Soutenance mémoire
LES AFFECTIONS OCULAIRES HEREDITAIRES DU CHAT
La mucopolysaccharidose
Jusqu’en 1994, on n’avait observé cette maladie que chez l’homme, le chien et la souris.Chez l’homme, la MPS VII est aussi appelée le syndrome de Sly, elle est caractérisée par un déficit en β-glucuronidase.
Caractéristiques cliniques des chats atteints
Cette maladie a été diagnostiquée chez des Européens.Ces chats sont petits pour leur âge (1.2 kg à 1 an) et ont un petit corps par rapport à la taille de leur tête. Celle-ci est large, avec un nez court, des pommettes hautes, une bosse frontale et de petites oreilles avec les extrémités recourbées. La langue semble plus grande que la normale. Ils présentent une opacification cornéenne bilatérale. La peau est modérément épaissie (surtout sur les pattes) et on voit chez certains une hypoplasie trachéale. Ils ont des difficultés à se déplacer, les pattes élargies, trop courtes et en rotation interne ainsi qu’une déformation angulaire des côtes. A la radiographie, on observe des dysostoses multiples caractérisées par un retard d’ossification étendu ainsi que des fragmentations épiphysaires et apophysaires. On observe une ankylose des tarses, des grassets et de la colonne vertébrale cervicale, certaines vertèbres sont cuboïdes. Le diagnostic différentiel radiographique comprend la dysplasie épiphysaire, l’hypervitaminose A et l’hypothyroïdie congénitale.
L’évolution clinique est progressive : baisse de proprioception, diminution des réflexes tactiles, hyperréflexie patellaire et tibiale crâniale, réflexe d’extension croisée. La maladie peut amener des épisodes de grand mal avec un cou raide et un déplacement impossible.
Biochimie
Ces caractéristiques cliniques vont dans le sens d’une MPS. On peut donc réaliser un test urinaire à la toluidine pour détecter les GAGs sulfatés, il se révèlera positif.Le diagnostic de certitude est un examen enzymatique sur les leucocytes et les fibroblastes. On y constate que la β-glucuronidase est inactive dans les leucocytes du sang périphérique et qu’on trouve seulement des traces de cette activité dans les fibroblastes en culture (~1% de l’activité normale). Les autres enzymes étudiées dans le sang et les fibroblastes (α-iduronidase, iduronate-2-sulfatase, arylsulfatases A et B, phosphatase acide, β-galactosidase, α et β-mannosidase, α-L-fucosidase, βhexosaminidase, α-glucosaminidase) ont une activité normale.Les groupes sulfate (35SO4) sont incorporé plus activement dans les mucopolysaccharides chez les chats atteints et la dégradation est nettement inférieure.
Etude histopathologique
On trouve des cellules à cytoplasme vacuolisé dans de multiples zones : paroi aortique, artère pulmonaire, valves aortiques, cartilage articulaire, larynx, trachée, bronches, moelles osseuse, nœuds lymphatiques, thymus. Le cytoplasme est discrètement vacuolisé dans les motoneurones des hémisphères cérébraux et dans la tige du cerveau. Les cellules des capillaires sinusoïdes hépatiques sont gonflées de fines gouttelettes lipidiques.La microscopie électronique révèle dans les lysosomes de ces cellules un stockage abondant (qui peut même occuper toute la cellule) de matière floculaire hydrosoluble associée occasionnellement à des inclusions électro-denses sphériques ou polymorphes. Ces lysosomes sont présents dans tous les tissus examinés (foie, rate, cellules interstitielles des muscles squelettiques, muscles lisses, cartilages hyalins, os, membranes synoviales, testicules, cerveau, reins…) Les cellules les plus touchées sont les chondrocytes, les fibroblastes des tissus conjonctifs, les macrophages et les cellules endothéliales.
La matière granulo-floculaire correspond à des mucopolysaccharides. La microscopie électronique a aussi révélé la présence de corps zébrés qui, eux, correspondent à des gangliosides. Ceci reflète l’altération des fonctions lysosomiales de dégradation des lipides, probablement causée par l’interférence des mucopolysaccharides avec des enzymes lysosomiales telles que la β-galactosidase. Le stockage de lipides dans les neurones peut être un facteur dans la pathogénie des troubles neurologiques observés.
La mucolipidose
La mucolipidose II, aussi appelée « I-cell disease » est une maladie héréditaire à transmission autosomique récessive chez les humains. On a recensé 50 patients, sa prévalence est de 0.16 pour 100000 naissances. Elle provient d’un transport anormal des enzymes lysosomiales. A cause des similarités cliniques avec les MPS et les sphingolipidoses, on parle de cette maladie comme « mucolipidose II » bien qu’il n’y ait pas de stockage lipidique excessif dans les lysosomes. La nature du matériel accumulé reste évasive.Chez les humains, cette maladie se caractérise par des traits faciaux grossiers, une peau durcie, une dysplasie sévère du squelette, une raideur des articulations, un défaut de croissance et un retard mental. Le début de la maladie est précoce et la mort survient dans les 10 premières années. Contrairement, la mucolipidose III ou polydystrophie pseudoHurler qui est causée par le même déficit enzymatique plus modéré, débute plus tard avec une survie possible dans l’âge adulte.
Caractéristiques cliniques des chats atteints
Cette maladie a été décelée chez des Européens.C’est vers l’âge de 7 semaines que les traits faciaux deviennent anormaux, la croissance est retardée et on observe une parésie progressive des postérieurs. Ces chats sont petits et trop légers pour leur âge, la tête est plate et large, il y a une bosse frontale et une dépression du stop nasal.Les yeux sont petits, les paupières supérieures et inférieures épaissies. Les cornées sont claires et les pupilles sont dilatées. On observe un épiphora. Certains chats malades peuvent présenter une dégénérescence rétinienne et une cécité (mais aucun examen histopathologique de l’œil n’a été réalisé). [108] La cause de la dégénérescence des photorécepteurs est peu claire. A cause du défaut d’activité enzymatique, certaines enzymes essentielles telles que les protéases seraient fonctionnellement absentes des lysosomes, ce qui produirait une accumulation de rhodopsine et mènerait à la dégénérescence rétinienne.La peau est épaissie sur les pattes et sur la nuque. Elle est dans certains cas si dure et si ajustée qu’il est impossible de soulever le chaton par la peau du cou.Ces chats sont le plus souvent incapables de marcher sur leurs pattes postérieures qu’ils laissent traîner. Ils restent généralement assis dans une position caractéristique : les membres avant écartés et les membres arrière ramenés sur un côté. On peut observer une atrophie musculaire généralisée, plus sévère en région lombaire et sur les cuisses.Les chats tiennent leur tête et leur cou fixes. Il y a peu de marge de mouvement à la manipulation des articulations.Cette maladie évolue vers la quasi-impossibilité de déplacement, même la position assise devient un problème, les animaux ne peuvent plus se nourrir seuls.
Examen neurologique
Ces chats sont dépressifs, ils dorment quasiment tout le temps mais sont assez réactifs aux stimuli extérieurs. Les réactions posturales sont diminuées. Les réflexes d’extension croisée et de Babinski sont très présents sur les postérieurs.La vision est diminuée, le réflexe à la menace est quasi-absent bilatéralement, les réponses pupillaires sont lentes. On observe une atrophie rétinienne (hyperréflexie du tapis et amincissement de la vascularisation du tapis).
Données radiographiques
On observe une diminution généralisée de la densité osseuse. La colonne vertébrale entière est sévèrement déformée : tous les corps vertébraux sont plus petits et plus courts, élargissant ainsi le canal vertébral; les facettes articulaires dorsales sont très déformées, il y a des blocs vertébraux. Les hanches sont luxées bilatéralement, les acetabulae sont trop étroits et les têtes fémorales aplaties. Les coudes sont subluxés avec des surfaces articulaires déformées. Les grassets montrent un espace articulaire irrégulièrement élargi car les condyles fémoraux sont malformés et les épiphyses tibiales proximales élargies de façon irrégulière. Le crâne a une forme anormale : les os sont plus courts et plus larges.
Génétique
MAZRIER et al ont réalisé des croisements entre un mâle phénotypiquement normal n°3739 (demi-frère d’un chat atteint) et ses filles (femelles F1) puis entre des mâles F1 ou F2 et des femelles F1 ; il a obtenu des chatons normaux et atteints (voir figure 11). Il n’y a aucun chaton atteint sur les 89 des 12 portées obtenues en croisant des parents qui ont produit des chatons atteints et des chats normaux non apparentés : ceci exclue une dominance de l’allèle malade. Les deux sexes sont atteints de façon équivalente, ce qui exclue une hérédité récessive liée au sexe. Les chatons atteints sont des frères et sœurs de chatons phénotypiquement normaux et ont des parents normaux, ceci est très en faveur d’un mode héréditaire autosomique récessif. Le pedigree ne représente que les portées nées de parents qui ont produit au moins un chaton atteint entre novembre 1999 et avril 2002. Ceci biaise la population, mais on obtient un taux de chats atteints de 23.4% qui est très proche des 25% attendus dans le cas d’une hérédité autsomique récessive.
Enzymologie
Cette maladie est causée par le défaut d’activité de l’enzyme lysosomiale Nacétylglucosamine-1-phosphotransférase. Cette enzyme est responsable de l’attachement des groupes phosphate aux résidus mannose des enzymes lysosomiales solubles. Le site de reconnaissance du mannose-6-phosphate résultant adresse la plupart des enzymes lysosomiales aux lysosomes. S’il manque, ces enzymes ne sont pas attachées aux lysosomes de façon correcte et sont relâchées dans l’espace extra-cellulaire. Les cellules touchées sont donc déficientes en ces enzymes et incapables de dégrader certaines macromolécules ; celles-ci restent visibles sous la forme de grosses inclusions lysosomiales (I-cells). On observe en revanche des taux d’activité élevés pour ces enzymes dans le sérum et les autres fluides extra-cellulaires (de 7 à 97 fois les valeurs témoins). L’activité résiduelle de cette enzyme est de 10% de la normale dans les leucocytes des chats malades (de 1 à 10% dans les leucocytes humains), elle est nulle dans les fibroblastes des chats touchés (de 0 à 30% dans les fibroblastes humains). Un groupe important d’hydrolases lysosomiales acides a une activité faible (8 à 51% de la normale), ce groupe correspond aux enzymes à activité plasmatique élevée. D’autres enzymes sont affectées dans la mucolipidose à cause de la place-clé de la N-acétyl-glucosamine phosphotransférase qui est responsable du transport des autres. Seules les phosphatases acides et les α- et β-glucosidases sont exemptées de ces problèmes car elles sont dirigées vers les lysosomes par des mécanismes indépendants du mannose-6-phosphate.Les échantillons d’urine sont négatifs pour la présence de GAGs. Ceci est un élément très important dans le diagnostic différentiel avec les MPS (tous les patients MPS ont une présence urinaire excessive de GAGs). Le diagnostic de certitude de la mucolipidose est la déficience de l’activité de la N-acétyl-glucosamine phosphotransférase et l’augmentation d’activité de beaucoup d’enzymes lysosomiales sériques.Comme moins de tissus sont touchés dans la mucolipidose II et que des substrats tels que les GAGs ne sont pas excrétés dans les urines, il est clair que de petites quantités de quelques hydrolases (aptes à la catalyse) atteignent les lysosomes dans beaucoup de tissus.
Etude histopathologique
On trouve de nombreuses inclusions cytoplasmiques (lysosomes) dans les cellules d’origine mésenchymateuse comme les fibroblastes, les chondrocytes et les cellules endothéliales. Les cellules parenchymateuses du foie, des reins, les cellules musculaires et les leucocytes périphériques ne sont pas atteints. D’autres tissus sont touchés comme les valves cardiaques, les parois de l’aorte, la peau et les cordes vocales. Dans le cortex cérébral, seules quelques cellules neuronales présentent des inclusions intra-cellulaires.
Comparaison avec l’homme et intérêt en médecine humaine
Cette maladie apparaît très semblable dans ces deux espèces. Chez les humains, un seul cas de dégénérescence rétinienne est rapporté mais les études ophtalmologiques ont été limitées et les humains touchés par la mucolipidose III ont des anomalies rétiniennes. On pense donc que le chat représente un vrai modèle de la maladie humaine « I-cell disease».Les thérapies pour la plupart des maladies de stockage lysosomial sont : l’injection intra-veineuse d’enzyme déficiente active purifiée, les transplantations tissulaires hétérologues (le tissu transplanté sécrète de l’enzyme normale) ou la correction des cellules autologues par thérapie génique. Dans la mucolipidose II, l’enzyme déficiente est située dans l’appareil de Golgi et nécessiterait une thérapie génique de plusieurs types cellulaires pour corriger le défaut primaire. Cependant, la mucolipidose II est le résultat d’un défaut d’internalisation de plusieurs enzymes lysosomiales distinctes. Etant donné que des enzymes différentes peuvent être responsables des signes cliniques dus au stockage de substrats variables dans des tissus différents, l’approche thérapeutique la plus prometteuse semble être la transplantation tissulaire hétérologue (comme la moelle osseuse) qui sécréterait de diverses enzymes lysosomiales pour différents tissus-cibles. Une expérience récente de greffe de moelle osseuse chez deux enfants de moins d’un mois et demi a permis un ralentissement transitoire de l’évolution de la maladie.
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Introduction
Liste des abréviations
Introduction
Bibliographie
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