hippocampe. La baisse des concentrations peut atteindre 60 %.
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Table des matières
INTRODUCTION
PATIENTS & METHODES
I.Objectifs de l’étude
1.Objectif principal
2.Objectifs secondaires
II.Présentation de l’étude
1.Lieu de l’étude
2.Type de l’étude
3.Critères d’inclusion
III.Les critères diagnostiques
IV.Collecte de données
1.Outils de la collecte
2.Saisie et analyse des données
3.Définition des variables analysées
V.Saisie des résultats
VI.Limites de l’étude
RESULTATS
I.Fréquence de la démence en fonction des tranches d’âge
II.Répartition du syndrome démentiel en fonction du sexe
III.Le niveau de scolarité des patients
IV. Facteurs de risques de la démence
1.Les antécédents médicaux
2.Usage de toxiques
3.Antécédents de démence dans la famille
4.Antécédent de chancre syphilitique
V.La sévérité de la démence
1.Croisement entre le niveau intellectuel des patients et la sévérité de la démence
VI. Le délai de consultation des patients après le début des symptômes
1.Croisement entre le délai de consultation et sévérité de la démence
VII .Le degré de retentissement sur la vie quotidienne
VIII. Aspects retrouvés à l’EEG
IX.Aspects retrouvés à la TDM cérébrale
X.Aspects retrouvés à l’IRM encéphalique
XI.Répartition en fonction du mécanisme du syndrome démentiel
XII.Mécanismes de démence par tranche d’âge
XIII.Répartition en fonction de l’étiologie du syndrome démentiel, et du sexe
XIV.Sémiologie du syndrome démentiel
1.Atteinte de la mémoire
2.Type de l’atteinte la mémoire
3.La présence de troubles de la praxie gestuelle
4.La présence de troubles gnosiques
5.La présence de désorientation temporo-spatiale (DTS)
6.La présence de troubles psycho comportementaux
7. Les troubles neurologiques
8. Les troubles des fonctions exécutives
XV.La sévérité de la démence en fonction des étiologies
XVI.Répartition des étiologies par tranche d’âge
XVII.Sous population de démence précoce: (âge < 65 ans)
XVIII.Sous population de démence tardive: (>65 ans)
XIX.Traitement symptomatique
XX.Évolution des patients
XXI.Durée de Suivi
DISCUSSION
I.HISTORIQUE DES DEMENCES
II.Généralités
1.Épidémiologie des démences
2.Définition
3.Diagnostic d’un syndrome démentiel
III.DESCRIPTION DE LA POPULATION DE L’ETUDE
1.Profil des patients
2.Sévérité de la démence
3.Mécanismes de la démence
4.Étiologies des démences
IV.ETIOLOGIES DES DEMENCES
1.Les démences dégénératives
2.Les démences non dégénératives
3.LES DEMENCES MIXTES
4. LES AUTRES DEMENCES
V. PRISE EN CHARGE DES DEMENCES
1.Traitement médical
2.Traitements non pharmacologiques
3.impact des démences et difficultés de prise en charge
RECOMMENDATIONS
CONCLUSION
ANNEXES
RESUMES
BIBLIOGRAPHIE
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