Soutenance mémoire
Les caractéristiques générales de DC
Traitement et présentation de l’antigène
Les DC captent les antigènes par plusieurs moyens : phagocytose, micro-/macro-pinocytose et endocytose. Le dernier type de capture est médié par les récepteurs Fc (récepteur Fc% de type I ou CD64 et Fc% de type II ou CD32), les intégrines (!v#3 ou !v#5), les récepteurs de lectines de type C (CLR, y compris le récepteur du mannose et DEC205), les récepteurs d’épuration (CD36) qui peuvent aussi reconnaître le PtdSer (phosphatidylserine) exprimé à la surface des cellules apoptotiques (Trahtemberg et al., 2017) (Sabado et al., 2017). Généralement, les antigènes endogènes sont présentés par les molécules du CMH-I pour activer les LT CD8+ et les antigènes exogènes sur la molécule CMH-II pour activer les LT CD4+ par des voies classiques (Figure 2). En effet, les antigènes endogènes, qui proviennent de la cellule même, suivent la voie protéasomique où ils vont être dégradés en petits peptides. Ces derniers sont ensuite envoyés vers le réticulum endoplasmique, entrent via la molécule TAP (transporteur du traitement de l’antigène) et se lient aux CMH-I (Vyas et al., 2008). Ensuite, le complexe CMH I/peptide est transporté par l’appareil de Golgi vers la membrane plasmique des DC pour activer les LT CD8+ (Figure 2a). Les antigènes exogènes, qui proviennent de l’environnement extracellulaire de la DC, suivent la voie endocytique où ils vont être dégradés en petits peptides. Ces derniers se lient dans le compartiment endosomal avec la molécule de CMH-II. Le complexe CMH-II/peptide est transporté directement vers la membrane plasmique pour activer les LT CD4+ (Figure 2b) (José A. Villadangos et al., 2001). Les DC sont également capables de réaliser une présentation non conventionnelle des antigènes exogènes sur le CMH-I, qui est connue sous le nom de «présentation croisée» (Bevan, 1976) ; un phénomène crucial dans l’immunité contre les virus, les bactéries intracellulaires et la réponse anti-tumorale (J. Helft et al., 2012) (Rock, 2003) (Sanchez-Paulete et al., 2017). Deux chemins peuvent être empruntés par les DC (voies non classiques) afin de présenter les antigènes exogènes sur les molécules de CMH-I. La voie cytosolique : les antigènes exogènes endocytés et relargués du phagosome sont dégradés par le protéasome et renvoyés vers le phagosome ou ils vont s’associer avec le CMH-I. La voie vacuolaire: le phagosome qui contient les antigènes exogènes dégradés, fusionne avec un phagosome qui contient une molécule de CMHI recyclé de la membrane (Joffre et al., 2012). Les cDC1 sont spécialisées et très efficaces dans ce type de mécanisme (Martin Guilliams et al., 2014). De façon intéressante, les DC sont également capables de présenter des antigènes cytosoliques endogènes sur les molécules du CMH-II. Cette présentation non conventionnelle a été décrit durant l’autophagie (C. Paludan et al., 2005). Cette voie de présentation est altérée dans les DC déficientes en atg5, un gène régulateur de l’autophagie, bien que leur propriété de présentation croisée reste intacte (H. K. Lee et al., 2010).
Les cDC sont les principales populations de DC qui activent les cellules T (J. A. Villadangos et al., 2007). Toutefois, les pDC ont aussi un rôle potentiel dans la capture, le traitement et la présentation de l’antigène aux cellules T au site d’infection ou dans les ganglions (J. A. Villadangos et al., 2008). En effet, il a été démontré que les pDC activées subissent des changements phénotypiques similaires à ceux des cDC activées qui se traduisent par l’acquisition d’une morphologie dendritique, l’augmentation de l’expression des molécules du CMH et de costimulation, permettant aux pDC de présenter l’antigène aux LT (Asselin-Paturel et al., 2001) (Bjorck, 2001; Kadowaki et al., 2001) (Nakano et al., 2001) (Grouard et al., 1997; O’Keeffe et al., 2002). De la même manière, des études ont démontré le rôle des moDC dans la présentation des antigènes aux LT CD8+ et à leur expansion en périphérie (Wakim et al., 2008). Ainsi, les moDC peuvent aussi être impliquées dans la présentation croisée à l’origine d’une réponse cytotoxique (Ji et al., 2013) (León et al., 2007).
Migration
Etant donné leur localisation au niveau les barrières corporelles et des orifices d’entrée des organes, les DC constituent une barrière immunitaire efficace face aux pathogènes (Mildner et al., 2014). Les DC immatures présentent au niveau de ces barrières/orifices expriment plusieurs récepteurs de chimiokines comprenant CCR1, CCR2, CCR5, CCR6, CXCR1, CXCR2 et CXCR4, avec quelques différences dans le profil de l’expression entre les sous-populations de DC. Les chimiokines (ligands) pour ces récepteurs sont produites dans les tissus périphériques et induisent le recrutement des DC immatures afin de jouer leur rôle de sentinelles, en surveillant les tissus (Y. Liu et al., 2014). Après la capture de l’antigène et l’activation de ses PRR (Pattern Recognition Receptors), les DC augmentent leur expression de CCR7 (Dieu et al., 1998) et deviennent plus sensibles aux CCL19 et CCL21 qui sont exprimées dans les zones T des ganglions lymphatiques où elles les attirent pour activer les LT (Gunn et al., 1998). L’importance de l’interaction entre les CCR7 et ses ligands a été mise en évidence dans une étude chez les souris déficientes pour le récepteur CCR7 et qui montre une altération significative dans le recrutement de DC vers les ganglions après leur activation (Forster et al., 1999).
Activation des lymphocytes T
Les DC ont un potentiel unique pour stimuler spécialement les LT dans une co culture composée de diverses populations des cellules in vitro (Steinman et al., 1978). Des études chez des souris déficientes en DC (CD11c+ ) montrent l’importance de ces cellules dans l’initiation de la réponse cellulaire et dans l’activation des cellules T naïfs et aussi les cellules T mémoires en présentant les antigènes sur la molécule de CMH (Birnberg et al., 2008) (Jung et al., 2002). L’activation des cellules T nécessite 3 stimuli : (1) l’interaction du TCR (T-Cell Receptor) avec le complexe CMHpeptide, (2) l’interaction de CD28 avec les molécules de co-stimulation des DC (CD80/CD86) et (3) la production des cytokines qui jouent un rôle dans la polarisation des cellules T. Il est important de noter que l’interaction entre les LT et les DC est bidirectionnelle : en effet, les LT en exprimant le CD40L interagissent avec les DC qui expriment le CD40 et favorisent la maturation de DC (Elgueta et al., 2009). L’interaction de CD40L/CD40 stimule la production de cytokines par les DC, l’expression des molécules co-stimulatrices et facilite la présentation croisée de l’antigène (Quezada et al., 2004).
En conclusion, les DC et plus particulièrement les cDC sont cruciales dans l’initiation et la régulation des réponses immunes. Les DC, tout comme l’ensemble des cellules immunitaires, sont dérivées de la MO (moelle osseuse), siège de l’hématopoïèse et sont produites de façon continue tout au long de la vie. La différenciation des DC que j’appellerais aussi « DCpoïèse », fait partie plus particulièrement du processus de myélopoïèse – à l’origine de la formation de l’ensemble des cellules myéloïdes, c’est à-dire les DC, les monocytes, les macrophages et les granulocytes.
Hématopoïèse: Développement de la lignée myéloïde
Hématopoïèse
L’hématopoïèse est le processus de formation des cellules sanguines à partir de rares populations de CSH résidentes dans la MO (Jagannathan-Bogdan et al., 2013). Ce processus se déroule de façon hiérarchique et est orchestré par plusieurs facteurs (facteurs de transcription, facteurs de croissance, cytokines, chimiokines…) afin de maintenir l’homéostasie et la production des cellules immunitaires (Smith, 1990). En effet, étant donné leur durée de vie limitée, les cellules sanguines doivent être fabriquées et remplacées de façon permanente à partir des CSH. Ces dernières sont caractérisées par leur pouvoir d’expansion, d’auto-renouvellement et de différenciation (Orkin et al., 2008) (Bryder et al., 2006). L’auto-renouvellement est la capacité d’une cellule à se diviser asymétriquement ou symétriquement pour produire une ou deux cellules souches filles ayant un potentiel de développement similaire à la cellule mère. Cette capacité est essentielle pour les CSH afin d’augmenter leur nombre et de maintenir leur pool. Au fur et à mesure du processus de différenciation, ces cellules perdent leur potentiel d’auto-renouvellement et génèrent diverses cellules progénitrices i.e. les MPP (Multipotent Progenitors). Les MPP sont des progéniteurs primitifs et spécialisés dans la génération des CMP (Common Myeloid Progenitors) et des CLP (Common Lymphoid Progenitors), 2 familles des progéniteurs qui conduisent à la production de cellules matures des lignées myéloïde et lymphoïde, respectivement (Kondo et al., 1997) (Akashi et al., 2000) (Figure 3). Les CLP génèrent principalement les LT (Lymphocytes T), les LB (Lymphocytes B), les cellules NK (Natural Killer) (Kondo et al., 1997). Les CMP sont à l’origine de deux progéniteurs plus engagés : les MEP (Megakaryocyte Erythroid Progenitors) et les GMP (Granulocyte Monocyte Progenitors). Les MEP génèrent les érythrocytes et les plaquettes sanguines. Les GMP sont à l’origine de plusieurs populations ; les monocytes/macrophages, les DC (Dendritic Cells) et les granulocytes qui incluent les neutrophiles, les basophiles et les éosinophiles.
L’hématopoïèse est organisée hiérarchiquement; la population cellulaire la moins mature et la plus rare se situe en haut de la hiérarchie hématopoïétique (Oguro et al.) (W. W. Pang et al., 2011). Pour éviter la prolifération inutile et les réplications chromosomiques qui augmentent le risque de mutations oncogéniques, les CSH restent dormantes et quiescentes pour maintenir leur intégrité génomique (Mohrin et al., 2010). Cependant, en réponse à divers stimuli, tels que l’irradiation, la chimiothérapie cytotoxique ou encore les infections, les CSH peuvent se diviser et proliférer (Shao et al., 2013).
La myélopoïèse
La myélopoïèse est le processus de formation des cellules myéloïdes à partir des cellules pluripotentes, les MPP. A l’homéostasie, la myélopoïèse est étroitement régulée et contrôlée par des signaux extrinsèques comme des facteurs de croissance (GM-CSF, G-CSF, M-CSF, Flt3-L…), des cytokines (IL-1, IFN-γ, IL-6, IL 27…) et des chimiokines (CXCL12, CCL3, CX3CL1…) (Takizawa et al., 2012) et par des facteurs intrinsèques comme des facteurs de transcription (IRF8, IRF4, Batf3, PU.1 …) (Miriam Merad et al., 2013a). Les CMP qui sont les précurseurs de cellules myéloïdes, se différencient ensuite en GMDP (Granulocyte-Monocyte Dendritic Cell Progenitors) ou les progéniteurs communs aux granulocytes/monocytes/DC, appelés aussi GMP (GranulocyteMonocyte Progenitors) (Figure 4). Ces derniers vont poursuivre leur processus de différenciation et donner soit les granulocytes, plus particulièrement les neutrophiles soit les progéniteurs communs aux monocytes et aux DC, appelés MDP (Monocyte-Dendritic Cells Progenitors). A noter que les expériences basées sur le transfert adoptif de CLP ont montré que la lignée lymphoïde a également la capacité à générer les DC (Traver et al., 2000). Les MDP sont caractérisés par leur expression de CX3CR1, CD135 (Flt3R), CD115 (CSF-1R / M-CSFR) et CD117 et l’absence d’’expression du CMH-II, des marqueurs de cellules T, B, NK et d’érythrocytes (Fogg et al., 2006) (Chen Varol et al., 2007). Ces MDP vont se différencier (1) en un précurseur commun de monocytes, appelé cMoP (Common Monocyte Progenitors) qui vont ensuite générer les monocytes matures, i.e. la monopoïèse (Hettinger et al., 2013) et (2) en un précurseur commun de DC appelé CDP (Common Dendritic Cell Progenitors) qui sont à l’origine des DC. i.e. la DCpoïèse (Satpathy et al., 2012). Les DC sont classées avec les macrophages et les monocytes comme des phagocytes mononucléés formant le système MPS (Mononuclear Phagocyte System). Ce système a été décrit en 1972 par l’équipe de Van Furth, comme un système de cellules phagocytaires situées dans le tissu conjonctif réticulaire, provenant d’un progéniteur commun de la MO (van Furth et al., 1972). Bien qu’ils proviennent d’un progéniteur commun, les DC et les monocytes/macrophages suivent des voies de développement distinctes dérivant finalement de deux précurseurs différents (K. Liu et al., 2009). La différenciation des MDP en DC ou en monocytes dépend initialement des cytokines et des facteurs de transcription. Les cytokines peuvent agir localement, au niveau de la niche de la MO, ou à distance, par voie systémique (circulation sanguine).
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Table des matières
Introduction
Chapitre 1 Les cellules dendritiques
1 Les sous-populations de DC
1.1 Les DC classiques ou conventionnelles
1.2 Les DC non classiques
2 Les caractéristiques générales de DC
2.1 Traitement et présentation de l’antigène
2.2 Migration
2.3 Activation des lymphocytes T
Chapitre 2 Hématopoïèse: Développement de la lignée myéloïde
1 Hématopoïèse
2 La myélopoïèse
2.1 La DCpoïèse
2.2 La monopoïèse
3 Homologie chez l’homme
4 Les facteurs de croissance
4.1 Flt3-L
4.2 GM-CSF
4.3 M-CSF
Chapitre 3 Régulation de l’hématopoïèse et de la myélopoïèse durant l’infection
1 Mécanismes d’interférence virale avec l’hématopoïèse
1.1 Infection virale directe des HSPC
1.2 Reconnaissance directe des PAMPs viraux
1.3 Effet des cytokines pro-inflammatoires sur l’hématopoïèse
1.4 Impact de l’altération du microenvironnement de la MO après une infection virale sur l’hématopoïèse
2 L’altération de la myélopoïèse durant l’infection
Chapitre 4 La grippe : agent infectieux, aspects cliniques et épidémiologie
1 Classification et structure de virus grippaux A
2 Le cycle de réplication virale
2.1 Fixation du virus sur la cellule hôte
2.2 Endocytose de la particule virale
2.3 Passage nucléaire des ARN négatifs
2.4 Transcription et réplication virale
2.5 Synthèse des protéines virales
2.6 Bourgeonnement
2.7 Libération des nouveaux virions
3 Transmission et symptômes
4 Diagnostique et traitement
5 Epidémiologie
5.1 Variabilité antigénique
5.2 Epidémies
5.3 Pandémies
Chapitre 5 La réponse immunitaire dirigée contre le virus influenza A
1 La réponse immunitaire innée
1.1 Détection du virus grippal par les récepteurs de l’immunité innée
1.2 Les cellules intervenant dans l’immunité innée contre la grippe
1.3 La réponse immunitaire adaptative
Chapitre 6 Les mécanismes responsables de la surinfection bactérienne
1 Altération du tractus respiratoire suite à une infection par influenza A
1.1 Changements mécaniques de l’épithélium pulmonaire
1.2 Changements dans la fonction des voies respiratoires
2 Le virus grippal altère la réponse immunitaire contre les bactéries
2.1 Altération de la réponse immunitaire innée
2.2 Acteurs de la réponse immunitaire adaptative
3 Moyens thérapeutiques pour traiter la surinfection
Conclusion
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