Leishmaniose canine

Généralités sur la leishmaniose canine

La leishmaniose canine est une maladie infectieuse liée au développement et à la multiplication dans les cellules du système des phagocytes mononucléés d’un flagellé : Leishmania infantum, transmis par la piqûre d’un Psychodidé, insecte Diptère Nématocère appartenant au genre Phlebotomus (Bourdoiseau, d’après Meunier, 2007). Ce parasite est responsable d’une affection caractérisée cliniquement par une atteinte viscérale et cutanéo-muqueuse et, sur le plan lésionnel, par une atteinte de tous les organes et tissus contenant des cellules macrophagiques (Pernot, 2005). C’est une maladie chronique, évoluant sur plusieurs mois, difficile à traiter, fréquemment sujette à des rechutes, et donc de pronostic réservé. Il s’agit de plus d’une zoonose, le chien étant une source de parasites pour les phlébotomes qui peuvent transmettre ensuite la maladie à l’homme par piqûre. Le chien constitue le réservoir principal de la leishmaniose humaine. La leishmaniose humaine en France, due à Leishmania infantum, est également appelée «Kala-azar méditerranéen» ou « Kala-azar infantile », par analogie avec la leishmaniose viscérale indienne, due à une autre espèce de leishmanie (Leishmania donovani). Les leishmanioses humaines dans le monde, causées par différentes espèces de leishmanies, sont classiquement divisées en leishmanioses viscérales ou Kala-azar, cutanées et cutanéo-muqueuses (annexe 1).

Cette distinction n’a pas lieu d’être chez le chien, qui exprime lui une leishmaniose générale, atteignant tout l’organisme (Bourdoiseau, d’après Meunier, 2007). L’importance de la leishmaniose canine est due à son incidence relativement élevée en zone d’endémie (dans certaines zones de Provence, 10 à 18 % des chiens sont infectés, voire davantage). L’importance médicale tient au fait qu’il s’agisse d’une cause fréquente de consultation, les rechutes étant très courantes. L’importance économique est liée au coût des consultations, des traitements (souvent à vie), et des méthodes de prophylaxie, très développées en zone d’endémie. L’importance sanitaire est due au caractère zoonotique de la maladie, qui, bien que rarement exprimé, reste non négligeable (Bussiéras et Chermette, 1992).

Epidémiologie

La leishmaniose (humaine et animale) est une maladie cosmopolite, présente en Afrique, Moyen-Orient, Amérique du Sud, Inde, et sur le pourtour méditerranéen. Elle concerne 88 pays et la prévalence mondiale de la maladie humaine est actuellement estimée autour d’un demi-million de personnes (Fournet, 2008). En France, les foyers de leishmaniose canine sont provençal, cévennol, corse, avec une extension dans les vallées du Sud-Ouest et du Rhône. Des enquêtes ponctuelles réalisées dans le sud de la France révèlent que la prévalence de l’infection parasitaire canine varie selon les communes de 5 à 25 % chez les chiens soumis au dépistage (Coulibali et al., 2004). Des cas spontanés en zone non endémique sont observés : cas ectopiques, exceptionnels, pour lesquels les circonstances de la contamination ne sont pas toujours connues. Plus importants sont les cas de chiens leishmaniens examinés en zone non endémique mais contaminés dans le sud du pays et qui expriment la maladie dans leur lieu de résidence habituel. La circulation de plus en plus importante de nos compagnons ne fait qu’augmenter le nombre de cas diagnostiqués (Bourdoiseau et al., 2008). 23 L’aire de diffusion de la leishmaniose en France s’étend de plus en plus rapidement, à la faveur du réchauffement et des modifications du paysage. Chez les humains, les cas sont de plus en plus fréquents, en particulier chez ceux au système immunitaire fragilisé, comme les personnes contaminées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) : depuis 2004, outre les 6 000 chiens infectés, on enregistre chaque année une trentaine de personnes atteintes (Fournet, 2008). Les infections ont lieu du printemps à l’automne, période d’activité des phlébotomes. L’expression clinique est, elle, répartie sur toute l’année du fait d’une incubation extrêmement variable.

Pathogénie et symptômes

À la suite de l’inoculation de promastigotes par le phlébotome, les leishmanies sont phagocytées par les macrophages. Le phagosome formé, contenant le parasite, effectue sa fusion avec les lysosomes primaire et secondaire, pendant que le promastigote se transforme en amastigote, survit et se multiplie. Les leishmanies développent des stratégies de survie dans ce milieu hostile. Elles utilisent pour leur pénétration la fixation aux récepteurs du complément et évitent aussi l’induction d’une réaction oxydative. Elles possèdent en outre des enzymes, comme la superoxyde dismutase, qui les protègent contre l’action des ions superoxydes, et un revêtement de lipophosphoglycanes qui piègent les métabolites de l’oxygène et assurent une protection contre l’action des enzymes. La glycoprotéine gp63 inhibe l’action des enzymes lysosomales des macrophages (Roitt et al., 1993). Malgré l’infection macrophagique, l’issue de la maladie est dépendante des réactions immunitaires qui se mettent en place, et l’infection évolue soit vers l’élimination du parasite, soit vers sa prolifération incontrôlée, ce que nous verrons ultérieurement.

La prolifération des leishmanies dans les macrophages provoque la destruction de ceux-ci et la réaction du système des phagocytes mononucléés : prolifération intense dans la rate, le foie, les noeuds lymphatiques, entraînant une hypertrophie de ces organes, une anémie par hypersplénie et des lésions cutanées par invasion macrophagique du derme. Des lésions sont également provoquées par la formation de complexes immuns et d’auto-anticorps se déposant dans les glomérules rénaux, dans les articulations, sur les hématies, d’où hémolyse extravasculaire (Bussiéras et Chermette, 1991). La leishmaniose canine a une symptomatologie très polymorphe, associant des signes généraux et cutanés. Les symptômes peuvent être plus ou moins marqués et d’évolution plus ou moins rapide, permettant la distinction de formes aiguës et de formes chroniques, ces dernières représentant la majorité des cas.

Les neuf symptômes les plus fréquemment rencontrés dans la leishmaniose canine sont : des lésions dermatologiques (figure 5), un amaigrissement ou une anorexie (figure 6), une lymphadénopathie localisée ou généralisée, des lésions oculaires, une épistaxis, un abattement, une anémie, une insuffisance rénale, de la diarrhée ; toute combinaison de symptômes étant possible. Ces signes cliniques apparaissent au terme d’une période d’incubation dont la durée varie entre 3 mois et 1 an après l’inoculation des leishmanies par le phlébotome (Ferrer, 1999 ; Fournet, 2008). Le tableau 1 résume les symptômes observables.

Les molécules de l’immunité

Les cytokines interviennent dans le dialogue entre lymphocytes, macrophages et autres cellules intervenant au cours de la réaction inflammatoire et des réponses immunitaires. Elles exercent leurs effets sur les cellules qui les ont produites (effet autocrine), sur d’autres cellules proches (effet paracrine) ou encore agissent à distance sur des organes ou tissus (effet endocrine) (Lemahieu, 2004). Ce sont des petites glycoprotéines (poids moléculaire situé entre 10 et 50 kDa). Il n’y a pas d’homologie dans leur structure. Elles sont toutes synthétisées de novo. On ne les trouve généralement pas dans les cellules au repos et elles ne sont produites qu’à la suite d’une activation. Les lymphocytes Th sont les principales cellules productrices, mais d’autres cellules en produisent également : presque toutes les cellules du système immunitaire, les fibroblastes, les cellules de l’endothélium vasculaire, les cellules épithéliales. Les cytokines agissent « en cascade » (l’une peut induire la production de l’autre) et sont pléïotropes (plusieurs effets sur plusieurs cellules cibles). Elles peuvent avoir des actions redondantes (plusieurs cytokines peuvent partager les mêmes fonctions), synergiques ou antagonistes.

Qui plus est, une même cytokine peut être produite par différents types cellulaires et une cellule donnée produit le plus souvent plusieurs cytokines distinctes. Elles se fixent à des récepteurs membranaires spécifiques, plus ou moins abondants. L’expression de ces récepteurs est souvent soumise à l’action des cytokines elles-mêmes. Les principales cytokines aujourd’hui connues sont les interleukines (IL), les interférons (IFN-α, β, γ, etc), les facteurs de croissance hématopoïétiques (les « CSF »), le facteur de nécrose des tumeurs (TNF-α) et le « transforming growth factor β», TGF-β. L’IL-1, le TNF-α et l’IL-6 (principalement sécrétés par les macrophages) jouent un rôle majeur dans l’inflammation. L’IL-1 est aussi un cosignal d’activation des lymphocytes Th : elle stimule leur prolifération, favorise l’expression du récepteur de l’IL-2 et augmente leur production de cytokines.

L’IL-2 est avant tout un puissant stimulant des lymphocytes T, qui en expriment le récepteur spécifique lorsqu’ils sont activés. Les IL-4, 5 et 6 sont principalement des activateurs des cellules B, et sont produites notamment par les cellules Th2 : elles favorisent la différenciation des lymphocytes B et contribuent au « switch » (ou « commutation isotypique ») : c’est-à-dire à la synthèse d’anticorps de différentes classes. Entre autres fonctions, l’IFN-γ active les macrophages et augmente l’expression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité, stimulant donc la reconnaissance des antigènes par les lymphocytes T cytotoxiques.

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Table des matières

LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAU
LISTE DES ANNEXES
LISTE DES ABRÉVIATIONS
INTRODUCTION
Généralités sur la leishmaniose canine
Définition et importance
Etiologie
Le parasite
a) Morphologie
b) Biologie
Le cycle évolutif
Le vecteur
a) Classification et morphologie
b) Biologie
Nutrition
Habitat
Reproduction
Epidémiologie
Descriptive
Analytique
a) Espèce réservoir
b) Transmission
c) Facteurs favorisants
Pathogénie et symptômes
Diagnostic
Clinique
Biologique
a) Méthodes non spécifiques
Examens hématologiques
Examens biochimiques
Formoleucogélification
b) Méthodes spécifiques
Mise en évidence du parasite
oLa microscopie
o La culture du parasite
o La PCR
o Les techniques d’immunomarquage
Méthodes sérologiques
o Immunofluorescence indirecte
o ELISA
o Techniques d’agglutination
o Western Blot
En pratique
Réponse immunitaire
Rappels d’immunologie
a) Les cellules de l’immunité
Les lymphocytes
Les cellules NK
Les cellules présentatrices d’antigènes
L’activation des lymphocytes
b) Les molécules de l’immunité
Les cytokines
Les immunoglobulines
Les réactions immunitaires lors de leishmaniose : modèle général
a) Immunité innée
Les antigènes majeurs du parasite : gp63 et LPG
Rôle des macrophages
Rôle des cellules de Langerhansb) Immunité acquis
Activation des macrophages et synthèse de NO
Sensibilité ou résistance : le modèle murin
Les réactions immunitaires du chien infecté par Leishmania infantum
a) Infection expérimentale des chiens
b) Différences entre les réponses immunitaires des chiens résistants et des chiens sensibles
Chiens résistants
o Description des réactions
o Orientation de la réponse immunitaire et cytokines impliquées
o Cellules impliquées
o Immunoglobulines
Chiens symptomatiques
o Description des réactions
o Orientation de la réponse immunitaire et cytokines impliquées
o Immunoglobulines
o Autres
c) Contrôle génétique de l’issue de la maladie
Gène NRAMP1
Rôle du complexe majeur d’histocompatibilité
Cas du Podenco Ibicenco
Rôle de la salive du vecteur
Traitement de la leishmaniose canine
Décision thérapeutique
1) Considérations préalables
2) Leishmaniose canine et santé publique
3) Leishmaniose canine : facteurs pronostiques
Thérapeutique non spécifique
Thérapeutique spécifique
1) Molécules de première intention
a) Les composés stibiés
Définition et mode d’action
Effets indésirables
L’antimoniate de méglumine et le stibogluconate de sodium : protocoles d’administration
L’antimoniate de méglumine : efficacité
L’antimoniate de méglumine : immunomodulation
L’antimoniate de méglumine : formulation liposomale
Résistance
b) L’allopurinol
Définition et mode d’action
Effets indésirables
Protocole d’administration
Efficacité
Suivi de l’efficacité du traitement
Résistance
c) Association antimoniate de méglumine-allopurinol
Importance et protocole
Efficacité
d) L’amphotéricine B
Définition et mode d’action
Effets indésirables
Protocole d’administration et efficacité
o Amphotéricine B sous forme libre
o Autres formulations d’amphotéricine B
Résistance
2) Molécules de seconde intention
a) La pentamidine
Définition et mode d’action
Effets indésirables
Protocole d’administration
Efficacité
Résistance
b) La paromomycine (aminosidine
Définition et mode d’action
Effets indésirables
Protocole d’administration et efficacité
Résistance
c) Les azoles
Définition et mode d’action
Effets indésirables
Protocole d’administration
Résistance
d) Les quinolones
Définition et mode d’action
Effets indésirables
Protocole d’administration
e) La miltéfosine (hexadécylphosphocholine
Définition et mode d’action
Effets indésirables
Protocole d’administration et efficacité
Résistance
III Prophylaxie de la leishmaniose canine
La vaccination contre la leishmaniose canine
1) Conditions nécessaires et classification
a) Qu’est-ce que la vaccination
b) Les phases d’essais cliniques
c) Rôle de l’adjuvant et vectorisation des antigènes
d) Propriétés nécessaires pour le vaccin
e) Classification des vaccins
2) Candidats vaccins
a) Vaccins utilisant des leishmanies vivantes
Leishmanisation
o Historique
o Utilisation actuelle
o Futur des vaccins vivants
Parasites « knock-out »
Cassettes suicidaires
b) Vaccins de première génération
c) Vaccins de deuxième génération
Vaccins à base d’antigènes leishmaniens purifiés
o Le vaccin LiF2 : échec de la protection
o Le vaccin FML-saponine : Leishmune
Composition du vaccin
Efficacité du vaccin
Pouvoir de blocage de la transmission
o Le vaccin LiESAp-MDP
Composition du vaccin
Efficacité du vaccin
Vaccins à base d’antigènes recombinants
d) Vaccins de troisième génération
Avantages de la vaccination génétique
Candidats aux vaccins de troisième génération
3) Vaccination avec des antigènes de salive de phlébotome
L’éviction des piqûres de phlébotomes 1) Prophylaxie sanitaire
2) Prophylaxie médicale
a) Les insecticides utilisés
Les pyréthrynoïdes
o Définition
o Pharmacocinétique
o Mode d’action
o Toxicité
o Modalités d’emploi
L’imidaclopride
o Définition
o Mode d’action
o Toxicité
o Modalités d’emploi
Le pyriproxyfène
o Définition
o Mode d’action
o Toxicité
o Modalités d’emploi
b) Efficacité des différentes présentations
Les colliers imprégnés
Les spot-on et les sprays
o Spot-on de perméthrine
o Spot-on de perméthrine et d’imidaclopride
o Spray de perméthrine et de pyriproxyfène
c) Protection de l’intérieur des habitations
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES